張欣文，邵金輝，趙　靜，李國清，杜柏均，田　靜

(1.西安市第四醫(yī)院生殖醫(yī)學科，陜西 西安 710004；2.西北大學西部資源生物與現(xiàn)代生物技術教育部重點實驗室，陜西 西安710069)

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HLA-G 14bp插入/缺失多態(tài)性與復發(fā)流產(chǎn)關聯(lián)性Meta分析

張欣文1，邵金輝2，趙靜1，李國清2，杜柏均2，田靜2

(1.西安市第四醫(yī)院生殖醫(yī)學科，陜西 西安 710004；2.西北大學西部資源生物與現(xiàn)代生物技術教育部重點實驗室，陜西 西安710069)

目的評價HLA-G 14bp基因插入/缺失(InDel)多態(tài)性與原因不明復發(fā)流產(chǎn)(URSA)的關系。方法檢索2016年4月前發(fā)表的、來自中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、PubMed和Web of Science的相關文獻共384篇，經(jīng)篩選納入符合標準文獻20篇。采用隨機效應模型(REM)和固定效應模型(FEM)，通過Stata 11.0軟件進行Meta分析，以OR值和95%置信區(qū)間作為衡量標準。結(jié)果經(jīng)過Hardy-Weinberg檢驗(HWE)及敏感性分析，排除3篇偏離文獻。最終納入URSA患者1 880例，正常對照1 790例。Meta分析結(jié)果顯示，HLA-G 14bp InDel多態(tài)性與URSA(≥2次)的發(fā)生無顯著相關，但與URSA(≥3次)的發(fā)生存在顯著相關[等位基因模型Ivs. D：OR=1.172，95%CI(1.050～1.308)，POR=0.005，I2=35.4%；顯性模型II+IDvs. DD：OR=1.366(1.001～1.864)，POR=0.049，I2=62.9%；純合子模型IIvs. DD：OR=1.382，95%CI(1.088～1.757)，POR=0.008，I2=23.0%]。以人種分組進行分層分析，HLA-G 14bp InDel多態(tài)性與URSA間的關聯(lián)性在高加索人種和蒙古利亞人種間無顯著區(qū)別。結(jié)論3次及以上URSA的發(fā)生與HLA-G 14bp的插入/缺失多態(tài)性存在顯著相關性，這種相關性應與歐亞人群種族差異無關。

復發(fā)流產(chǎn)，人白細胞抗原-G，多態(tài)性，Meta分析

[Abstract]Objective To explore the correlation between the insertion/deletion (InDel) polymorphism of HLA-G 14bp and unexplained recurrent spontaneous abortion (URSA). Methods A total of 384 related articles, which published before April in 2016, were retrieved from CNKI, Wanfang database, Web of science and PubMed without language limitation. Twenty eligible articles on case-control study were selected. Random effect model (REM) and fixed effect model (FEM) were used to perform meta-analysis by Stata11.0 software. Odds ratio (OR) with 95% confidence interval (CI) was used to assess the strength of the association. Results After Hardy-Weinberg equilibrium (HWE) test and sensitivity analysis, 3 articles were excluded and 17 studies with 1 880 cases of URSA and 1 790 controls corresponded to the inclusion criteria were included. Meta-analysis results revealed that HLA-G 14bp InDel polymorphism showed no significant correlation to URSA (≥2) but was associated with URSA for three times or more (allelic gene model Ivs. D:OR=1.172,95%CI:1.050-1.308,POR=0.005,I2=35.4%; dominant model II+IDvs. DD:OR=1.366,95%CI:1.001-1.864,POR=0.049,I2=62.9%; homozygous model IIvs. DD:OR=1.382, 95%CI:1.088 -1.757,POR=0.008,I2= 23.0%). Race-based subgroup analysis showed no difference in Caucasian and in Mongolian in terms of the correlation between URSA and HLA-G 14bp InDel polymorphism. Conclusion There is significant association between HLA-G14bp InDel polymorphism and URSA patients with three or more miscarriages, and this association is not correlated with difference between Asians and Europeans.

