袁 毅 陳玉東 閆佳慶 李小俚

1(燕山大學電氣工程學院，河北 秦皇島 066004)2(北京師范大學認知神經科學和學習國家重點實驗室，北京 100875)

經顱霍爾效應刺激作用下神經元系統(tǒng)放電節(jié)律的理論研究

袁 毅1*陳玉東1閆佳慶1李小俚2

1(燕山大學電氣工程學院，河北 秦皇島 066004)2(北京師范大學認知神經科學和學習國家重點實驗室，北京 100875)

基于霍爾效應原理和Hodgkin-Huxley模型, 研究經顱霍爾效應刺激對神經元系統(tǒng)放電節(jié)律的影響作用。研究表明，當超聲和靜磁場在神經元中產生的電流強度從10 μA/cm2到55 μA/cm2逐漸增大時，神經元動作電位的峰值從96 mV減小到71 mV，峰峰間期從15 ms減小到8.5 ms，發(fā)放率從4～6呈多級階梯狀逐漸增大。研究還發(fā)現，當超聲的發(fā)射周期從6～100 ms逐漸增大時，神經元動作電位的發(fā)放率從1～5呈多級階梯狀逐漸增大。研究結果揭示經顱霍爾效應刺激對神經元放電節(jié)律的作用規(guī)律，有助于探索經顱霍爾效應刺激對神經精神類疾病治療和康復的機理。

經顱霍爾效應刺激；Hodgkin-Huxley模型；神經元；節(jié)律

引言

根據世界衛(wèi)生組織推算，中國神經精神疾病負擔到2020年將上升至疾病總負擔的1/4[1]。因此，有效地干預或控制神經精神類疾病刻不容緩，它不僅可以改善我國國民的健康狀況和生活質量，而且可以降低我國的醫(yī)療支出。利用藥物來預防和控制神經精神疾病，是一種較傳統(tǒng)的方式。實踐證明，藥物治療能給神經精神疾病帶來一定程度上的療效，但也存在著很多的不足。例如，對大腦用藥時，其余正常腦區(qū)域也會受到藥物的負面影響，會干擾這些正常腦區(qū)域的工作；而對于某些抗藥性運動障礙疾病(如帕金森癥、原發(fā)性震顫及肌張力異常等)，藥物治療效果不佳。為了克服藥物治療所存在的問題，人們使用非藥物的神經刺激方法對神經功能性疾病進行控制和治療。

目前，無創(chuàng)性的經顱磁刺激方法常用于神經精神類疾病的治療和干預[2]。經顱磁刺激通過將交變磁場穿過顱骨進入腦組織，達到對腦細胞膜電位的興奮或抑制的調控，從而起到對神經元功能的調節(jié)作用。經顱磁刺激廣泛地應用于癲癇、帕金森、抑郁癥等多種神經和精神類疾病的治療和康復，然而卻存在空間分辨率低、穿透深度不夠的缺點。針對經顱磁刺激方法存在的不足，Norton提出無損傷的經顱霍爾效應刺激方法，并且求解了相應的麥克斯韋方程組。結果表明，超聲和靜磁場的共同作用，能夠在神經組織中產生足夠強度的電場，對腦神經進行刺激[3]。經顱霍爾效應刺激的空間分辨率取決于聚焦超聲斑的直徑，因此它的空間分辨率小于2 mm[4]。因為超聲具有良好的穿透深度，同時靜磁場的能量在空間上能夠近似均勻分布，并且不隨著刺激距離的增加而減弱，所以經顱霍爾效應刺激具有高的刺激深度。

神經元是神經系統(tǒng)中信息傳遞的基本單位, 當神經元受到外界刺激時，神經元不同的放電節(jié)律承載著不同的刺激信號，分析神經元如何將外界刺激的信息進行編碼和神經元的放電節(jié)律，對于研究外界刺激狀態(tài)下神經信息編碼具有重要意義[5-9]。因此，探索經顱霍爾效應刺激下神經元的放電節(jié)律及其變化規(guī)律，對于經顱霍爾效應刺激在臨床中的應用有著重要的指導意義。

先前的研究沒有通過理論計算和數值仿真，分析經顱霍爾效應刺激對神經元動作電位的影響作用。在本研究中，基于Hodgkin-Huxley (H-H) 模型，結合霍爾效應原理，研究經顱霍爾效應刺激下神經元動作電位的峰值、峰峰間期和發(fā)放率的變化規(guī)律。

1 經顱霍爾效應刺激

霍爾效應是指磁場中運動的離子因為受到洛倫茲力的作用而發(fā)生偏移。經顱霍爾效應刺激利用超聲和靜磁場對神經組織的共同作用產生電流，實現腦神經刺激。神經組織中的離子，在超聲波的作用下發(fā)生振動，振動的帶電離子在靜磁場中受到洛倫茲力的作用，有

F=qv×B

(1)

