王桂卿，付錦華，畢淑娜，李曉林，劉　瑩，范文文

(1.萊西市人民醫(yī)院產科，山東 萊西 266600；2.濰坊市人民醫(yī)院，山東 濰坊，261000；3.青島市市立醫(yī)院婦科，山東 青島 266071)

?

血栓彈力圖預測早期復發(fā)性流產的研究

王桂卿1，付錦華2，畢淑娜3，李曉林3，劉瑩3，范文文3

(1.萊西市人民醫(yī)院產科，山東 萊西 266600；2.濰坊市人民醫(yī)院，山東 濰坊，261000；3.青島市市立醫(yī)院婦科，山東 青島 266071)

目的比較早期復發(fā)性流產(RSA)患者及正常婦女血栓彈力圖參數的變化，為早期RSA診斷和治療提供有效的檢測指標。方法對62例RSA患者和72例正常生育期婦女進行孕前及孕后的血栓彈力圖(TEG)檢測，統(tǒng)計各組TEG參數及妊娠丟失率的差異。結果RSA組與正常組相比，最大凝塊振幅(MA)顯著增高，差異有統(tǒng)計學意義(t=2.37，P<0.05)，其余指標兩組間差異無統(tǒng)計學意義(t值分別為1.62、1.16、1.64，P>0.05)。早孕期，RSA治療組與正常組的血栓彈力圖各參數差異無統(tǒng)計學意義(t值分別為1.57、1.34、1.16、0.54，均P>0.05)。RSA未治療組MA值均顯著高于正常組、RSA治療組(t值分別為2.65、3.21，均P<0.05)，且R值顯著降低(t值分別為2.21、2.37，均P<0.05)，其余參數每兩組之間比較無顯著性差異(t值0.45～1.57，均P>0.05)。妊娠丟失率方面，正常組、RSA治療組及未治療組相比較，妊娠丟失率依次升高，兩組間比較差異有統(tǒng)計學意義(χ2值分別為5.33、26.89、6.12，均P<0.05)。結論血栓彈力圖可在非妊娠時鑒別部分RSA的女性是否處在血栓前狀態(tài)。在這樣狀態(tài)下未經治療的RSA再次妊娠流產的風險增高。監(jiān)測TEG有助于指導RSA高?；颊咝锌寡“逯委?。

復發(fā)性流產；血栓彈力圖；血栓前狀態(tài)；凝血功能

[Abstract]Objective To investigate the changes of thrombelastograph (TEG) between normal pregnant women and those who suffer from early recurrent spontaneous abortion (RSA), so as to provide efficient test index for early diagnosis and treatment of RSA. Methods Tests were performed to identify TEG of 72 cases of normal women and 62 cases of RSA before and after pregnancy respectively, and then data was collected and abortion rates were analyzed. Results Compared to the control group, the RSA group witnessed a significant increased maximum amplitude (MA) with statistical significance (t=2.37,P<0.05)，while the remaining parameters showed no obvious differences (tvalue was 1.62, 1.16 and 1.64, respectively，allP>0.05). In the early stage, there was no significant difference between RSA treatment group and the control group (tvalue was 1.57, 1.34, 1.16 and 0.54, respectively, allP>0.05). RSA in non-treatment group revealed an increased MA(tvalue was 2.65 and 3.21，respectively, bothP<0.05)but decreased R value (tvalue was 2.21 and 2.37, respectively, bothP<0.05) compared to the control group and RSA treatment group, but the other parameters were not obviously different (tvalue ranged 0.45 to 1.57, allP>0.05). The abortion rate of the control group, RSA group and non-treatment group increased in order, and the difference between two groups was statistically significant (χ2value was 5.33, 26.89 and 6.12, respectively, allP<0.05). Conclusion TEG is able to identify whether some RSA patients being in pre-thrombotic state (PST) in non-pregnant period. Under this condition, untreated RSA patients suffer an increased risk of abortion. Monitoring TEG is conducive to guide the antiplatelet therapy for high-risk patients of RSA.