[Key words]recurrent spontaneous abortion (RSA), HLA-G, polymorphism, meta-analysis

復發(fā)流產(chǎn)(recurrent spontaneous abortion，RSA)指同一性伴侶連續(xù)發(fā)生3次或3次以上的自然流產(chǎn)。國內(nèi)外也有將連續(xù)2次或2次以上發(fā)生在妊娠20周之前的流產(chǎn)稱為復發(fā)自然流產(chǎn)。RSA是妊娠常見的并發(fā)癥之一，發(fā)病率在育齡婦女中約占1%～5%，病因復雜，其中近半數(shù)患者病因不明，臨床稱之為原因不明復發(fā)流產(chǎn)(unexpained recurrent spontaneous abortion，URSA)。一般認為RSA從根本上是遺傳因素和環(huán)境因素交互作用的結(jié)果，所以篩查介導RSA的致病基因和易感基因，深入探索RSA的發(fā)病機理，對RSA的干預有重要意義。

母胎界面免疫耐受是胚胎能順利發(fā)育而不被母體免疫排斥的基礎，所以在眾多與RSA相關的基因研究中，母胎界面特異性表達的弱免疫原性分子人白細胞抗原-G(HLA-G)受到關注。近年研究發(fā)現(xiàn)，HLA-G基因非編碼區(qū)多態(tài)性、包括5'上游調(diào)控區(qū)(5'-URR)及3'非翻譯區(qū)(3'-UTR)的單核苷酸多態(tài)性(SNP)可能與HLA-G的表達調(diào)控有關[1]，其中，3'-UTR的14bp序列缺失/插入(InDel)多態(tài)性于1993年由Harrison首次報道，其與妊娠結(jié)局的相關性也漸為研究者所重視。但截至目前，關于HLA-G基因外顯子8的3'-UTR 14bp InDel多態(tài)性是否增加URSA發(fā)生風險的病例對照研究，其結(jié)果存在分歧；已發(fā)表的相關Meta分析也因文獻選取標準及對URSA定義等的差異，其結(jié)果不盡相同[2-3]。本研究采用Meta分析，綜合評價2016年4月以前發(fā)表的相關文獻結(jié)果，以期更準確評價HLA-G 14bp InDel多態(tài)性與URSA的關系。

1材料與方法

1.1檢索方式

使用計算機檢索PubMed、Web of Science、中國知網(wǎng)(CNKI)和萬方數(shù)據(jù)庫及手工檢索相關期刊，檢索期限為2016年4月以前。本研究未對語言限制，中文檢索詞為“自然流產(chǎn)”、“反復流產(chǎn)”、“復發(fā)流產(chǎn)”、“原因不明反復流產(chǎn)”、“原因不明復發(fā)流產(chǎn)”、“HLA-G”、“多態(tài)性”；英文檢索詞為：“RSA”、“RM”、“recurrent spontaneous abortion”、“URSA”、“HLA-G”、“polymorphism”。

1.2納入和排除標準

1.2.1納入標準

①研究類型：病例對照研究；②研究對象：符合RSA診斷且排除臨床可查致流產(chǎn)因素后連續(xù)2次及以上的患者，健康對照組為同期既往無不良孕產(chǎn)史、且有1次以上正常分娩的自愿要求人工流產(chǎn)終止妊娠的婦女；③納入文獻中RSA患者與正常對照均需來源于同一總體，且年齡和種族均衡可比；④納入的文獻中必須有明確的病例組和對照組各基因型人數(shù)；⑤對同一科研團隊的研究樣本需仔細提取分析數(shù)據(jù)。

