呂潔 汪艷 李早榮★

甲氨蝶呤過量致類骨髓增生異常綜合征一例

呂潔 汪艷 李早榮★

甲氨蝶呤（MTX）是一經(jīng)典的臨床抗腫瘤藥物，一般常見的副作用為惡心、嘔吐及輕度的白細胞減少或血小板減少［1］。1951年以來開始用于關(guān)節(jié)炎、白血病、異位妊娠等疾病的治療，且具有較好的療效。MTX過量引起腸胃炎、肝腎功能損害、骨髓抑制已有報道［2～6］，但引起類骨髓增生異常綜合征（MDS）未見文獻報道，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

患者吳姓，女性，59歲，體重56.5kg，因反復(fù)關(guān)節(jié)腫痛21年加重5月余，在縣醫(yī)院門診時給予甲氨蝶呤7.5mg/周、雷公滕多甙等藥物治療后，出現(xiàn)發(fā)熱畏寒、全身紅斑伴丘疹搔癢來院就診。擬“類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、藥物性皮疹”住院。

2 診斷和治療

入院后查：白細胞計數(shù)（WBC）4.22×109/L，血紅蛋白（Hb）98.2g/L，血小板計數(shù)（PLT）39.9×109/ L，抗“O”正常、類風(fēng)濕因子（RF）呈陰性、紅細胞沉降率（ESR）＞140mm/h。給予抗炎、鎮(zhèn)痛等對癥治療。6d后查血常規(guī)見三系細胞顯著減少（WBC 1.36×109/ L，Hb 74.5g/L，PLT 17.4×109/L），血涂片檢查偶可見中性中幼粒細胞，骨髓檢查（有核細胞增生活躍，原粒0.030、早幼粒0.150、中性中幼粒0.250、中性晚幼粒0.035、中性桿狀粒0.040、中性分葉粒0.015，中幼紅0.075、晚幼紅0.155，淋巴細胞0.230，單核細胞0.020，粒紅比值2.3：1，成熟粒細胞比例明顯減少、紅系可見3核幼紅細胞及巨大紅細胞，可見小原巨、小巨核及巨核細胞吞噬現(xiàn)象等病態(tài)改變）：提示骨髓增生異常綜合征（MDS）骨髓象。經(jīng)詳細詢問病史發(fā)現(xiàn)患者在2周前的12d內(nèi)連續(xù)服用了48片MTX、總量達120mg。綜合病史體征，考慮MDS骨髓象系服用MTX過量引起的類MDS反應(yīng)。臨床采取對癥及支持治療12d后，復(fù)查血象及骨髓象已恢復(fù)正常。比對前、后血象及骨髓象檢查（見表1、2）變化特點，符合類MDS反應(yīng)病情發(fā)展。

表1 患者住院期間血象變化

3 討論

MTX是最早應(yīng)用于臨床并取得療效的抗葉酸制劑?？诜⒓∪庾⑸浠蜢o脈注射MTX后幾分鐘內(nèi)葉酸還原酶即受到不可逆轉(zhuǎn)性抑制，1～24d后胸腺嘧啶核苷及嘌呤核苷酸合成酶也受到抑制，阻斷DNA和RNA的合成，使細胞阻斷在S期（DNA合成期）［1］，用藥不當(dāng)或過量時便出現(xiàn)骨髓抑制、白細胞或血小板減少等毒副作用。

在風(fēng)濕病治療上，使用MTX應(yīng)小劑量脈沖式使用［1］，而本例患者醫(yī)囑以MTX7.5mg 1次/周，2周為1個療程（總量15.0 mg），可是，患者卻在12d內(nèi)誤服48片總量達120mg，是醫(yī)囑劑量的8倍，從而出現(xiàn)了一系列臨床癥狀和造血系統(tǒng)的異常反應(yīng)。一般情況下由于MTX過量中毒，常見的臨床癥狀為口腔黏膜潰瘍、乏力、食欲不振、發(fā)熱、甚至皮膚潰瘍及消化道出血等，而本例以發(fā)熱畏寒、全身紅斑伴丘疹搔癢就診。停用MTX 7d后血常規(guī)：WBC1.39×109/L、Hb 74.5g/L、PLT 17.4×109/L，顯示全血細胞減少和血涂片中偶可見到中性中幼粒細胞；骨髓檢查（17/9），骨髓有核細胞增生活躍（定量計數(shù)有核細胞為3.2萬/μl）；原粒及早幼粒占18%（以早幼粒為主），成熟粒細胞少見，所見之原粒及早幼粒漿內(nèi)含大小不一的非特異性顆粒，核仁1個大而明顯，涂片中可見3核晚幼紅、巨大成熟紅及幼紅細胞造血島，還可見到小原巨、小巨核及巨核細胞吞噬等病態(tài)造血；結(jié)合血象故骨髓象考慮MDS。

本例患者的血象和骨髓象異常表現(xiàn)，在停藥（MTX）17d后血象及骨髓象均基本恢復(fù)正常。故難以用骨髓受MTX抑制解釋，因為骨髓有核細胞增生活躍（有核細胞直接計數(shù)仍有3.2萬/μl，屬正常范圍）、可見到幼紅細胞造血島及骨髓小粒中造血細胞不減少、淋巴細胞等非造血細胞比例未見相對增高（僅占24.0%）；而以骨髓受到MTX過量剌激造成暫時骨髓細胞發(fā)育停滯、成熟障礙、增生和釋放異常解釋較為合理—即MTX過量引起的類MDS反應(yīng)。

1 柯瑤，沈友軒，張繆佳.等.小劑量甲氨蝶呤過量致嚴重毒副反應(yīng)臨床分析.中國藥物與臨床，2003，3（1）：57～58.

2 陳韌，許敬才，許立德.小劑量甲氨蝶呤脈沖法在風(fēng)濕病治療中不良反應(yīng)的臨床觀察.中國實用內(nèi)科雜志，1999，14（8）：488.

3 胡文倩，萬淑芳，張赤.大劑量甲氨蝶呤致患兒死亡2例.醫(yī)藥導(dǎo)報，2000，19（6）：604.

4 周炎，孫業(yè)桓，魏偉.奈丁美酮和吲哚美辛分別與甲氨蝶呤合用治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的不良反應(yīng).中國基層醫(yī)藥，2001，8（3）：254～255.

5 Postovsky S，Eihasid R，B-Barak A，et al. Allergic reaction to high-dose methotrexate. Med Pediatr Oncol，2000，35（2）：131～132.

6 Gonzalez-Martin G，Caroca CM，ParisE. Adverae drug reaction（ADRS）in hospitalized pediatric patients. A prospective stvdy. Int J Clin pharmacol Ther， 1998，36（10）：530～533.

310013 中國人民解放軍第一一七醫(yī)院