[Key words]recurrent spontaneous abortion (RSA); thrombelastograph; pre-thrombotic state; coagulation function

復發(fā)性流產(recurrent spontaneous abortion，RSA)是指連續(xù)自然流產2次及以上，是臨床上常見的妊娠并發(fā)癥。育齡婦女的發(fā)病率約為1%～5%[1]。正常情況下妊娠婦女體內的凝血狀態(tài)會發(fā)生一系列改變，包括凝血因子增加、抗凝物質減少及纖溶活性降低等，這種改變可有效減少產婦分娩時出血的危險，但亦增加了血栓形成的風險[2]。有證據表明某些情況下RSA是妊娠期間過度凝血反應的結果，過度凝血導致胎盤微血栓形成，致使胎兒胎盤微循環(huán)障礙，最終導致流產。血栓前狀態(tài)(pre-thrombotic state，PST)指持續(xù)的血栓形成傾向(即高凝狀態(tài))，有研究表明復發(fā)性流產患者的血液系統(tǒng)傾向于血栓形成的狀態(tài)，但目前尚無確切的診斷孕產婦血栓前狀態(tài)的實驗室指標。血栓彈力圖(thrombelastograph，TEG)是一種能從整體上動態(tài)反映凝血和纖溶過程的分析方法，其對血凝塊形成的速度、強度、穩(wěn)定性及凝血因子(尤其是纖維蛋白原)、血小板數量和功能、纖維蛋白溶解等因素進行全面評估[3]。目前，已在彌散性血管內凝血、肝移植及體外循環(huán)患者的凝血功能動態(tài)監(jiān)測中取得了肯定的效果，而在產科領域對其研究甚少[4-5]。本研究旨在比較早期RSA患者與健康經產婦在非妊娠期間血栓彈力圖參數的差異，以期為此類患者治療提供參考。

1資料與方法

1.1研究對象

回顧性分析2013年6月至2014年9月在濰坊市人民醫(yī)院習慣性流產門診就診的早期RSA(連續(xù)3次及以上<孕12周的流產)未孕者62例，年齡為22～41歲，平均為29.33±2.78歲。距上次流產3個月以上，就診時為未孕狀態(tài)，所有患者均行婦檢、B超、子宮輸卵管碘油造影或宮腔鏡檢查，夫婦雙方外周血染色體、女性性激素全套、甲功、抗磷脂抗體、自身抗體初篩、T淋巴細胞亞群、優(yōu)生四項及白帶常規(guī)檢測，排除解剖、染色體、內分泌和免疫功能異常以及生殖道感染等。以健康未孕育齡婦女72例作為對照組，既往無不良孕產史，且至少有1次正常妊娠史，年齡22～37歲，平均為30.20±3.89歲。所有研究對象均無糖尿病、腎臟及甲狀腺等內科疾病史，近兩個月未使用抗凝或促纖溶藥物，未孕者均未服用避孕藥物。

1.2治療方法

早期RSA組62例，分為RSA治療組34例和RSA未治療組28例。治療組在計劃妊娠前3個月開始口服阿司匹林(批準文號：國藥準字H37020354)100mg，1次/d，皮下注射低分子肝素鈣注射液(批準文號：國藥準字H20060190)5 000IU，1次/d；治療1月后復查血栓彈力圖，MA值下降至正常者停藥，并指導備孕，未降至正常者則繼續(xù)應用以上藥物，最多不超過3個月，3個月后MA值仍未下降至正常的患者不入組。RSA未治療組患者孕前不進行藥物干預。比較孕早期血栓彈力圖的參數及妊娠丟失率。

1.3觀察指標

研究對象均空腹取肘靜脈血1.8mL，置于含109mmol/L枸櫞酸鈉0.2mL的真空抗凝管(9:1)內，輕輕顛倒混勻5～10次。檢測嚴格按照說明書操作，使用血栓彈力圖分析儀(美國，Hae moscope公司)進行檢測。觀察以下TEG各參數。①反應時間(R值)：即血樣置入TEG開始到第一塊纖維蛋白形成所需的時間(min)，其反映凝血因子的綜合作用，正常參考值為5～10min；②凝血時間(K值)：從R時間終點至描記圖幅變達20mm所需的時間(min)，其反映凝血塊形成的速率，正常參考值為1～3min；③α角：從血凝塊形成點至描記圖最大曲線弧度作切線與水平線的類角，類角與K值相關，可反映血凝塊形成及加固的速率(deg)，K值與α角反映纖維蛋白原活性及部分血小板(platelet，PLT)功能，正常參考值為53～72deg；④最大振幅(MA值)：即TEG的最大切應力系數(mm)，反映正在形成血凝塊的最大強度及血凝塊形成的穩(wěn)定性，主要反映PLT數量、質量和纖維蛋白的含量，正常人群參考值為50～70mm。TEG檢測于采血后2h內完成。

1.4統(tǒng)計學處理

2結果

2.1非孕狀態(tài)下復發(fā)性流產組與正常組的血栓彈力圖參數的比較

RSA組與正常組相比，最大凝塊振幅(MA)顯著增高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，其余指標兩組間差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，見表1。