1.2.2排除標準

①RSA定義不明確，及RSA患者中包含已知病因患者；②同一團隊數(shù)據(jù)重復使用；③文獻中未明確列出RSA組或?qū)φ战M基因型人數(shù)；④RSA組和對照組的人群嚴重偏離Hardy-Weinberg平衡(HWE)，P<0.01。

1.3統(tǒng)計學方法

1.3.1文獻篩選

首先，對檢索得出文獻進行獨立審閱，初步排除重復發(fā)表及明顯不合格文獻；其次，對初選文章全文閱讀，按納入和排除標準排除不合格文獻。

1.3.2質(zhì)量評價

采用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)文獻質(zhì)量評價量表對篩選后的18篇文獻進行質(zhì)量評價。評價內(nèi)容包括研究人群選擇，可比性，暴露評價或結(jié)果評價三大部分的8個條目。評價標準為星級系統(tǒng)的半量化原則，滿分為9顆星，得分在7顆星或以上為高質(zhì)量研究。

1.3.3統(tǒng)計數(shù)據(jù)分析

首先對篩選出的文獻做Hardy-Weinberg檢驗，以P<0.01為標準，剔除嚴重偏離平衡的文章；然后進行異質(zhì)性檢驗，I2用以分析各個研究結(jié)果的異質(zhì)性。若各研究結(jié)果間無顯著異質(zhì)性(P>0.1，I2<50%)，采用固定效應模型(FEM，F(xiàn))分析。當各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性(P≤0.1，I2≥50%)，尋找異質(zhì)性來源，并分析產(chǎn)生原因；若無法消除，則采用隨機效應模型(REM，R)或進入亞組分析。

采用Stata 11.0軟件對納入文獻進行統(tǒng)計分析，選擇合并的比值比(OR)作為效應尺度指標，并計算其95%置信區(qū)間(95%CI)。通過繪制倒漏斗圖直觀判斷，進行Begg秩相關法進行量化檢測，以評價發(fā)表偏倚的大小，剔除敏感性文獻，檢驗水準為α=0.05。

2結(jié)果

2.1文獻檢索結(jié)果及評價

首次檢索各數(shù)據(jù)庫，共檢索出相關文獻384篇，經(jīng)多次篩選及全文閱讀后，篩選符合標準文獻20篇[4-23]。研究對象分布9個國家并含2個人種，7篇為蒙古利亞人種，13篇為高加索人種；RSA病例流產(chǎn)次數(shù)均≥2次，其中14篇流產(chǎn)次數(shù)≥3次；病例數(shù)和健康對照數(shù)分別為2 115例和2 016例。對納入的20篇文獻中對照組基因型分布進行Hardy-Weinberg平衡檢驗(HWE)后，去除了Agrawal等[5]和Afkhami等[7]2篇嚴重偏離的文獻(P<0.01)。具體內(nèi)容見表1。

NOS量表對篩選后的18篇文獻進行質(zhì)量評價，得分均在7顆星以上。

表1　　納入文獻特征及Hardy-Weinberg平衡檢驗結(jié)果

2.2 Mate分析結(jié)果

對平衡檢驗剔除嚴重偏離后的18篇文章[4，6，8-23]，根據(jù)異質(zhì)性檢驗結(jié)果，采用相應效應模型做HLA-G 14bp InDel多態(tài)性與URSA相關性的Meta分析，見表2。

表2HLA-G 14bp InDel多態(tài)性與URSA相關性的Meta分析結(jié)果

Table 2Meta-analysis results of the correlation between HLA-G14bp InDel polymorphism and URSA

