任昱

疏肝育陰法對特發(fā)性中樞性性早熟女童性征發(fā)育的影響

任昱

目的 觀察以疏肝育陰立法的緩早顆粒1號治療肝郁陰虛型特發(fā)性中樞性性早熟（ICPP）女童的療效。方法 篩選120例ICPP患兒隨機分為觀察組和對照組，每組各60例。觀察組予緩早顆粒1號口服，對照組予中成藥逍遙丸加知柏地黃丸口服，療程均為12周；觀察臨床癥狀、體征、身高、生長速率、最終身高預(yù)測及骨齡變化情況，并評價臨床療效。結(jié)果 總體療效比較，觀察組、對照組總有效率分別為83.3%、53.3%；組間臨床療效比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；中醫(yī)證候療效比較，觀察組和對照組總有效率分別為83.3%、36.7%（P＜0.01）。經(jīng)治療后兩組骨齡指數(shù)均下降（P＜0.01），兩組間差值比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組身高增長值大于對照組（P＜0.05），兩組骨齡和身高齡的差值均明顯減?。≒＜0.05），兩組間比較觀察組優(yōu)于對照組（P＜0.05）。結(jié)論 緩早顆粒1號治療肝郁陰虛型女童性早熟可改善性征，抑制骨齡快速增長，有望改善成年身高，其作用較逍遙丸加知柏地黃丸顯著。

女童 特發(fā)性中樞性性早熟 肝郁陰虛型 疏肝育陰法 緩早顆粒

女童特發(fā)性中樞性性早熟（ICPP）是女孩＜8歲出現(xiàn)第二性征，或＜10歲月經(jīng)初潮，占女童中樞性性早熟（CPP）的80%～90%。近年來，隨著生活水平的提高、營養(yǎng)過剩、滋補品濫用、環(huán)境污染物的類雌激素樣作用，加上各類媒體的不良刺激，女童ICPP發(fā)病率呈逐年上升態(tài)勢。臨床發(fā)現(xiàn)肝郁陰虛型虛實夾雜的患兒較為多見，?？崎T診時采用疏肝育陰的方法治療該類患兒，對其生長發(fā)育狀態(tài)及成年預(yù)期身高有良性作用，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2012年1月至2015年6月浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院生長發(fā)育?？崎T診經(jīng)篩選符合納入標準的就診女童120例。所有患者均詳細詢問病史，進行體格檢查，性征進行Tanner分期；其中年齡：6～8歲54例，8～12歲66例。病程：＜3個月12例，3～6個月20例，6個月～1年44例，＞1年44例。Tanner分期：Ⅱ期38例，Ⅲ期64例，Ⅳ期18例。中醫(yī)辨證：均存在不同程度的肝郁陰虛的表現(xiàn)，其中顴紅潮熱102例，盜汗97例，頭暈19例，五心煩熱76例，乳房脹痛85例，心煩易怒73例，噯氣嘆息34例，便干79例，舌質(zhì)紅120例。治療前兩組起病年齡、病程、骨齡提前及青春發(fā)育分期比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。觀察療效過程中無1例脫落病例。

1.2 診斷標準 （1）西醫(yī)診斷標準［1］：第二性征提前出現(xiàn)，女孩在8歲前，見有乳房增大，陰道分泌物增多，陰毛、腋毛生長，月經(jīng)來潮，或10歲前月經(jīng)初潮。骨齡大于實際年齡＞1年。性腺增大，女孩在B超下見卵巢容積＞1ml，并可見多個直徑＞4mm的卵泡。性激素：卵泡生成激素（FSH）＞5IU/L，黃體生成激素（LH）＞2.5IU/L或FSH/LH＞3.4，雌二醇（E2）＞20pg/L。排除顱內(nèi)或其他內(nèi)分泌疾病。（2）中醫(yī)分型標準［2］：肝郁陰虛型：女孩乳房發(fā)育及內(nèi)外生殖器發(fā)育，月經(jīng)提前來潮。伴顴紅潮熱、盜汗、頭暈、五心煩熱，或伴胸悶不舒或乳房脹痛，心煩易怒，噯氣嘆息。舌質(zhì)紅，苔黃或少苔，脈細數(shù)或弦細數(shù)。