TEG參數正常組(n=72)RSA組(n=62)tPR值(min)7.66±1.886.76±1.261.620.13K值(min)2.27±0.582.42±0.831.160.22MA值(mm)61.40±4.9163.17±4.042.370.04α角(deg)61.50±5.5759.11±6.311.640.13

2.2各組孕早期血栓彈力圖各個參數及妊娠丟失率的比較

早孕期，RSA治療組與正常組的血栓彈力圖各參數差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。RSA未治療組MA值均顯著高于正常組、RSA治療組(均P<0.05)，且R值顯著降低(均P<0.05)，其余參數每兩組之間比較無顯著性差異(均P>0.05)。妊娠丟失率方面，正常組、RSA治療組及未治療組相比較，妊娠丟失率依次升高，兩組間比較差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。

表2　正常組與RSA治療組及未治療組在孕早期血栓彈力圖各個參數及妊娠丟失率的比較±S,n(%)]

(轉下表)

(續(xù)上表)

TEG參數正常組(n=72)RSA治療組(n=34)RSA未治療組(n=28)t1/t2/t3P1/P2/P3MA值(mm)63.0±5.5362.57±3.7464.48±3.651.16/2.65/3.210.23/0.00/0.01α角(deg)64.9±6.3264.30±5.3263.05±8.090.54/0.45/0.610.42/0.42/0.59妊娠丟失2(2.78)5(14.71)12(42.86)5.33*/26.8★/6.12◆0.02*/0.00★/0.01◆

注：t1/P1為正常組與RSA治療組之間比較；t2/P2為正常組與RSA未治療組之間比較；t3/P3為RSA治療組與未治療組之間比較。妊娠丟失率比較使用卡方檢驗，*為正常組與RSA治療組之間比較卡方值；★為正常組與RSA未治療組之間比較卡方值；◆為RSA治療組與未治療組之間比較卡方值。

3討論

RSA病因十分復雜，除染色體異常、內分泌、生殖道畸形、母兒血型不合等因素外，還有35%～50%原因不明[6]。林曉娟等[7]報導在早期不明原因復發(fā)性流產患者中，其血清葉酸、紅細胞葉酸及維生素B12水平均較對照組顯著降低，可能是其發(fā)病因素之一。近來血栓前狀態(tài)與復發(fā)性流產之間的關系引起大家的關注，眾多證據支持血栓前狀態(tài)在復發(fā)性流產的發(fā)病中起重要作用[8]。

3.1非孕狀態(tài)下血栓彈力圖的變化

血小板聚集是血小板參與止血和血栓形成過程的重要生理特性。血小板聚集功能的測定對臨床診斷血栓前狀態(tài)、血栓性疾病及監(jiān)測抗血小板藥物治療有重要意義。TEG檢測采用微量全血動態(tài)監(jiān)測凝血全過程，能正確反映體內血塊形成、纖溶發(fā)生和發(fā)展的實際動態(tài)過程，結果更接近體內凝血的啟動和發(fā)展。MA值是描記圖上的最大振幅，正常范圍50～70mm，反映血凝塊形成的最大強度及血凝塊形成的穩(wěn)定性。主要反映血小板聚集功能，血小板質或量的異常也會影響到MA值。MA值增大提示血小板聚集功能增強，反之，血小板聚集功能減弱。本研究結果顯示，非孕狀態(tài)時，RSA組與正常組相比，R值與K值雖無明顯差異性，但MA值RSA組較正常組顯著增高(P<0.05)，表明部分RSA婦女在非孕狀態(tài)時處于一種血栓前狀態(tài)，使得再次妊娠時這部分婦女處于流產高風險狀態(tài)。

3.2抗凝治療在復發(fā)性流產患者中的作用

R值指初始凝塊形成所需的時間，反映凝血因子的綜合作用，正常參考值為5～10min，可因血液呈高凝狀態(tài)而縮短，使用抗凝劑或凝血因子缺乏可使其延長。本研究結果顯示，RSA未治療組孕后的R值低于RSA治療組，MA值高于RSA治療組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，說明該組患者孕后處于一種高凝狀態(tài)。RSA治療組與正常組的血栓彈力圖各參數差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，說明經治療后RSA患者的高凝狀態(tài)得到改善。在妊娠丟失率方面，RSA治療組患者妊娠丟失率低于RSA未治療組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，說明小劑量阿司匹林聯(lián)合低分子肝素可以緩解早期RSA患者的血栓前狀態(tài)，改善不良妊娠結局，能提高RSA患者活產率。低分子肝素與肝素比較，具有更好的抗血栓效力，可降低孕婦血液黏滯度，增加胎盤組織的血液灌注量；生物利用度高，作用時間長，對血小板的影響?。豢梢詫剐牧字贵w起到抑制作用，對血栓前狀態(tài)具有很好的治療作用；不易透過胎盤，對胎兒相對安全[9]。小劑量使用阿司匹林可抑制環(huán)氧酶的活性，抑制血栓素A2的生成，使血小板活化和聚集反應受到限制，小劑量使用阿司匹林的不良反應少，和低分子肝素配伍應用，可以起到協(xié)同抗血栓的作用，共同調節(jié)孕婦血栓前狀態(tài)[10]。