總體及變量比較 OR OR(95%CI)POR模型 異質(zhì)性 PHI2(%)總體Ivs.D1.093(0.951～1.257)0.210R0.01646.7II+IDvs.DD1.249(0.958～1.627)0.100R063.6IIvs.ID+DD1.044(0.880～1.237)0.624F*0.07834.1IIvs.DD1.188(0.970～1.455)0.095F0.13127.9IDvs.DD1.262(0.948～1.680)0.111R065.5流產(chǎn)次數(shù)≥3次Ivs.D1.197(1.010～1.419)0.038R0.01152.3II+IDvs.DD1.455(1.062～1.994)0.020R065.2IIvs.ID+DD1.107(0.829～1.479)0.492R0.04343.3IIvs.DD1.442(1.138～1.828)0.002F0.12331.6IDvs.DD1.448(1.035～2.026)0.031R066.1蒙古利亞人種Ivs.D1.055(0.834～1.335)0.656R0.06349.9II+IDvs.DD1.105(0.773～1.581)0.584R0.06449.6IIvs.ID+DD1.152(0.878～1.512)0.308F0.13938.0IIvs.DD1.179(0.861～1.615)0.305F0.19430.7IDvs.DD1.116(0.767～1.626)0.566R0.06250.1高加索人種Ivs.D1.118(0.929～1.346)0.239R0.03149.6II+IDvs.DD1.350(0.918～1.986)0.127R069.8IIvs.ID+DD0.979(0.787～1.218)0.849F0.13732.7IIvs.DD1.195(0.917～1.556)0.188F0.13433.1IDvs.DD1.356(0.891～2.064)0.155R071.6

注：*I<50%，選用固定效應模型。

2.2.1 HLA-G 14bp序列缺失/插入多態(tài)性與不明原因復發(fā)流產(chǎn)(≥2次)的相關性分析

HLA-G 14bp InDel多態(tài)性與總?cè)巳篣RSA(≥2次)易感性的Mate分析結(jié)果見表2，其中等位基因模型Ivs. D：OR=1.093，95%CI(0.951～1.257)，POR=0.210，I2=46.7%；顯性、隱性和共顯性模型的POR也均>0.05，提示HLA-G 14bp InDel多態(tài)性與2次及以上URSA的發(fā)生無顯著相關，見圖1。

圖1HLA-G 14bp InDel多態(tài)性與URSA≥2次相關性的森林圖(等位基因模型)

Fig.1Forest plots of association between HLA-G 14bp InDel polymorphism and URSA ≥2(allelic gene model)

2.2.2 HLA-G 14bp序列缺失/插入多態(tài)性與不明原因復發(fā)流產(chǎn)(≥3次)的相關性分析

HLA-G 14bp InDel多態(tài)性與總?cè)巳褐蠻RSA≥3次易感性的Meta分析結(jié)果見表2，其中等位基因模型Ivs. D：OR=1.197，95%CI(1.010～1.419)，POR=0.038，I2=52.3%；顯性和共顯性模型的POR也均<0.05，提示HLA-G 14bp InDel多態(tài)性與3次及以上URSA的發(fā)生存在相關性，見圖2。

圖2HLA-G 14bp InDel多態(tài)性與URSA≥3次相關性的森林圖(等位基因模型)

Fig.2Forest plots of association between HLA-G 14bp InDel polymorphism and URSA ≥3(allelic gene model)

2.2.3 HLA-G 14bp序列缺失/插入多態(tài)性與不明原因復發(fā)流產(chǎn)關聯(lián)和種族的相關性分析

納入文獻中研究對象包含高加索和蒙古利亞2個人種，按種族分層，Meta分析HLA-G 14bp InDel多態(tài)性與URSA關聯(lián)性在不同種族中的情況。結(jié)果顯示，在種族分層的各基因模型中，HLA-G 14bp InDel多態(tài)性與總?cè)巳篣RSA(≥2次)易感性的關系在2個人種間均未見明顯差異(POR均>0.05)，提示無論在亞洲或歐洲人群中，HLA-G14bp InDel多態(tài)性與2次及以上URSA的發(fā)生均無明顯相關，見表2。