1.3 納入標準 凡符合上述西醫(yī)診斷標準和中醫(yī)分型標準，患兒為女童，年齡6～12歲兒童，病程＞1周，既往未接受過相關(guān)藥物治療。

1.4 排除標準 伴有其他心血管、肝腎及造血系統(tǒng)等嚴重全身性疾病患兒。異性性早熟者。部分性中樞性性早熟者。對藥物過敏者。納入后不按規(guī)定服藥，中途換藥或加藥病例；非療效原因及不良反應(yīng)而在試驗中途停止的脫落病例；資料不全未能進行統(tǒng)計者；病例入選后自動脫落失訪、情況不明者。

1.5 治療方法 （1）觀察組：予緩早顆粒1號口服，其組成藥物主要有柴胡、郁金、白芍、龍膽草、生地、知母、黃柏、丹皮、玄參、炙鱉甲、夏枯草等，為免煎顆粒劑，由江蘇江陰天江藥業(yè)有限公司出產(chǎn)，每劑予開水沖泡成100ml藥液，50ml/次，2次/d。療程為12周。（2）對照組：予逍遙丸加知柏地黃丸（河南省宛西制藥股份有限公司）口服，各服8粒/次，2次/d。療程為12周。

1.6 觀測指標 （1）性征發(fā)育：乳房大小及陰毛發(fā)育（按Tanner分期）。（2）身高齡及骨齡判斷：拍攝左手腕正位X線片，由專人按Greulich-Pyle圖譜測算骨齡，治療前及用藥后12周各測1次。（3）總體療效比較。（4）中醫(yī)癥候積分：中醫(yī)證候以半定量積分法表示：乳房大小、乳核直徑、陰道分泌物、胸悶不舒、乳房脹痛、噯氣嘆息、心煩易怒、五心煩熱、口渴、顴紅、盜汗等，無癥狀或正常為0分，輕度為1分，中度為2分，重度為3分。

1.7 西醫(yī)療效標準［3］治愈：乳房縮小至B1前期，陰道分泌物消失，性激素、腹部B超恢復(fù)正常，骨齡增長低于年齡生長。顯效：乳房明顯縮小，由B3期縮至B2期，或由B4期縮至B3期，陰道分泌物減少或消失，性激素下降，子宮、卵巢容積縮小，骨齡增長等同年齡生長。無效：性征繼續(xù)發(fā)育，以上觀察指標無改善。

1.8 中醫(yī)證候療效評定［4］臨床痊愈：臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%。顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%。有效：臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%。無效：臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，證候積分減少＜30%。證候積分計算按尼莫地平法：療效指數(shù)=［（治療前積分-治療后積分）］÷治療前積分×100%。

1.9 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件。計數(shù)資料采用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗，等級資料采用Ridit分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒總體療效比較 見表1。

表1 兩組患兒總體療效比較（n）

2.2 兩組患兒中醫(yī)證候療效比較 見表2。

表2 兩組患兒中醫(yī)證候療效比較（n）

2.3 治療前后兩組患兒骨齡指數(shù)比較 見表3。

表3 治療前后兩組患兒骨齡指數(shù)比較（±s）

表3 治療前后兩組患兒骨齡指數(shù)比較（±s）

注： BAI=BA/CA（CA為生物學(xué)年齡，BA為骨齡），觀察組治療前后比較，*P＜0.01；對照組治療前后比較，#P＜0.01；與對照組比較，△P＜0.05

組別骨齡指數(shù)（BAI）治療前治療后兩組治療前后差值（d±s）觀察組1.36± 0.140.78± 0.11*0.46± 0.13△對照組1.21± 0.170.98± 0.08#0.27± 0.19

