任師磊

法舒地爾聯(lián)合丹參多酚治療慢性阻塞性肺疾病肺動脈高壓的療效觀察

任師磊

目的 觀察法舒地爾聯(lián)合丹參多酚治療慢性阻塞性肺疾病合并肺動脈高壓（COPD-PAH）的臨床療效，以期找到治療COPD-PAH的新途徑。方法 COPD-PAH患者76例，隨機分成觀察組與對照組，各38例。兩組均給予吸氧、抗炎、解痙平喘、祛痰、強心和抗凝等常規(guī)治療，觀察組在其基礎(chǔ)上加用法舒地爾60mg，丹參多酚150mg靜脈滴注，1次/d。治療14d后觀察患者臨床癥狀的改善程度、肺動脈平均壓力（MPAP）、動脈血氧分壓（PaO2）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）以及NO水平等指標(biāo)評價療效。結(jié)果 觀察組與對照組各項指標(biāo)均較治療前有所改善，同時觀察組改善情況優(yōu)于對照組，兩組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論 法舒地爾聯(lián)合丹參多酚能夠更好的緩解COPD-PAH患者的臨床癥狀，提高PaO2，有效降低肺動脈壓。

法舒地爾 丹參多酚 慢性阻塞性肺疾病 肺動脈高壓 肺疾病

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一種多發(fā)性的常見慢性肺部疾病，流行性疾病調(diào)查顯示該病已經(jīng)成為造成我國農(nóng)村人口死亡的重要原因之一［1］。肺動脈高壓（PAH）已成為COPD患者的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，其是以肺小動脈的痙攣、內(nèi)膜的重構(gòu)、增生為主要改變的一種臨床病理綜合征［2］。研究顯示法舒地爾具有松弛血管平滑肌［3］，減輕肺動脈壓力，從而改善肺血管重構(gòu)的作用。丹參多酚廣泛應(yīng)用于冠心病、心絞痛等疾病的治療，近年來其用于呼吸系統(tǒng)領(lǐng)域的研究也逐漸增多［4，5］。本文探討法舒地爾聯(lián)合丹參多酚治療COPDPAH的療效與安全性?，F(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2015年1月至10月本院呼吸內(nèi)科住院治療的COPD-PAH患者76例，參照美國胸科醫(yī)師學(xué)會（ACCP）COPD-PAH的診斷流程，所有患者均符合COPD診治指南（2014年修訂版）中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且有不同程度的氣急、胸痛、咳嗽、咳痰、咯血等臨床癥狀［6］，排除肺拴塞、間質(zhì)性肺疾病及原發(fā)性肺動脈高壓等其他可能導(dǎo)致PAH的疾病，具體類型參照文獻(xiàn)［7］。所有患者入院前＜2周均未曾使用法舒地爾、丹參多酚。隨機分為對照組與觀察組，每組各38例。對照組男19例，女19例；平均年齡（65±14）歲。平均病程（24±5）年。觀察組男21例，女17例；平均年齡（64±15）歲。平均病程（25±4）年。本項目經(jīng)患者及家屬同意，并簽署知情同意書。兩組患者性別、年齡等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法 兩組均給予COPD常規(guī)治療：休息、保持呼吸道通暢、持續(xù)低流量吸氧、化痰、抗感染、解痙平喘、糾正酸堿失衡水電解質(zhì)紊亂，根據(jù)病情的變化情況酌情對癥給予適量呼吸興奮劑、強心及利尿治療。觀察組在上述常規(guī)治療方法的基礎(chǔ)上加用法舒地爾60mg（天津紅日），丹參多酚150mg（上海綠谷），臨用前以適量的溶媒溶解，再加入0.9%氯化鈉或5%葡萄糖注射液，靜脈滴注，滴速＜40滴/min，1次/d，兩組治療療程均為14d。