式中，F為洛倫茲力,q為帶電量，v為離子振動速度，B為靜磁場。

在洛倫玆力的作用下，神經組織中離子的運動產生電流Iext，其相應電流密度J的表達式為

(2)

結合式(1)、(2)，有

(3)

式中，σ為神經組織的電導率，神經組織的電導率的一個典型值是0.5S/m。

在超聲的作用下，離子振動速度的幅值v和超聲壓p的關系為

(4)

所以，神經組織中產生的感應電流的標量式為

(5)

式中，θ為磁場和超聲波之間的夾角。

超聲和靜磁場對神經組織中的帶電離子共同作用產生的電流Iext，可以用于對神經組織產生刺激作用。

2 神經元模型

為了驗證經顱霍爾效應在神經組織中產生的電流能夠調節(jié)神經元的放電節(jié)律，在本研究中使用H-H模型對神經元放電進行仿真。在20世紀50年代，神經生理學家Hodgkin和Huxley提出H-H模型，完整的H-H模型方程形式由如下4個微分方程組成：

(6)

(7)

(8)

(9)

(10)

(11)

(12)

數值仿真時，H-H 模型中各參數值如表1所示。為了使模型的靜息電位為0，將真實的膜電位變量的值平移了約65 mV。根據上述的H-H模型以及參數值，仿真不同刺激參數下神經元動作電位，得到仿真結果;通過對仿真結果的分析，研究經顱霍爾效應刺激對神經元放電節(jié)律的影響。

表1 H-H模型各參數典型值

3 結果

3.1 刺激電流Iext的強度對神經元放電節(jié)律的影響

在先前的研究中, 使用低強度超聲調控腦神經所使用的超聲功率強度W=23.8 W·cm-2[10]，根據公式W=p2/ρc0，p是聲壓強度，ρ=1 120 kg·m-3為腦組織密度，c0=1 540 m·s-1為腦組織中的聲速，當超聲功率強度W=23.8 W·cm-2時，相應的聲壓強度p=0.64 MPa。結合臨床核磁共振成像所用磁場強度3 T，根據式(5)，相應刺激電流Iext的電流密度為55.8 μA·cm-2。根據Hopf分岔定理，當刺激電流的電流密度大于9.78 μA·cm-2時，系統(tǒng)出現穩(wěn)定的周期解，神經元產生周期性動作電位[11]。所以，本仿真中所使用的電流密度范圍為10～55 μA·cm-2。設定電流密度間隔為1 μA·cm-2，刺激電流周期(即超聲發(fā)射周期)為100 ms，占空比為50%。在本研究中，分別計算了動作電位響應幅值——峰值，每個burst內相鄰動作電位之間的時間間隔——峰峰間期(interspike internal, ISI)，每個刺激周期內動作電位的發(fā)放個數——發(fā)放率 (firing rate, FR)。

圖1表示的是不同電流密度下動作電位的響應，其中(a)～(c)對應的電流密度分別為10、35和55 μA·cm-2。由此可以明顯看出，當電流密度不同時，神經元產生不同的放電節(jié)律，動作電位的響應峰值隨著電流密度的增大而減小，峰峰間期 (ISI) 隨著電流密度的增大而減小，發(fā)放率 (FR)隨著電流密度的增大而增大。

圖1 不同電流密度刺激下得到的動作電位。(a)電流密度為10 μA·cm-2；(b)電流密度為35 μA·cm-2；(c)電流密度為55 μA·cm-2Fig.1 Waveforms of neuronal action potentials generated by THS with different electric current density. (a) 10 μA·cm-2；(b) 35 μA·cm-2；(c) 55 μA·cm-2

為了定量地分析電流密度對神經元放電節(jié)律的影響作用，計算了不同電流密度下動作電位響應的峰值、峰峰間期(ISI)和發(fā)放率 (FR)。圖2 (a)為電流密度從10～55 μA/cm2逐漸增大情況下，動作電位響應的峰值的變化規(guī)律。從中可以看出，當電流密度為10 μA·cm-2時，峰值最大，約為96 mV, 隨著電流密度的增大，神經元動作電位的峰值從96 mV減小到71 mV。圖2 (b)為電流密度不同值的情況下，動作電位響應的峰峰間期(ISI)的變化規(guī)律。從結果中可以看出，隨著刺激電流的增大，峰峰間期從15 ms縮短到8.5 ms，但縮短的速度變的緩慢。圖2(c)為神經元動作電位的發(fā)放率(FR)隨電流密度的變化規(guī)律。從圖中可以看出，神經元動作電位的發(fā)放率隨著電流密度的增大從4～6呈多級階梯狀逐漸增大。

圖2 峰值、峰峰間期、發(fā)放率隨電流密度的變化。 (a)動作電位響應的峰值；(b)峰峰間期 (ISI)；(c)發(fā)放率(FR)Fig.2 The amplitude, ISI and FR of action potentials versus electric current density. (a) Amplitude; (b) ISI; (c) FR