目前認為PTS導致流產的機制與血液高凝狀態(tài)導致子宮胎盤循環(huán)障礙有關，即PTS患者容易形成微血管血栓，妊娠時胎盤微血栓形成，導致胎兒胎盤微循環(huán)障礙，從而導致流產的發(fā)生，造成妊娠結局不良[11]。PTS不僅能導致妊娠期明顯的凝血反應，引起子宮胎盤血管的血栓形成并導致流產，而且會增加晚年缺血性心臟病的風險。因此，臨床上應重視PTS的篩查與診斷并給予積極治療。

綜上所述，血栓形成是凝血、抗凝及纖溶等多種因素功能失衡的結果，這些因素在血栓形成之前已經發(fā)生不同程度的變化，本研究結果提示RSA患者在孕前檢測血栓彈力圖時MA值已有升高，提示孕前已經存在血栓前狀態(tài)，RSA未治療組，妊娠丟失率增高明顯。而應用小劑量阿司匹林聯(lián)合低分子肝素可以緩解早期RSA患者的血栓前狀態(tài)，能提高RSA患者活產率。因此，RSA患者應盡早進行TEG的檢測，并提前對其進行藥物干預，以改善其妊娠結局。

[1]Kuon R J,Wallwiener L M,Germeyer A,etal.Establishment of a standardized immunological diagnostic procedure in RM patients[J].J Reprod Immunol,2012,94(1): 55.

[2]Thornton P,Douglas J.Coagulation in pregnancy[J].Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol,2010,24(3):339-352.

[3]Scarpelini S,Rhind S G,Nascimento B,etal. Normal range values for thromboelastography in healthy adult volunteers[J].Braz J Med Biol Res,2009,42(12):1210-1217.

[4]Bischof D,Dalbert S,Zollinger A,etal.Thrombelastography in the surgical patient[J].Minerva Anestesiol,2010,76(2): 131-137.

[5]普翠芬,劉建,婁世鋒,等.血栓彈力圖在診斷妊娠合并血小板減少癥中的應用[J].第三軍醫(yī)大學學報,2010,32(13): 1471-1472.

[6]周曉,吳麗萍,鄒華.阿司匹林聯(lián)合低分子肝素治療習慣性流產的療效觀察[J].現(xiàn)代實用醫(yī)學,2011,23(5):563-565.

[7]林曉娟,董雪梅,柳素芬,等.B族維生素及同型半胱氨酸與復發(fā)性流產的關系[J].中國婦幼健康研究,2012,23(5):596-598.

[8]王曌華,張建平.血栓前狀態(tài)與復發(fā)性流產及抗凝治療[J].中國實用婦科與產科雜志,2013,29(2):102-106.

[9]董雪梅,杜曉鐘,趙翠生,等.血栓形成傾向與反復自然流產的研究進展[J].檢驗醫(yī)學與臨床,2013,10(2): 197-200.

[10]黃佩賢,劉倩,張睿,等.896例低分子肝素治療復發(fā)性流產的觀察與護理[J].現(xiàn)代醫(yī)院,2011,11(7): 92-93.

[11]Elmahashi M O,Elbareg A M,Essadi F M .Low dose aspirin and low-molecular-weight heparin in the treatment of pregnant Libyan women with recurrent miscarriage[J].BMC Res Notes. 2014,7:23.

[專業(yè)責任編輯：于學文]

Thrombelastogram predicting early recurrent miscarriage

WANG Gui-qing1，F(xiàn)U Jin-hua2, BI Shu-na3, LI Xiao-lin3, LIU Ying3, FAN Wen-wen3

(1.Department of Obstetrics, People’s Hospital of Laixi, Shandong Qingdao 266600, China;2. People’s Hospital of Weifang, Shandong Weifang 261000, China；3.Department of Gynecology, Qingdao Municipal Hospital, Shandong Qingdao 266071, China)

2015-12-09

王桂卿(1977-)，女，主治醫(yī)師，主要從事早期復發(fā)性流產的研究。

畢淑娜，副主任醫(yī)師。

10.3969/j.issn.1673-5293.2016.08.026

R714.2

A

1673-5293(2016)08-0982-03