成　麗，黃群敏

(成都市第七人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，四川 成都 610041)

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血清TGF-β1和尿微量白蛋白在妊娠高血壓早期腎損害診斷中的意義

成麗，黃群敏

(成都市第七人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，四川 成都 610041)

目的探討血清轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)及尿微量白蛋白(mAlb)在妊娠高血壓早期腎損害診斷中的臨床意義。方法 選取妊娠期高血壓疾病(HDCP)孕婦110例，設(shè)為觀察組，另取健康孕婦38例設(shè)為對(duì)照組，觀察組孕婦細(xì)分為妊娠期高血壓(40例)，子癇前期輕度(33例)，子癇前期重度(37例)。對(duì)所有孕婦血TGF-β1、尿mAlb、血尿素氮(BUN)及肌酐(Cr)水平進(jìn)行檢測(cè)。結(jié)果觀察組血清TGF-β1、尿mAlb水平極顯著高于對(duì)照組(t值分別為15.222、15.087，均P<0.01)；觀察組中的妊娠高血壓組、輕度子癇前期組、重度子癇前期組血清TGF-β1、尿mAlb，與對(duì)照組比較，均具有極顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(t值10.479～33.882，均P<0.01)。觀察組血清BUN和Cr水平均顯著高于對(duì)照組(t尿素氮=4.745，P<0.01；t肌酐=3.342，P<0.05)；觀察組中的輕度子癇前期組和重度子癇前期組的BUN值，與對(duì)照組比較均有顯著的差異(t輕度子癇前期組=2.006，P<0.05；t重度子癇前期組=9.125，P<0.01)；觀察組中的重度子癇前期組的Cr值極顯著高于對(duì)照組(t=7.135，P<0.01)。HDCP孕婦血清TGF-β1及尿mAlb水平與BUN及Cr水平呈正相關(guān)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(r值分別為0.999、0.997、0.999、1.000，均P<0.05)。結(jié)論血TGF-β1、尿mAlb是HDCP早期腎損害的靈敏指標(biāo)，其臨床應(yīng)用有助于HDCP早期腎損害的診斷，這對(duì)在早期及時(shí)有效地對(duì)疾病進(jìn)行干預(yù)，以保障母嬰安全具有重要的臨床意義。

妊娠期高血壓疾病；早期腎損害；血清轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1；尿微量白蛋白

[Key words]hypertensive disorders complicating pregnancy (HDCP); early renal damage; serum TGF-β1; urinary mAlb

妊娠期高血壓疾病(hypertensive disorders in pregnancy，HDCP)是妊娠期特有的疾病，在我國(guó)的發(fā)病率約為9.4%～10.4%，以高、重度患者居多，可引起腦、心、肺、肝、腎等重要臟器的嚴(yán)重缺血[1]。在疾病的發(fā)展過(guò)程中，腎臟是最先受累且受損最嚴(yán)重的器官，妊娠期高血壓所致的急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)已成為孕產(chǎn)婦和圍生兒死亡的主要原因，死亡率高達(dá)27.5%[2-3]。因此，早期診斷，早期干預(yù)對(duì)于治療妊娠高血壓腎損害，改善妊娠結(jié)局至關(guān)重要。本研究通過(guò)比較妊娠高血壓疾病孕婦和正常妊娠孕婦的血清轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(transforming growth factor β1，TGF-β1)及尿微量白蛋白(urinary micro-albumin，mAlb)水平，以探討血清TGF-β1和尿mAlb在妊娠期高血壓早期腎損害臨床診斷中的意義，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇2012年1月至2015年12月在成都市第七人民醫(yī)院婦產(chǎn)科就診的妊娠期高血壓疾病患者110例，設(shè)為觀察組，按照妊娠期高血壓疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]分為：妊娠期高血壓40例，子癇前期輕度33例，子癇前期重度37例。觀察組平均妊娠周數(shù)為(30.27±5.35)，平均體重(60.44±8.72)kg，平均年齡為(29.81±6.36)。選擇同期在本院行產(chǎn)檢的健康孕婦38例，設(shè)為對(duì)照組。對(duì)照組平均妊娠周數(shù)為(29.31±6.79)，平均體重(61.68±8.07)kg，平均年齡為(28.54±5.84)。兩組孕婦孕周、產(chǎn)次、體重、年齡無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)，均無(wú)胎盤(pán)早剝，無(wú)前置胎盤(pán)，無(wú)既往高血壓、腎病、糖尿病史。