1.3 觀察指標(biāo) 應(yīng)用彩色多普勒超聲心動圖測定肺動脈平均壓力（MPAP），檢查均由同一位醫(yī)師完成。停止吸氧30min后抽取2ml股動脈血立即行血氣分析測定動脈血氧分壓（PaO2）。使用相應(yīng)ELISA試劑盒測定各組CRP及NO水平（試劑盒由南京建成公司提供），分別觀察兩組治療前及治療14d后各檢查指標(biāo)數(shù)值變化與患者癥狀的改善情況。治療期間密切觀察患者是否出現(xiàn)頭痛、皮疹、皮膚瘙癢、厭食、腹脹腹瀉、肝腎功能受損等不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS20.0軟件。計量資料以（±s）表示，用t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后臨床效果比較 見表1。

表1 兩組患者治療前后臨床效果比較（±s）

表1 兩組患者治療前后臨床效果比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較#P＜0.05

分組MPAP（mmHg）PaO2（mmHg）CRP（mg/L）NO（μmol/L）治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組34.84±2.2528.76±1.87*#55.16±2.6280.26±3.18*#48.75±6.429.57±1.67*#42.15±5.5665.31±2.75*#對照組34.82±2.1930.71±2.19*55.37±2.5767.77±2.46*48.73±6.4320.23±2.6*42.03±5.3853.01±4.94*

2.2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者治療期間均無嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)。觀察組出現(xiàn)輕微的皮膚瘙癢2例，藥源性腎損害1例，藥源性肝損害1例。對照組出現(xiàn)短時間惡心、厭食等不適3例，藥源性肝損害2例，藥源性腎損害1例。以上不良反應(yīng)經(jīng)對癥治療后均好轉(zhuǎn)，且無反復(fù)現(xiàn)象出現(xiàn)。兩組患者不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

COPD-PAH發(fā)病率及致殘率均日益增高，目前認(rèn)為COPD-PAH的發(fā)病機制與如下幾種觀點相關(guān)［8］，（1）缺氧性肺血管收縮和重塑：包括肺血管細(xì)胞學(xué)（內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞以及細(xì)胞外基質(zhì)）的改變；分子學(xué)機制的改變，如氣體信號分子（NO、CO、硫化氫）、血管活性物質(zhì)（ET、5-HT、PGI2）、生長因子、離子通道等的改變所致。（2）炎癥反應(yīng)：其中與CRP、白介素-6水平變化密切相關(guān)。（3）肺動脈血栓形成：相關(guān)報道指出，其在COPD-PAH的發(fā)生發(fā)展中起重要的作用。（4）肺血管床的廣泛破壞：研究認(rèn)為其在COPD-PAH的形成中不起主要作用。COPD-PAH基本治療措施包括休息、保持呼吸道通暢、持續(xù)低流量吸氧、化痰、抗感染、解痙平喘、改善微循環(huán)、糾正酸堿失衡水電解質(zhì)紊亂，同時可根據(jù)病情的變化對癥給予呼吸興奮劑、強心及利尿治療［9］。故對COPD-PAH的治療，關(guān)鍵在于如何減輕缺氧性肺血管收縮重構(gòu)、控制炎癥反應(yīng)、擴張肺血管、抑制肺小血管內(nèi)微血栓形成［10］。

Rho激酶是一種通過細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞收縮、細(xì)胞遷移、增殖以及凋亡等的酶類，同時其能介導(dǎo)低氧誘導(dǎo)的內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）表達(dá)降低，使NO生成減少［11］。法舒地爾作為一種Rho激酶抑制劑，其可以滲透入血管平滑肌細(xì)胞，與ATP競爭Rho激酶催化區(qū)的ATP結(jié)合位點，特異地阻斷Rho激酶活性，使收縮的血管平滑肌松弛，減輕肺動脈壓力，減輕缺氧所致內(nèi)皮細(xì)胞損傷，抑制白細(xì)胞粘附和遷移，抑制炎性因子釋放，降低CRP，從而改善肺血管重構(gòu)［12］。還有研究顯示法舒地爾可抑制內(nèi)皮細(xì)胞合成分泌內(nèi)皮素，抑制血管的收縮，阻抑肺動脈高壓進(jìn)展［13］。丹參多酚是一種丹參的提取物，具有抗炎、抗氧化，降低CRP，提高內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）的表達(dá)，并適度促進(jìn)eNOS的活化，促進(jìn)NO的合成，同時還具有消除自由基，對抗細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化，降低血液粘度，增加紅細(xì)胞變形能力，分解血漿蛋白原及抗血小板凝集，保護(hù)細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)和功能完整性的作用［14，15］。