2.3發(fā)表偏移及敏感性分析

為保證研究質(zhì)量，根據(jù)漏斗圖對研究數(shù)據(jù)分布進行偏移分析。結(jié)果顯示，各組研究數(shù)據(jù)不完全分布在中心線的兩側(cè)，提示所納入的文獻存在有一定的發(fā)表性偏倚，見圖3-A。通過森林圖1、圖2看出，Shankarkumar等[12]研究明顯偏離整體95%置信區(qū)間；剔除該文獻后剩余研究呈基本對稱分布，且均在95%置信區(qū)間，Begg秩相關法對稱性檢驗無顯著性差異，見圖3-B。

注：A為剔除偏離文獻前；B為剔除偏離文獻后。

圖3HLA-G 14bp InDel多態(tài)性發(fā)表性偏倚漏斗圖

Fig.3 The funnel plot of HLA-G 14bp InDel polymorphism publication bias

在剔除敏感文獻后的17篇研究中，含URSA患者1 880例，健康對照1 790例；再次做Meta分析，具體結(jié)果見表3。數(shù)據(jù)顯示，敏感文獻剔除前后Mate分析結(jié)果保持一致。HLA-G 14bp InDel多態(tài)性與URSA≥2次易感性的各基因模型其POR均>0.05，提示HLA-G 14bp InDel多態(tài)性與2次及以上URSA的發(fā)生無顯著相關；HLA-G 14bp InDel多態(tài)性與URSA≥3次易感性的各基因模型中，等位基因、顯性和純合子模型的POR均<0.05，提示HLA-G 14bp InDel多態(tài)性與3次及以上URSA的發(fā)生存在相關性。按種族分層，結(jié)果顯示：HLA-G 14bp InDel多態(tài)性與URSA≥2次易感性關系在蒙古利亞和高加索2個人種間未見明顯差異(各基因模型的POR均>0.05)。

因研究對象以高加索人占多數(shù)，按高加索人中流產(chǎn)次數(shù)做分層分析，結(jié)果顯示，HLA-G 14bp InDel多態(tài)性與URSA≥3次易感性關系與總?cè)巳合啾葻o明顯改變，仍僅為顯性模型IIvs. DD：OR=1.539，95%CI(1.003～2.362)，POR=0.049，I2=70.4%；等位基因、隱性和純合子模型的POR均>0.05，見表3。結(jié)果更進一步表明，HLA-G 14bp InDel多態(tài)性與URSA易感性的關系在蒙古利亞人和高加索人中都無明顯區(qū)別，見圖4-A、圖4-B。

表3　　HLA-G 14bp InDel多態(tài)性與URSA相關性的Meta分析結(jié)果(偏移分析后)

注：A為URSA≥2次；B為URSA≥3次。

圖4HLA-G 14bp InDel多態(tài)性與高加索人種中URSA易感性的森林圖(等位基因模型)

Fig.4Forest plots of association between HLA-G 14bp InDel polymorphism and the susceptibility of URSA in Caucasian(allelic gene model)

3討論

RSA是一種常見的妊娠并發(fā)癥，也是導致繼發(fā)不孕的重要因素之一，其病因非常復雜。近年來，針對URSA致病因素的探討，國內(nèi)外學者從免疫遺傳角度提出了新的見解，認為免疫因素遺傳背景的改變可能使部分人群容易發(fā)生RSA，并隨之展開了對相關流產(chǎn)易感基因位點的研究[24]。

既往研究表明，URSA的發(fā)生與HLA基因系統(tǒng)多態(tài)性有關[25]，其中母胎界面絨毛外滋養(yǎng)層細胞特異性表達的HLA-G分子，其第8外顯子中14bp基因片段的InDel多態(tài)性尤受關注。大多研究認為，HLA-G基因的3’UTR 14bp InDel多態(tài)性可能影響HLA-G的剪接和翻譯，從而影響其表達水平；但14bp InDel多態(tài)性與RSA的關系，結(jié)論并不一致。

