羅麟梅，嚴(yán)小波△，劉磊矗，陳愛萍，曾 航，文靜心

中藥延胡索乙素對家兔心臟舒張期與收縮期比值的影響*

羅麟梅1，嚴(yán)小波1△，劉磊矗1，陳愛萍2，曾 航1，文靜心1

（1.重慶大學(xué)體育學(xué)院心臟疲勞研究室 ，2.重慶大學(xué)醫(yī)院 ，重慶400044）

目的:探索中藥成分延胡索乙素對家兔心臟舒張期與收縮期比值的影響。方法:用家兔作為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 ，選用中藥成分延胡索乙素作實(shí)驗(yàn)藥物并用生理鹽水作對照，觀察靜脈注射后家兔心臟舒張期與收縮期比值（D/S）的變化。結(jié)果:靜脈注射延胡索乙素具有降心率和升高D/S比值的效應(yīng) ，1周后重復(fù)實(shí)驗(yàn)得到類似結(jié)果 ，而生理鹽水沒有這種作用。結(jié)論 :延胡索乙素具有降心率和升高D/S比值的作用 ，但延胡索乙素升D/S比值的臨床應(yīng)用還需要進(jìn)一步研究。

舒張期與收縮期比值 （D/S）；家兔；延胡索乙素

【DOI】10.13459/j.cnki.cjap.2016.03.010

心臟健康狀態(tài)的決定因素之一是心臟灌流狀況。心臟灌流狀況決定于冠狀動(dòng)脈腔的直徑和心臟舒張期與收縮期比值等因素。Abe［1］認(rèn)為舒張期的長短涉及心臟健康狀態(tài)和生存狀態(tài)，如果舒張期時(shí)限較長，則心臟自身供血時(shí)間較充足，可為心臟的收縮儲(chǔ)備更多的養(yǎng)料和氧氣。1998年肖守中［2］運(yùn)用相對值法處理心音信號 ，提出心臟舒張期與收縮期比值（ratio of diastolic to systolic duration，D/S）指標(biāo)并進(jìn)行了系統(tǒng)的研究。運(yùn)用該指標(biāo)在不同年齡和性別人群進(jìn)行心臟儲(chǔ)備的調(diào)查研究表明健康成年人靜息狀態(tài)下的D/S≥1.5［3］。如果靜息狀態(tài)下D/S＜1.5心臟可能處于亞健康狀態(tài)，在對172名受試者進(jìn)行隨訪1年時(shí)觀測到D/S＜1.5的32受試者死亡率為9%［2］；后續(xù)研究進(jìn)一步確定D/S＜1是一個(gè)警示值 ，表明心臟可能處于出現(xiàn)心臟危險(xiǎn)事件的狀態(tài)［4］。國外關(guān)于研究舒張期時(shí)限重要性的報(bào)告有Friedberg等［5］發(fā)表的關(guān)于兒童S/D的研究，但由于該指標(biāo)將數(shù)值較小的收縮期時(shí)限值作為分子，因此正常值都是小于1的小數(shù)，不便于直接理解其臨床意義。因此可把心臟D/S作為心臟儲(chǔ)備的指標(biāo)之一，以評估心臟自身供血時(shí)間是否充足。

目前，國內(nèi)外尚無升高D/S比值的中藥及其成分的研究的報(bào)道。本實(shí)驗(yàn)選用具有治療心悸、數(shù)脈的中藥延胡索（化學(xué)成分為延胡索乙素），探索其對心臟D/S比值的影響，以期為后續(xù)升高D/S比值臨床試驗(yàn)提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

新西蘭白兔（NZW）（重慶醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心）24只，雌性12只 ，雄性12只，體重1.9～2.0 kg。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的管理和使用遵照《重慶市實(shí)驗(yàn)動(dòng)物管理辦法》執(zhí)行。

1.2 實(shí)驗(yàn)儀器

心臟D/S的監(jiān)測運(yùn)用由重慶博精醫(yī)學(xué)信息研究所研制的。運(yùn)動(dòng)心力監(jiān)測儀（CCM）系統(tǒng)硬件組成部分:心音脈搏傳感器、CCM信號采集器、計(jì)算機(jī)、打印機(jī)。心音脈搏信號處理軟件用Visual Basic寫成，其運(yùn)行環(huán)境為WINDOWSXP操作系統(tǒng)。運(yùn)用8KHz對心音信號進(jìn)行采樣，量化精度為8位。心率也用心力監(jiān)測儀作初步觀察。延胡索乙素注射液（tetrahy-dropalmatine sulfate injection）（蘭州制藥廠）。