1.2方法

1.2.1樣本留取

所有孕婦空腹靜脈采血3mL，離心分離血清，取上清液行TGF-β1、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)及肌酐(creatinine, Cr)檢測(cè)。另留取孕婦新鮮中段干凈晨尿10mL，行mAlb檢測(cè)。

1.2.2血清轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1檢測(cè)

酶聯(lián)免疫吸附法。試劑盒由武漢博士德生物工程有限公司提供，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

1.2.3尿微量白蛋白檢測(cè)

應(yīng)用貝克曼庫(kù)爾特IMMAGE 800特定蛋白分析系統(tǒng)進(jìn)行檢測(cè)，嚴(yán)格按照配套試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

1.2.4尿素氮、肌酐檢測(cè)

應(yīng)用貝克曼庫(kù)爾特AU480全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行檢測(cè)，嚴(yán)格按照配套試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié)果

2.1兩組孕婦血清血清轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1及尿微量白蛋白值比較

觀察組血清TGF-β1、尿mAlb水平極顯著高于對(duì)照組(均P<0.01)；觀察組中的妊娠高血壓組、輕度子癇前期組、重度子癇前期組血清TGF-β1、尿mAlb，與對(duì)照組比較，均具有極顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P<0.01)，見(jiàn)表1。

表1　　觀察組和對(duì)照組孕婦血清TGF-β1及尿mAlb檢測(cè)結(jié)果比較

注：與對(duì)照組比較，*P<0.01。

2.2兩組孕婦尿素氮和肌酐水平比較

觀察組血清尿素氮和肌酐水平均顯著高于對(duì)照組(均P<0.05)；觀察組中的輕度子癇前期組和重度子癇前期組的尿素氮值，與對(duì)照組比較均有顯著的差異(均P<0.05)；觀察組中的重度子癇前期組的肌酐值極顯著高于對(duì)照組(P<0.01)，見(jiàn)表2。

2.3 妊娠期高血壓疾病孕婦血清血清轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1及尿微量白蛋白水平與尿素氮及肌酐水平的相關(guān)性分析

將觀察組中妊娠期高血壓、輕度子癇前期、重度子癇前期孕婦血清TGF-β1及尿mAlb水平與尿素氮及肌酐水平進(jìn)行Pearson相關(guān)性分析，結(jié)果顯示，HDCP孕婦血清TGF-β1及尿mAlb水平與尿素氮及肌酐水平呈正相關(guān)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見(jiàn)表3。

表2　　觀察組和對(duì)照組孕婦血清尿素氮及肌酐檢測(cè)結(jié)果比較±S)

注：與對(duì)照組比較，△P<0.05，*P<0.01。

表3HDCP孕婦血清TGF-β1及尿mAlb水平與尿素氮及肌酐水平的相關(guān)分析

Table 3Correlation analysis of serum TGF-β1/ urinary mAlb with serum BUN/Cr in the HDCP women

因素血清TGF-β1(ng/mL) 尿mAlb(mg/L) rPrP尿素氮(mmol/L)0.999<0.050.999<0.05肌酐(μmol/L)0.997<0.051.000<0.05

