劉魏（華北制藥集團(tuán)新藥研究開發(fā)有限責(zé)任公司，微生物藥物國(guó)家工程研究中心，河北省工業(yè)微生物代謝工程技術(shù)研究中心，抗體藥物研制國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,河北 石家莊 050015）

芬戈莫德的合成工藝進(jìn)展

劉魏
（華北制藥集團(tuán)新藥研究開發(fā)有限責(zé)任公司，微生物藥物國(guó)家工程研究中心，河北省工業(yè)微生物代謝工程技術(shù)研究中心，抗體藥物研制國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,河北 石家莊 050015）

芬戈莫德為鞘氨醇-1-磷酸受體調(diào)節(jié)劑，成為首個(gè)被FDA批準(zhǔn)可經(jīng)口給藥的用于治療復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化癥，本文就其合成方法進(jìn)行綜述，為醫(yī)藥開發(fā)提供參考。

芬戈莫德；合成；氨基丙二醇；fingolimod

芬戈莫德（1，fingolimod）最早由京都大學(xué)藥理學(xué)教授藤田哲郎在冬蟲夏草中提取的天氨基酸結(jié)構(gòu)，經(jīng)過結(jié)構(gòu)修飾成下面的分子結(jié)構(gòu)：

圖1

其化學(xué)名為2－氨基－2－［2－（4－正辛基苯基）乙基］－1，3－丙二醇鹽酸鹽，最初該化合物被作為免疫抑制劑來(lái)研究，但發(fā)現(xiàn)其對(duì)移植病人的免疫抑制效果沒有超過現(xiàn)有藥物，后發(fā)現(xiàn)對(duì)多發(fā)性硬化癥有強(qiáng)大的效果，該藥由諾華公司研制開發(fā)，2010年9月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)使用芬戈莫德作為復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化癥的一線用藥，成為首個(gè)獲批該疾病的口服藥物，商品名Gilenya。后該藥又陸續(xù)獲準(zhǔn)在美國(guó)、歐洲、澳大利亞等國(guó)家上市。

有關(guān)芬戈莫徳的合成，文獻(xiàn)報(bào)道了多種不同的合成路線，主要分為兩類：一類是通過乙酰氨基丙二酸二乙酯進(jìn)行氨基丙二醇的構(gòu)建，一類是通過硝基取代，再與甲醛聚合后還原構(gòu)建氨基丙二醇結(jié)構(gòu)。

1　通過乙酰丙二酸二乙酯進(jìn)行構(gòu)建

最早的文獻(xiàn)報(bào)道［1］路線以乙酸苯乙酯為原料，先通過傅克反應(yīng)構(gòu)建辛基取代基，再將苯環(huán)另一側(cè)的酯基轉(zhuǎn)化為活性較強(qiáng)的碘基取代基，通過和乙酰氨基丙二酸二乙酯反應(yīng)構(gòu)建出氨基丙二醇結(jié)構(gòu)，由于反應(yīng)步驟長(zhǎng)，收率只有約4%，人們?cè)诖嘶A(chǔ)上進(jìn)行了一系列的改進(jìn)。

劉劍峰等［2］以2-苯乙醇和溴化鈉為起始原料，經(jīng)取代、?；?、縮合等反應(yīng)制得芬戈莫德。改進(jìn)后的工藝路線使用價(jià)格較為便宜的試劑，降低了成本；避免了苛刻的生產(chǎn)條件，更利于環(huán)保，提高了總收率，為26.9%，但步驟仍比較長(zhǎng)。

汪迅等［3］用氯代替換碘代，不使用比較昂貴的TFA/三乙基硅烷，而使用鈀碳進(jìn)行還原反應(yīng)，而且中間體不需要進(jìn)行精制處理，即可進(jìn)行下一步反應(yīng)，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。

熊開文等［4］又對(duì)此路線進(jìn)行改進(jìn)后，反應(yīng)過程有6步反應(yīng)，以正辛苯與氯乙酰氯為起始原料，經(jīng)傅克?；?、偶聯(lián)、酮羰基還原、酯基還原、酰胺水解及成鹽酸鹽等步驟制備鹽酸芬戈莫德，如圖2。此路線反應(yīng)步驟簡(jiǎn)潔，各步后處理簡(jiǎn)單，可進(jìn)行下一步反應(yīng)，環(huán)境友好?？偡磻?yīng)為六步反應(yīng)，縮短了生產(chǎn)周期，但總收率只有約5.64%。

2　通過硝基取代甲醛縮合后還原進(jìn)行構(gòu)建

以上都是在原專利的基礎(chǔ)上進(jìn)行改進(jìn)，還有一些文獻(xiàn)報(bào)道重新構(gòu)建氨基丙二醇結(jié)構(gòu)。如姚雷等［5］此路線以辛基苯為原料，通過與溴丙酰溴進(jìn)行傅克?；磻?yīng)后，再通過硝化反應(yīng)，還原反應(yīng)，以及同甲醛縮合等步驟得到氨基丙二醇結(jié)構(gòu)。該方法共六步反應(yīng)，生產(chǎn)周期較短，總收率40%～50%。收率較高，但是中間體經(jīng)常以過柱子進(jìn)行精制操作，不適合工藝化生產(chǎn)。

圖2縮寫注釋：TES：三乙基硅烷　THF：四氫呋喃

柯瀟等［6］CN103804123以三溴苯基丙烷為原料，與辛酰氯進(jìn)行傅克?；磻?yīng)后，再通過還原反應(yīng)，硝基取代、與甲醛縮合、還原成鹽步驟得到芬戈莫德，如圖3。最少只需要4步反應(yīng)，簡(jiǎn)化了操作，提高了產(chǎn)品收率，總收率可達(dá)31%，而且終產(chǎn)品純度可達(dá)99.8%以上，工藝可重復(fù)性好，易于工業(yè)化大生產(chǎn)，如圖3

圖3

3　結(jié)語(yǔ)

綜上所述，文獻(xiàn)6報(bào)道的路線以三溴苯基丙烷為原料，與辛酰氯進(jìn)行傅克?；磻?yīng)后，再通過還原反應(yīng)，硝基取代、與甲醛縮合、還原成鹽步驟得到芬戈莫德，步驟短，更適宜進(jìn)行工業(yè)化大生產(chǎn)。

［1］Fujita et al.2-amino-1，3-propanediol compound and immunosuppressant：US，5604229［P］.1997-02-18.

［2］劉劍峰，蘇鵬等.芬戈莫德的合成.藥學(xué)研究2014 33（12）：739-741.

［3］汪迅.一種制備芬戈莫德的方法：中國(guó)，103922943 ［P］.2014-04-18.

［4］熊開文.一種芬戈莫德的制備方法及其制備中間體：中國(guó)，104529734［p］.2014-11-29.

［5］姚雷.一種鹽酸芬戈莫德的新合成方法：中國(guó)，104292115 ［P］.2013-07-19.

［6］柯瀟.一種鹽酸芬戈莫德的合成方法及其中間體：中國(guó)，103804123A［p］.2012-11-14.