1.3 實(shí)驗(yàn)方案

1.3.1 研究路線 通過預(yù)備實(shí)驗(yàn)研究探索藥物升高家兔心臟D/S比值的最高效應(yīng)出現(xiàn)時(shí)間點(diǎn)，確定正式實(shí)驗(yàn)測試時(shí)間點(diǎn)→進(jìn)行正式的對照實(shí)驗(yàn)→實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析。預(yù)備實(shí)驗(yàn):取新西蘭白兔（NZW）8只，實(shí)驗(yàn)組（延胡索乙素，T）4只、對照組（生理鹽水，NS）4只。對預(yù)備實(shí)驗(yàn)2組家兔分別進(jìn)行耳緣靜脈注射延胡索乙素和生理鹽水，觀察和分析心率和D/S變化趨勢；確定藥物升高D/S比值的最高效應(yīng)時(shí)間，簡化正式實(shí)驗(yàn)的測試時(shí)間點(diǎn)，以減少測試造成對家兔的驚擾從而影響心音數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

1.3.2 實(shí)驗(yàn)分組 取新西蘭白兔（NZW）16只 ，分為實(shí)驗(yàn)組（延胡索乙素，T）和對照組（生理鹽水，NS）（n=8）。實(shí)驗(yàn)組（延胡索乙素，T）按照20mg/kg標(biāo)準(zhǔn)給藥 ，用生理鹽水稀釋至總量3ml；對照組用生理鹽水3ml，各選擇適合的耳緣靜脈靜脈注射。

1.3.3 信號記錄流程 每只動(dòng)物在預(yù)備實(shí)驗(yàn)中的具體測量流程是:實(shí)驗(yàn)前的測試，于注射藥物后5，10，15，20，30，45，60，90min記錄心音信號。通過在預(yù)備實(shí)驗(yàn)中觀察到延胡索乙素升高D/S比值的最高效應(yīng)出現(xiàn)在注射后10～30min，故每只動(dòng)物在正式實(shí)驗(yàn)中的具體測量流程簡化為:分別于給藥前，給藥后10、30min記錄心音信號.

應(yīng)用上述方法和指標(biāo)，并從心率、D/S等2個(gè)方面全面觀察、測試和記錄藥物所引起的反應(yīng)，分析其規(guī)律性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本文采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件對實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，各指標(biāo)值用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示。兩樣本均數(shù)的比較采用 t檢驗(yàn)進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 預(yù)備研究結(jié)果

靜脈注射延胡索乙素具有降心率和升高D/S比值的效應(yīng)（P＜0.05，P＜0.01），而生理鹽水沒有這種作用。延胡索乙素升高D/S比值的最高效應(yīng)出現(xiàn)在注射后10～30min（P ＜0.05，P＜0.01，表1），1周后重復(fù)實(shí)驗(yàn)得到類似結(jié)果。實(shí)驗(yàn)過程中未發(fā)現(xiàn)任何實(shí)驗(yàn)動(dòng)物出現(xiàn)心律失常事件。

2.2 延胡索乙素和生理鹽水對于D/S比值效應(yīng)的結(jié)果

由預(yù)備實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明延胡索乙素升高D/S比值的最高效應(yīng)出現(xiàn)在注射后10～30min，因此在正式實(shí)驗(yàn)中選取3個(gè)測試時(shí)間點(diǎn):藥物注射前、注射后10min和30min。結(jié)果表明靜脈注射延胡索乙素具有降心率和升高D/S比值的效應(yīng)，這種作用在靜脈注射后20～30min時(shí)達(dá)到高峰，45min后逐漸消減（P＜0.05，P＜0.01，表2）；對照組則未觀察到上述這種升高D/S的作用。

Tab.1 Effects of tetrahydropalmatine and normal saline on D/Sand HR of preliminary experiment（±s，n=4）

Tab.1 Effects of tetrahydropalmatine and normal saline on D/Sand HR of preliminary experiment（±s，n=4）

T:Tetrahydropalmatine；NS:Normal saline；D/S:Ratio of diastolic to systolic duration；HR:Heart rate*P＜0.05，**P＜0.01 vs pre-medication；#P＜0.05，##P＜0.01 vs T

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Tab.2 Effects of tetrahydropalmatine and normal saline on D/S and HR of formal experiment（±s，n =4）

