湯建拓　張暉　徐承智（杭州澳醫(yī)保靈藥業(yè)有限公司，浙江　杭州　310018）

硝唑尼特的合成研究

湯建拓張暉徐承智（杭州澳醫(yī)保靈藥業(yè)有限公司，浙江杭州310018）

本文對硝唑尼特的合成路線以及反應(yīng)條件進(jìn)行了研究，確定了合成硝唑尼特的路線為乙酰水楊酸為起始原料，經(jīng)草酰氯酰氯化后再與2-氨基-5硝基噻唑反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)物。該合成路線下的最優(yōu)反應(yīng)條件為：酰氯化與酰胺化均使用二氯甲烷作為反應(yīng)溶劑；物料比例為n（草酰氯）：n（乙酰水楊酸）=2，n（乙酰水楊酰氯）：n（2-氨基-5-硝基噻唑）=1.4；酰胺化步驟以三乙胺為縛酸劑。

合成；硝唑尼特；草酰氯；乙酰水楊酸；2-氨基-5-硝基噻唑

硝唑尼特（Nitazoxanide）即（2-乙酰氧基）-N-（5-硝基-2-噻唑基）苯甲酰胺，屬于一種典型的硝基噻唑酰胺類化合物。硝唑尼特作為一種廣譜的抗寄生蟲藥物對許多腸寄生蟲，如隱孢子蟲、腸賈第鞭毛蟲、阿米巴原蟲、蛔蟲、鉤蟲等均有很強治療效果［1-2］。因此研究硝唑尼特的合成方法以及生產(chǎn)工藝具有重要的經(jīng)濟(jì)和社會意義。

1　實驗部分

1.1乙酰水楊酰氯的合成

于干燥的500mL三口燒瓶中加入9.46g乙酰水楊酸，加入100mL二氯甲烷作為溶劑，攪拌溶解后冰浴降溫至0℃。通過恒壓滴液漏斗緩慢滴加草酰氯的二氯甲烷溶液。滴加完畢后，往反應(yīng)體系中滴加幾滴DMF催化反應(yīng)進(jìn)行。反應(yīng)1h后撤去冰浴，室溫反應(yīng)5h。待TLC（氯仿：甲醇=5：1）確定反應(yīng)完成后加入甲醇淬滅反應(yīng)。反應(yīng)液于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮干，得到白色固體狀乙酰水楊酰氯。加入50mL二氯甲烷置換兩次，然后再加入100mL二氯甲烷溶解后備用。

1.2硝唑尼特的合成

將5.4g的2-氨基-5硝基噻唑加入到500mL三口燒瓶中，加入100mL二氯甲烷作為溶劑，攪拌溶解后冰鹽浴降溫到-10℃。將上一步所得的乙酰水楊酰氯溶液緩慢滴加到三口燒瓶中，滴加完畢后維持-10℃恒溫攪拌0.5h，然后開始滴加10mL三乙胺，滴加過程中維持體系溫度不超過-5℃。滴加完畢后，撤去冰鹽浴，于室溫條件下攪拌反應(yīng)12h。待TLC（氯仿：甲醇=5：1）檢測反應(yīng)完成后停止攪拌。將反應(yīng)液于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮干即得到硝唑尼特的粗品。

2　結(jié)果與討論

2.1反應(yīng)溶劑的影響

表1　反應(yīng)溶劑對酰氯化收率的影響

本實驗分別對酰氯化過程以及酰胺化過程中使用的溶劑進(jìn)行了考察，具體結(jié)果如表1和表2所示。

從表中可以看到，對于酰氯化和酰胺化兩個合成步驟均為使用二氯甲烷的收率最高，這是因為二氯甲烷屬于極性非質(zhì)子溶劑，而極性非質(zhì)子溶劑有利于酰氯化和酰胺化反應(yīng)，且二氯甲烷不和反應(yīng)原料有任何反應(yīng)，因此對于酰氯化和酰胺化反應(yīng)均宜選用二氯甲烷作為反應(yīng)溶劑。

表2　反應(yīng)溶劑對酰胺化收率的影響

2.2乙酰水楊酸與草酰氯物料比例的影響

對于酰氯化反應(yīng)步驟，兩種原料的理論反應(yīng)物料配比應(yīng)該為1：1，但是由于反應(yīng)條件并非理想的等當(dāng)量轉(zhuǎn)化，以及后處理對于雜質(zhì)除去方便性的要求，需要增加草酰氯的用量。圖1為乙酰水楊酸與草酰氯物料比例對該步驟收率的影響。從圖中可以看出，隨著草酰氯用量的增加，該步驟產(chǎn)率逐漸提高；當(dāng)n（草酰氯）：n（乙酰水楊酸）≥2.0時，收率幾乎不再提高。因此綜合考慮收率以及原料成本的情況下，兩種原料投料比例宜為n（草酰氯）：n（乙酰水楊酸）=2。

2.3乙酰水楊酰氯與2-氨基-5-硝基噻唑物料比例對收率的影響

對于乙酰水楊酰氯與2-氨基-5-硝基噻唑反應(yīng)生成硝唑尼特的過程中，二者的理論物料比例應(yīng)為n（乙酰水楊酰氯）：n（2-氨基-5-硝基噻唑）=1：1，但是因為乙酰水楊酰氯活性極高，穩(wěn)定性差，因此實際反應(yīng)中需要增加其用量才能完全轉(zhuǎn)化。隨著乙酰水楊酰氯用量的增加，產(chǎn)率逐漸提高，當(dāng)n（乙酰水楊酰氯）：n（2-氨基-5-硝基噻唑）≥1.4時，產(chǎn)率提高不太明顯。因此，綜合考慮產(chǎn)率以及原料成本的情況下，兩種原料投料比例宜為n（乙酰水楊酰氯）：n（2-氨基-5-硝基噻唑）=1.4。

3　結(jié)語

本文對硝唑尼特的合成路線以及條件進(jìn)行了研究，考察了包括反應(yīng)溶劑，物料比例以及縛酸劑種類等因素。最終確定了合成硝唑尼特的路線為采用乙酰水楊酸為起始原料，經(jīng)草酰氯酰氯化后再與2-氨基-5硝基噻唑反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)物。該合成路線下的最優(yōu)反應(yīng)條件為：酰氯化與酰胺化均使用二氯甲烷作為反應(yīng)溶劑；物料比例為n（草酰氯）：n（乙酰水楊酸）=2，n（乙酰水楊酰氯）：n（2-氨基-5-硝基噻唑）=1.4；酰胺化步驟以三乙胺為縛酸劑。

［1］沈一平，管曉虹，馮振卿.光譜抗腸道寄生蟲藥硝唑尼特（nitazoxanide）研究進(jìn)展［J］.國際醫(yī)學(xué)寄生蟲病雜志，2006，33（4）：221-224.

［2］Korba B E，Montero A B，F(xiàn)arrar K et al.Nitazoxanide，Tizoxanide and Other Thiazolides are Potent Inhibitors of Hepatitis B Virus and Hepatitis C Virus Replication［J］.Antivir al Research，2008，77（1）：56-63.