2.4 治療后身高增長值、最終身高預(yù)測比較 見表4。

表4 治療前后兩組患兒身高的比較（±s）

表4 治療前后兩組患兒身高的比較（±s）

注：觀察組治療前后比較，*P＜0.05；對照組治療前后比較，#P＜0.05；與對照組比較，△P＜0.05

組別身高增長值（cm）骨齡-身高齡治療前治療后觀察組1.79±0.521.16±0.200.59±0.17*△對照組1.39±0.22△1.18±0.210.87±0.15#

3 討論

目前治療CPP的首選藥物是促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa），必要時可予GnRHa+重組人生長激素（rhGH）以克服生長速度過緩［5］，但價格昂貴。中醫(yī)藥治療性早熟因其效果明顯，副作用少，價格低廉，被患兒家長所接受。

目前多認為性早熟病因多由兒童營養(yǎng)失衡，后天培補太過，致腎氣過早充盛，腎陰相對不足，無以制陽，陰陽失衡，天癸早至而發(fā)育提前。臨床發(fā)現(xiàn)腎陰虧虛，相火偏亢，肝失疏泄，郁而化火是導(dǎo)致性早熟的主要病機，患兒除有陰虛火旺的表現(xiàn)外，還常伴有肝郁化火的表現(xiàn)，如煩躁易怒、乳房脹痛等。故治療以疏肝滋陰立法。緩早顆粒1號由逍遙丸合知柏地黃丸化裁而成，其中柴胡配白芍舒肝解郁和營止痛，夏枯草、郁金行氣解郁，散結(jié)消腫，炙鱉甲軟堅散結(jié)，生地填補腎陰，加入知母、黃柏、丹皮、玄參加強清熱瀉火涼血的功能，龍膽草加強清瀉肝火。綜觀全方，標本同治，虛實兼顧，既養(yǎng)陰清熱，又兼舒肝解郁，散結(jié)止痛。實驗研究發(fā)現(xiàn)，逍遙散能明顯降低動物模型體內(nèi)過高的E2水平［6］。知柏地黃丸對瘦素誘導(dǎo)的特發(fā)性性早熟模型小鼠影響的研究也證實，其治療作用可能與抑制下丘腦-垂體-性腺軸的提前發(fā)動有關(guān)［7］。緩早顆粒1號能顯著改善患兒的性征發(fā)育和肝郁陰虛的證候，延緩骨齡進展，說明本藥對患兒下丘腦-垂體-性腺軸有明顯的調(diào)節(jié)作用。但對病程較長、病情較重的患兒發(fā)育控制較差，所以選擇中藥治療兒童性早熟應(yīng)越早越好。

緩早顆粒1號與對照組在延緩骨齡增長方面有較為明顯的效果，且身高增長與治療前無明顯變化，其作用較對照組更為顯著，也說明中藥在調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-性腺軸抑制其功能亢進的同時，并未影響生長激素的分泌，而無GnRHa治療過程中CPP患者常生長較慢、可能對生長激素-胰島素樣生長因子1軸有一定的抑制作用的弊端。當然，本資料觀察時間較短，對藥物的時效性觀察不足，有待更長時間的隨訪觀察。

1 中華人民共和國衛(wèi)生部.性早熟診療指南（試行）衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)（195）號.中國兒童保健雜志，2011，19（4）：390～392.

2 汪受傳.中醫(yī)兒科學(xué).北京：人民衛(wèi)生出版社，1998.1062～1063.

3 李永昶，顏純.小兒內(nèi)分泌學(xué).北京：人民衛(wèi)生出版社，1991.189.

4 鄭筱萸.中藥新藥臨床指導(dǎo)原則（試行）.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2002.252.

5 黃昀. GnRHa與rhGH聯(lián)合干預(yù)兒童中樞性性早熟的療效觀察.浙江臨床醫(yī)學(xué)雜志，2015，17（1）：63～64.

6 黃莉，金若敏.逍遙散藥理研究概況.上海中醫(yī)藥雜志，2003，37（9）：61～64.

7 徐雯，劉孟淵，肖柳英，等.加減知柏地黃丸對抗瘦素誘導(dǎo)特發(fā)性性早熟模型的實驗研究.中國實驗方劑學(xué)雜志，2009，15（6）：62～65.

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