Tab.2 Effects of tetrahydropalmatine and normal saline on D/S and HR of formal experiment（±s，n =4）

T:Tetrahydropalmatine；NS:Normal saline；D/S:Ratio of diastolic to systolic duration；HR:Heart rate*P＜0.05，**P＜0.01 vs T；#P＜0.05，##P＜0.01 vs pre-medication

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3 討論

D/S比值是心臟舒張期與收縮期時(shí)限的比值［2］，用來評估舒張期心臟自身供血時(shí)間是否充足。D/S比值指標(biāo)實(shí)質(zhì)上是一個(gè)關(guān)于“心臟自身供血儲(chǔ)備能力”在時(shí)限方面的指標(biāo)，與心臟能量儲(chǔ)備有著必然的內(nèi)在聯(lián)系。延胡索是我國較為普遍的中藥材，具有治療心悸、數(shù)脈的療效，其化學(xué)成分延胡索乙素具有降心率的作用。但降低心率只是一個(gè)表觀現(xiàn)象，其深層機(jī)理應(yīng)該是“增加了舒張期時(shí)間”，而增加舒張期時(shí)間就能增加D/S比值（心臟舒張期時(shí)限/收縮期時(shí)限比值）。本研究結(jié)果可見家兔在注射延胡索乙素和生理鹽水之前的D/ S比值沒有明顯差異，但注射延胡索乙素和生理鹽水之后10 min和30min則呈現(xiàn)了明顯的差異；從自身對照的角度看，注射生理鹽水之后10min和30min的D/S比值與注射前比較沒有明顯差異，而注射延胡索乙素之后10 min和30min 的D/S比值與注射前比較則有了明顯差異。從預(yù)備研究到正式實(shí)驗(yàn)的研究結(jié)果一致，表明延胡索乙素具有降低心率、升高D/S比值的作用。

延胡索乙素注射液的升高D/S比值的作用都在1 h內(nèi)逐漸消減，這為在臨床實(shí)踐中應(yīng)用升高D/S比值作用的藥物提出了一個(gè)問題:怎樣能在24 h內(nèi)維持藥物升高D/S比值的作用？這需要在緩釋劑型和給藥途徑等方面的考慮，進(jìn)行相應(yīng)的藥物動(dòng)力學(xué)研究，以便探索中藥及其成分升高D/S比值作用的規(guī)律性。

本研究從心音的角度通過對家兔注射延胡索乙素和生理鹽水的對比，表明延胡索乙素具有降心率和升D/S的作用 ，這有利于增加舒張期時(shí)限為心臟供血提供充足的時(shí)間，增加心臟儲(chǔ)備 ，同時(shí)也有利于弘揚(yáng)中華傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)。但其升高D/S比值中藥的臨床應(yīng)用還需要進(jìn)一步研究。

［1］AbeM，Tomiyama H，Yoshida H，et al.Diastolic fractional flow reserve to assess the functional severity ofmoderate coronary artery stenoses:comparison with fractional flow reserve and coronary flow velocity reserve［J］.Circulation，2000，102（19）:2365-2370.

［2］Xiao S，Guo X，Sun X，et al.A relative valuemethod for measuring and evaluating cardiac reserve［J/OL］.Biomed Eng Online，2002，1:6.

［3］Xiao S，Guo X，Wang F，et al.Evaluating two new indicators of cardiac reserve［J］.IEEE Eng Med BiolMag，2003，22（4）:147-162.

［4］XieM，Xiao S，Liu T，etal.Multi-center，multi-topic heart sound databases and their applications［J/OL］.JMed Syst，2012，36（1）:33-40.

［5］FriedbergMK，Silverman NH.The systolic to diastolic duration ratio in children with hypoplastic left heart syndrome:a novel Doppler index of right ventricular function［J］.JAm Soc Echocardiogr，2007，20（6）:749-755.

［6］劉國傳，肖守中，靳 平，等.心音圖運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)的精密度和準(zhǔn)確度的分析［J］.生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)雜志，2000，17（3）:305-308.

［7］Lin Xiong，Shouzhong Xiao，Qiang Zhou，etal.Multi-center pragmatic studies evaluating the time indicator of cardiac perfusion reserve［J］.JBISE，2013，6（1）:7.

ratio of diastolic to systolic duration（D/S）；rabbit；tetrahydropalmatine（Traditional Chinese Medicine）

R965.1

A

1000-6834（2016）03-228-03

中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費(fèi)重點(diǎn)項(xiàng)目資助（CQDXWL-2012-Z004）

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