3討論

3.1妊娠期高血壓早期腎損害機(jī)制

妊娠期高血壓疾病的發(fā)病因素復(fù)雜多樣，妊娠期高血壓狀態(tài)時(shí)全身小血管痙攣，從而造成管腔狹窄，周圍阻力增大，使得全身各系統(tǒng)臟器灌流減少，造成多臟器損傷，其中以腎臟受損最為突出，表現(xiàn)為腎內(nèi)小動(dòng)脈痙攣及腎小球毛細(xì)血管內(nèi)凝血顯著，腎臟發(fā)生明顯的血流動(dòng)力學(xué)異常，造成腎小球及腎小管損害，使血漿蛋白漏出增多，腎小球?yàn)V過(guò)功能降低[5]，病程的進(jìn)一步發(fā)展可導(dǎo)致孕產(chǎn)婦出現(xiàn)嚴(yán)重腎損害，進(jìn)而并發(fā)急性腎功衰，嚴(yán)重影響到母嬰安全[6]。因此，在HDCP疾病早期對(duì)孕婦腎損害早期診斷，早期干預(yù)，對(duì)改善母嬰妊娠結(jié)局，保障母嬰安全具有重要的臨床意義。

3.2妊娠期高血壓早期腎損害診斷中血清轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1的檢測(cè)意義

相關(guān)基礎(chǔ)研究表明，TGF-β1是一種具有廣泛生物學(xué)作用的同源二聚體多肽，其介導(dǎo)的腎損害的可能發(fā)生機(jī)制有[7]：①通過(guò)增加基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1(tissue inhibitor of metalloproteinase-1，TIMP-1)的表達(dá)和下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase 9，MMP-9)的表達(dá)，增加腎臟細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)的合成，以及加強(qiáng)細(xì)胞表面ECM受體整合素的表達(dá)，促進(jìn)ECM的沉積。異常增多的ECM使其與細(xì)胞間的正常連接被破壞，從而導(dǎo)致腎小球結(jié)構(gòu)功能受損；②促進(jìn)正常腎小球系膜細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞肥大，抑制細(xì)胞正常增殖；③刺激腎小管上皮細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化，誘導(dǎo)其向成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，從而促進(jìn)腎臟組織纖維化進(jìn)程；④通過(guò)促進(jìn)腎臟細(xì)胞的凋亡從而導(dǎo)致腎小管萎縮；⑤通過(guò)其自我誘生，誘導(dǎo)損傷部位腎臟細(xì)胞釋放更多的TGF-β1，從而放大以上簡(jiǎn)述的四點(diǎn)生物學(xué)效應(yīng)，加劇腎損害程度。

綜上，TGF-β1的異常增多，將導(dǎo)致腎功能受損，進(jìn)而促進(jìn)其發(fā)展為終末期腎病。雖然國(guó)內(nèi)在對(duì)高血壓伴腎臟損害的基礎(chǔ)研究中，已有關(guān)于TGF-β1研究的相關(guān)報(bào)道，但在HDCP早期腎損害中血清TGF-β1的臨床研究卻鮮見(jiàn)。本臨床結(jié)果顯示，觀察組孕婦在HDCP疾病早期便有血清TGF-β1水平的顯著性升高，并在HDCP疾病進(jìn)程中持續(xù)性顯著高于正常孕婦，且疾病進(jìn)程越嚴(yán)重，血清TGF-β1水平也越高，與BUN、Cr水平增長(zhǎng)趨勢(shì)相同，且在BUN、Cr未顯示異常的HDCP疾病早期就出現(xiàn)了明顯的改變，這三者間的相關(guān)性分析結(jié)果顯示HDCP患者血清TGF-β1水平與血BUN、Cr呈正相關(guān)(P<0.05)，血清TGF-β1指標(biāo)是腎臟受損的敏感指標(biāo)，TGF-β1指標(biāo)的變化可能是妊娠期高血壓腎臟損害的重要信號(hào)。