本資料顯示，兩種藥物的治療原理均是控制COPD-PAH發(fā)生發(fā)展，且藥效的發(fā)揮具有協(xié)同作用，聯(lián)合應(yīng)用后有效的降低患者的CRP水平，控制炎癥反應(yīng)的程度，明顯提高血漿中NO的水平，使肺血管得到一定程度的擴張，延緩肺血管重構(gòu)的進(jìn)程。同時，兩者的合用降低患者M(jìn)PAP水平、提高PaO2，在明顯改善患者短期癥狀的基礎(chǔ)上，可能對患者長期預(yù)后及延緩病情的進(jìn)展有益。且兩種方法短期臨床不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明新療法短期應(yīng)用安全有效，可能對COPD-PAH的治療具有指導(dǎo)性意義。

1 符沙沙，歐宗興.大環(huán)內(nèi)酯類藥物預(yù)防慢性阻塞性肺疾病急性加重的研究進(jìn)展. 海南醫(yī)學(xué)，2013，01：114～116.

2 王生浩，劉雙.肺動脈高壓藥物聯(lián)合治療的進(jìn)展.心肺血管病雜志，2012，01：92～94.

3 Mouchaers K T B， Schalij I， de Boer M A， et al. Fasudil reduces monocrotaline-induced pulmonary arterial hypertension： comparison with bosentan and sildenafil. European Respiratory Journal， 2010， 36（4）：800～807.

4 吳燕燕，孫煜，王易. 丹參多酚酸鹽活血化瘀作用的多元化藥理作用.中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2010，11：975～979.

5 張國珍.丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液治療冠心病心絞痛（血瘀證）的療效觀察. 現(xiàn)代診斷與治療，2015，12：2680～2681.

6 王凌玲，雷夢覺，涂燕平，等. 氟伐他汀對慢性阻塞性肺疾病患者合并肺動脈高壓的治療作用. 中國老年學(xué)雜志，2011，09：1666～1667.

7 王曾禮.更新對慢性阻塞性肺疾病認(rèn)識的觀念.中國呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志，2007，06：401～402.

8 王翠茹，李玲，韓云霞，等.慢性阻塞性肺疾病發(fā)病機制的研究進(jìn)展.當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2011，32：19～20.

9 李佳.慢性阻塞性肺疾病的臨床治療進(jìn)展.中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2015，09：144～146.

10 陳亞紅，王辰.2015年更新版GOLD慢性阻塞性肺疾病診斷、治療和預(yù)防的全球策略簡介.中國醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版），2015，02：34～39.

11 Shimokawa H. Rho-kinase as a novel therapeutic target in treatment of cardiovascular diseases. Journal of cardiovascular pharmacology，2002， 39（3）： 319～327.

12 Nagaoka T， Fagan K A， Gebb S A， et al. Inhaled Rho-kinase inhibitors are potent and selective vasodilators in rat pulmonary hypertension. American journal of respiratory and critical care medicine， 2005，171（5）： 494～499.

13 Fukumoto Y， Matoba T， Ito A， et al. Acute vasodilator effects of a Rho-kinase inhibitor， fasudil， in patients with severe pulmonary hypertension. Heart， 2005， 91（3）： 391～392.

14 Celli B R， MacNee W， Agusti A， et al. Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD： a summary of the ATS/ERS position paper. European Respiratory Journal， 2004， 23（6）： 932～946.

15 Gautier M， Antier D， Bonnet P， et al. Continuous inhalation of carbon monoxide induces right ventricle ischemia and dysfunction in rats with hypoxic pulmonary hypertension. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology， 2007， 293（2）： H1046～H1052.

274000 山東省菏澤市立醫(yī)院呼吸內(nèi)科