3.1流產(chǎn)次數(shù)在HLA-G 14bp序列缺失/插入多態(tài)性與原因不明復發(fā)流產(chǎn)易感風險中的影響

本次研究對檢索出的符合納入標準的18篇文獻，在敏感性分析排除發(fā)表偏移的前后，分別做Meta分析，結(jié)果均顯示HLA-G 14bp InDel多態(tài)性與發(fā)生2次及以上URSA總?cè)巳旱牧鳟a(chǎn)易感性無顯著相關；但按流產(chǎn)次數(shù)分層，HLA-G 14bp InDel多態(tài)性與3次及以上URSA的發(fā)生存在顯著相關。這與2015年張旱梅等[2]發(fā)表的相關內(nèi)容Meta分析結(jié)果存在差異。分析其原因，一方面可能與納入文獻存在差異有關。經(jīng)對比發(fā)現(xiàn)，本文納入文獻增加了2016年Arjmand等[4]新發(fā)表的研究，但排除了Agrawal等[5]和Afkhami等[7]的2篇HWE檢驗偏離文獻，也未納入Hviid等[26]2004年的相關報道。每個臨床獨立研究，因樣本及檢驗的把握程度差異，可能存在不同結(jié)論，進而影響Meta分析結(jié)果。另一方面，本次研究按URSA次數(shù)分層進行Meta分析，得出的結(jié)論與Fan等[3]的Meta分析結(jié)果一致。考慮可能原因，RSA是一種復雜的基因與環(huán)境共同影響的疾病，隨著URSA次數(shù)的增加，流產(chǎn)病因會更趨向于遺傳因素，這也與臨床對RSA的處理思路一致。因此建議對于URSA≥3次的患者，更應重視遺傳相關致病或易感因素的檢測。

3.2種族因素在HLA-G 14bp序列缺失/插入多態(tài)性與原因不明復發(fā)流產(chǎn)易感風險中的影響

本次研究結(jié)果還顯示，以種族分層，無論在流產(chǎn)次數(shù)≥2次或≥3次的人群中，HLA-G 14bp InDel多態(tài)性與URSA間的關聯(lián)性特點未見明顯改變，即HLA-G 14bp InDel多態(tài)性與URSA間的關系與研究對象是蒙古利亞人或高加索人無關。這也與Fan等[3]的Meta分析結(jié)果一致?？紤]雖然因種族不同，研究對象大多所處環(huán)境因素也有不同差異，但RSA畢竟受環(huán)境與遺傳因素共同作用。這也提示從表觀遺傳角度去分析基因環(huán)境之間的共同作用，也許能更深入、更全面地解釋這一復雜疾病的內(nèi)在發(fā)病機制。

本次先對納入標準文獻做Meta分析，又在剔除敏感研究后各組再次進行Meta分析，結(jié)論前后一致，顯示最終結(jié)果穩(wěn)定；但Meta分析是基于檢索所采用數(shù)據(jù)庫范圍、文獻數(shù)量和質(zhì)量、及不斷更新的研究結(jié)論，所以階段性分析未必全面。希望后續(xù)的深入研究或更大樣本的實驗，能清晰闡明兩者之間的關聯(lián)性。

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[專業(yè)責任編輯：于學文]

Correlation between HLA-G 14bp insertion/deletion polymorphism and recurrent spontaneous abortion: a meta-analysis

ZHANG Xin-wen1, SHAO Jin-hui2, ZHAO Jing1, LI Guo-qing2, DU Bo-jun2, TIAN Jing2

(1.Xi’an Fourth Hospital, Shaanxi Xi’an 710004, China; 2.Key Laboratory of Resource Biology and Biotechnology in Western China,Northwest University, Ministry of Education, Shaanxi Xi’an 710069, China)

2016-07-08

張欣文(1968-)，女，主任醫(yī)師，博士，主要從事優(yōu)生遺傳的研究。

10.3969/j.issn.1673-5293.2016.08.002

R714.21

A

1673-5293(2016)08-0905-05