3.3妊娠期高血壓早期腎損害診斷中尿微量白蛋白的檢測(cè)意義

在正常生理情況下，從細(xì)胞表皮脫落或釋放入血的蛋白質(zhì)約99%在腎近曲小管被重吸收，此外再加上腎小球?yàn)V過(guò)膜的孔徑屏障和電荷屏障僅可供分子量小于40 000的水和小分子物質(zhì)自由通過(guò)，蛋白質(zhì)很少能從尿液中漏出。而尿mAlb的分子量為69 000，很難出現(xiàn)在腎小球?yàn)V過(guò)液中，因此在經(jīng)尿液漏出的mAlb更是極微。在HDCP孕婦早期腎臟輕度受損時(shí)，常規(guī)的尿蛋白定性由于其檢測(cè)靈敏性低，常顯示為陰性而被認(rèn)為無(wú)異常，而此時(shí)尿mAlb卻可表現(xiàn)為顯著升高，能隨病情的發(fā)展而持續(xù)增高，因此，尿mAlb對(duì)于HDCP早期腎損傷的發(fā)現(xiàn)和及時(shí)治療具有重要的臨床價(jià)值[8]。本臨床研究結(jié)果顯示，觀察組孕婦在HDCP疾病早期的尿mAlb就極顯著高于正常孕婦，且隨著病程的加深呈現(xiàn)明顯的升高趨勢(shì)，并且與BUN、Cr的增長(zhǎng)趨勢(shì)相同，呈正相關(guān)(P<0.05)，提示尿mAlb是HDCP早期腎損害的敏感、重要的指標(biāo)，能夠判斷因HDCP而出現(xiàn)的早期腎小球、腎小管損傷和評(píng)估腎臟的損害程度。

3.4妊娠期高血壓早期腎損害診斷中傳統(tǒng)的檢測(cè)指標(biāo)

由于腎臟自身強(qiáng)大的代謝能力，在腎功能受損早期，血BUN、Cr?？稍谡Ｔ诜秶挥挟?dāng)腎臟濾過(guò)率下降到50%時(shí)，才可能出現(xiàn)這兩項(xiàng)腎功能指標(biāo)的明顯上升。因此，存在HDCP患者即使有腎臟受損的情況，但由于不敏感的傳統(tǒng)腎功能指標(biāo)未表現(xiàn)異常，常被判定為“無(wú)腎損傷”而耽誤早期治療的時(shí)機(jī)，如若病情得不到及時(shí)控制，腎損害程度會(huì)進(jìn)一步加深，使得母嬰安全受到危及。本次研究結(jié)果中也顯示，HDCP患者的血BUN、Cr指標(biāo)在疾病早期未顯示出與正常孕婦的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但在重度子癇期，這兩種指標(biāo)都極顯著高于正常孕婦，說(shuō)明隨著HDCP的病程發(fā)展，此時(shí)HDCP孕婦的腎功能已經(jīng)較嚴(yán)重地受到了損害。若能在疾病早期對(duì)HDCP腎損害患者進(jìn)行診斷，并給予及時(shí)有效的早期干預(yù)，將大大延緩甚至逆轉(zhuǎn)腎損害疾病進(jìn)程。

綜上所述，采用血清TGF-β1和尿mAlb指標(biāo)聯(lián)合傳統(tǒng)腎功能指標(biāo)對(duì)HDCP孕婦進(jìn)行孕期監(jiān)測(cè)，能有效提高HDCP早期腎損害的診斷率，減少和延緩腎臟損害的發(fā)生發(fā)展，這對(duì)改善母嬰結(jié)局，保障母嬰安全，降低孕婦、圍產(chǎn)兒的死亡率具有重要的臨床價(jià)值。

[1]Sugerman H J.Hypothesis:preeclampsia is a venous disease secondary to an increased intra-abdominal pressure [J].Med Hypotheses,2011,77(5):841-849.

[2]Ghosh S K,Raheja S,Tuli A,etal.Serum PLGF as a potential biomarker for predicting the onset of preeclampsia [J].Arch Gynecol Obstet,2012,285(2):417-422.