3.2 刺激電流Iext的周期對神經元放電節(jié)律的影響

為了研究刺激電流Iext的周期對神經元放電節(jié)律的影響，選定電流密度為19.8 μA·cm-2，固定占空比0.5，刺激電流的周期(即超聲發(fā)射的周期)范圍為5～100 ms，周期間隔為1 ms。圖3表示的是不同刺激電流的周期下動作電位的響應，其中(a)～(c)對應的周期分別為5、50、100 ms。由此可以明顯看出，當電流周期不同時，動作電位的響應的峰值和峰峰間期 (ISI)沒有明顯變化，發(fā)放率 (FR)隨著電流周期的增大而增大。

圖3 不同電流周期(超聲發(fā)射周期)下得到的動作電位。(a)周期為5 ms；(b)周期為50 ms；(c)周期為100 msFig.3 Waveforms of action potentials generated by THS with different pulse cycles (pulse cycles of ultrasound). (a) 5 ms; (b) 50 ms; (c) 100 ms

圖4(a)為刺激電流周期為不同值的情況下，動作電位響應的峰值的變化規(guī)律。從中可以看出，動作電位響應的峰值不隨著刺激電流周期的變化而明顯變化。圖4(b)為刺激電流周期為不同值的情況下，動作電位響應的峰峰間期(ISI)的變化規(guī)律。因為當周期小于26 ms時，在單個刺激周期內不能產生一個動作電位或者只有一個動作電位。從結果中可以看出，當周期小于26 ms時，沒有峰峰間期出現。當刺激周期大于等于26 ms時，可以看出神經元動作電位出現穩(wěn)定的峰峰間期。圖4(c)為神經元動作電位的發(fā)放率 (FR) 隨刺激電流周期的變化規(guī)律。從中可以看出，當刺激電流周期從6～100 ms逐漸增大時，神經元動作電位的發(fā)放率從1～5呈多級階梯狀逐漸增大。

圖4 峰值、峰峰間期、發(fā)放率隨電流周期(超聲發(fā)射周期)的變化。(a)動作電位響應的峰值；(b)峰峰間期(ISI)；(c)發(fā)放率(FR)Fig.4 The amplitude, ISI and FR of action potential versus pulse cycles (pulse cycles of ultrasound).(a) Amplitude; (b) ISI; (c) FR

4 討論和結論

在本研究中，分析了超聲和磁場作用神經組織產生的刺激電流Iext對神經元放電節(jié)律的影響作用。由式(5)可知，Iext的電流密度與超聲強度和靜磁場強度的乘積成正比，因此在實驗中只需要調節(jié)超聲或者靜磁場的強度，就可以改變神經元的放電節(jié)律。另外，因為刺激電流Iext的周期等于超聲發(fā)射的周期，所以在實驗中也可以通過改變超聲發(fā)射周期來改變神經元的放電節(jié)律。

先前的研究表明，異常的神經元放電節(jié)律會導致一些神經系統(tǒng)疾病[12]。例如，癲癇的發(fā)病機制是腦部神經元放電過度同步，導致腦功能失衡[13]。研究表明，經顱霍爾效應刺激能夠改變神經放電節(jié)律，因此它具有干預癲癇病的潛力。研究還發(fā)現，超聲和磁場在神經組織中產生的電流密度參數可以影響神經元的放電節(jié)律，從而可以改變這些參數來治療癲癇發(fā)作，以達到最佳的治療效果。

在本研究中，通過結合霍爾效應原理和H-H模型，分析經顱霍爾效應刺激對神經元系統(tǒng)放電節(jié)律的影響作用。仿真結果表明，超聲和磁場在神經元中產生的電流強度和周期，對神經元動作電位的峰值、峰峰間期和發(fā)放率有影響作用。研究結果揭示了經顱霍爾效應刺激對神經元放電節(jié)律的調控作用，能夠為經顱霍爾效應刺激對神經精神類疾病治療和康復提供理論幫助。

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Theoretical Study of Firing Rhythm of Neuron System Based on Transcranial Hall-Effect Stimulation

Yuan Yi1*Chen Yudong1Yan Jiaqing1Li Xiaoli2

1(InstituteofElectricalEngineering,YanshanUniversity,Qinhuangdao066004,Hebei,China)2(StateKeyLaboratoryofCognitiveNeuroscienceandLearning&IDG/McGovernInstituteforBrainResearch,BeijingNormalUniversity,Beijing100875,China)

transcranial Hall-effect stimulation; Hodgkin-Huxley model; neuron; rhythm

10.3969/j.issn.0258-8021. 2016. 02.017

2015-06-10， 錄用日期: 2015-11-13

國家自然科學基金(61503321)；河北省自然科學基金青年基金(F2014203161)

R318

A

0258-8021(2016) 02-0247-05

*通信作者(Corresponding author)， E-mail: yuanyi513@ysu.edu.cn