[3]李宇琪,喬福元.妊娠期高血壓疾病并發(fā)腎臟功能障礙的診治[J].中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志,2011,27(12):905-908.

[4]樂(lè)杰.婦產(chǎn)科學(xué)[M].7版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2008:92-98.

[5]Lazdam M,Davis E F,Lewandowski A J,etal.Prevention of vascular dysfunction after preeclampsia: a potential long-term outcome measure and an emerging goal for treatment[J].J Pregnancy,2012,2012:704146.

[6]秦秀妹,彭凌湘.妊娠期高血壓疾病血尿酸檢測(cè)臨床分析[J].中國(guó)婦幼健康研究,2014,25(3):448-450.

[7]Xie X,Xia W,Fei X,etal.Relaxin Inhibits High Glucose-Induced Matrix Accumulation in Human Mesangial Cells by Interfering with TGF-β1 Production and Mesangial Cells Phenotypic Transition[J].Biol Pharm Bull, 2015, 38(10):1 464-1 469.

[8]李婷,張婷,方繞紅,等.UmALB、血清CysC、Cr和BUN水平對(duì)GDM早期腎損傷的診斷價(jià)值[J].中國(guó)衛(wèi)生檢驗(yàn)雜志,2015,25(3):385-404.

[專業(yè)責(zé)任編輯：李春芳]

Value of serum TGF-β1 and microalbuminuria in diagnosing early renal damage in gestational hypertension

CHENG Li，HUANG Qun-min

(Department of Obstetrics and Gynecology, The 7th People’s Hospital of Chengdu, Sichuan Chengdu 610041, China)

Objective To investigate the clinical value of serum TGF-β1 and microalbuminuria in the diagnosis of early renal damage in gestational hypertension. Methods A total of 110 pregnant women with hypertensive disorder complicating pregnancy (HDCP) were set in experiment group, and 38 health pregnant women were regarded in control group. The experiment group was subdivided into gestational hypertension group (40 cases), mild preeclampsia group (33 cases) and severe preeclampsia group (37 cases). The levels of serum TGF-β1, urinary mAlb, serum BUN and serum Cr were tested for all pregnant women. Results The levels of serum TGF-β1 and urinary mAlb in the experiment group were significantly higher than those in the control group (tvalue was 15.222 and 15.087, respectively, bothP<0.01). Compared to the control group, the levels of serum TGF-β1 and urinary mAlb in the three subdivided groups (gestational hypertension group, mild preeclampsia group and severe preeclampsia group) of the experiment group were with obvious statistically difference (tvalue ranged 10.479-33.882, allP<0.01). Besides, the levels of serum BUN and serum Cr in the experiment group were evidently higher than those in the control group (tbun=4.745,P<0.01;tCr=3.342,P<0.05). The level of serum BUN in the mild preeclampsia group and severe preeclampsia group were significantly different compared to that in the control group (tmild preeclampsia group=2.006，P<0.05；tsevere preeclampsia group=9.125，P<0.01). The level of serum Cr in the severe preeclampsia group was extremely higher than that of the control group (t=7.135,P<0.01). The levels of serum TGF-β1 and urinary mAlb had positive correlation with the levels of serum BUN and serum Cr in HDCP women (rvalue was 0.999, 0.997, 0.999 and 1.000, respectively, allP<0.05).Conclusion The serum TGF-β1 and urinary mAlb serve as the sensitive indicators for the diagnosis of early renal damage, and its clinical application of these two indicators is conducive to the diagnosis of early renal damage in HDCP. Meanwhile, it also exerts important clinical significance on the timely intervention to the disease in the early stage and ensures the safety of perinatal mother and child thereof.

2016-04-08

成麗(1980-)，女，主治醫(yī)師，主要從事婦產(chǎn)科臨床工作。

黃群敏，副主任醫(yī)師。

10.3969/j.issn.1673-5293.2016.08.021

R714.2

A

1673-5293(2016)08-0968-03