袁　兵　楊振德　秦　軍

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3種腫瘤標(biāo)記物聯(lián)合檢測(cè)對(duì)肝細(xì)胞癌切除術(shù)后再次復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)價(jià)值

袁兵楊振德秦軍

目的研究腫瘤標(biāo)記物α-甲胎蛋白(AFP)、甲胎蛋白抑制體(AFP-L3)及脫-γ-羧基-凝血酶原(DCP)對(duì)肝細(xì)胞癌(HCC)患者行肝切除術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)價(jià)值。方法收集行HCC腫瘤病灶根治性切除術(shù)的患者58例，考察患者的基本情況以及血清DCP、AFP及AFP-L3水平與HCC術(shù)后復(fù)發(fā)率的關(guān)系。結(jié)果術(shù)后血清AFP、DCP及AFP-L3水平均升高的患者復(fù)發(fā)率均明顯提高。多因素分析結(jié)果顯示：HCC患者肝切除術(shù)前血清AFP、DCP及AFP-L3聯(lián)合檢測(cè)與術(shù)后復(fù)發(fā)率無(wú)相關(guān)性[1.13(0.804～1.479)，P>0.05]，而術(shù)后血清AFP、DCP及AFP-L3聯(lián)合檢測(cè)則是影響術(shù)后復(fù)發(fā)率的獨(dú)立因素[3.68(1.711～3.798)，P<0.01]。結(jié)論血清中腫瘤標(biāo)記物AFP、DCP及AFP-L3聯(lián)合檢測(cè)對(duì)HCC患者肝切除術(shù)后復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)敏感有效，為HCC術(shù)后療效評(píng)估及追蹤復(fù)查提供了一條新途徑。

肝細(xì)胞癌；α-甲胎蛋白；脫-γ-羧基-凝血酶原；甲胎蛋白抑制體

The postoperative serum AFP，DCP and AFP-L3 levels were elevated and the relapse rate in patients improved significantly.Multivariate analysis showed that joint detection of serum AFP，DCP and AFP-L3 levels before liver resection had no correlation with recurrence rate[1.13 (0.804～1.479)，P>0.05].Joint detection of serum AFP，DCP and AFP-L3 levels after liver resection was an independent factor affecting recurrence rate [3.68 (1.711～3.798)，P<0.01].ConclusionThe combined detection of serum tumor markers AFP，DCP and AFP-L3 is highly sensitive and effective in monitoring the recurrence rate of HCC patients after liver resection.It can provide a new way to track and evaluate postoperative efficac.

(ThePracticalJournalofCancer,2016,31:983～985)

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是我國(guó)常見(jiàn)的肝臟惡性腫瘤，每年全球新患HCC患者中有一半以上是中國(guó)人，治療形勢(shì)十分嚴(yán)峻[1]。如能對(duì)HCC術(shù)后患者進(jìn)行有效血清學(xué)監(jiān)測(cè)，及早發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)跡象并作針對(duì)性治療，可有效提高患者生存率[2]。近來(lái)有研究[3]發(fā)現(xiàn)HCC術(shù)后復(fù)發(fā)病例常合并慢性肝炎且血清學(xué)檢驗(yàn)結(jié)果顯示α-甲胎蛋白(alpha fetal protein，AFP)及轉(zhuǎn)氨酶水平異常升高。Kang等[4]報(bào)道AFP及脫-γ-羧基-凝血酶原(des-gamma-carboxy-prothrombin，DCP)未曾顯著升高的患者生存時(shí)間較長(zhǎng)。本研究擬通過(guò)測(cè)定HCC患者癌灶切除術(shù)后血清AFP、DCP以及甲胎蛋白抑制體(AFP-L3)的水平，考察它們對(duì)HCC術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1　資料與方法

1.1臨床資料

監(jiān)測(cè)對(duì)象為2005年1月至2013年5月在本院行HCC腫瘤病灶根治性切除術(shù)的患者58例，其中男性45例，女性13例；平均年齡(66.9±7.7)歲。95.4%的患者Child-Pugh分級(jí)[11]為A級(jí)，17.2%的患者腫瘤為多發(fā)性。依據(jù)病理檢查結(jié)果可知，肝癌分化較好的占37.0%，存在門(mén)靜脈侵犯的有23.1%。術(shù)前AFP、DCP及AFP-L3高于cut-off值的患者占34.5%、44.8%、51.7%。肝根治性切除后1個(gè)月，58例患者均接受了胸部、腹部的CT檢查以確認(rèn)無(wú)HCC腫瘤殘留。然后每3～6個(gè)月隨訪1次，對(duì)患者進(jìn)行超聲和CT檢查，或超聲和磁共振成像檢查，隨訪至2015年3月，隨訪時(shí)間中位數(shù)為31.5個(gè)月(范圍5.6～118.2個(gè)月)。每隔3個(gè)月做1次血清學(xué)檢查以監(jiān)測(cè)血清腫瘤標(biāo)記物；若腫瘤標(biāo)記物含量異常時(shí)，需進(jìn)行額外的CT或磁共振成像檢查核實(shí)復(fù)發(fā)情況。若發(fā)現(xiàn)HCC復(fù)發(fā)，依據(jù)HCC治療指南患者接受復(fù)發(fā)性HCC的治療。

1.2方法

58例患者入院后在術(shù)前1周內(nèi)及術(shù)后1～2個(gè)月第1次隨訪時(shí)，收集空腹血樣以檢測(cè)腫瘤標(biāo)記物。已有研究[5]表明AFP與AFP-L3的體內(nèi)半衰期是96 h，DCP內(nèi)半衰期是60 h，因此，術(shù)后血清腫瘤標(biāo)記物檢測(cè)值并不會(huì)受到術(shù)前升高的干擾。血清AFP、DCP及AFP-L3檢測(cè)儀器為微芯片毛細(xì)管電泳和液相相結(jié)合的自動(dòng)分析儀TASWako i30(Wako Pure Chemical Industries，Ltd.，Osaka，Japan)。 AFP、DCP及AFP-L3的cut-off值依次為20 ng/ml[6]、40 mAU/ml[7]、5%[8]。腫瘤標(biāo)記物的實(shí)測(cè)值大于對(duì)應(yīng)的cut-off值則視為腫瘤標(biāo)記物血清含量升高。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

統(tǒng)計(jì)軟件為SPSS17.0 for Windows，定量數(shù)據(jù)采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。隨著升高的腫瘤標(biāo)記物數(shù)量的增加，百分率以及定量數(shù)據(jù)變化分析分別采用Cochran-Armitage趨勢(shì)檢驗(yàn)和Jonckheere-Terpstra檢驗(yàn)。復(fù)發(fā)率多因素分析采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型，分析的變量主要有HCC患者的年齡、性別、Child-Pugh分級(jí)(A/B)、腫瘤的數(shù)目與大小、HCC分化等。

2　結(jié)果

由圖1可知：術(shù)后血清AFP、DCP及AFP-L3水平均升高的患者復(fù)發(fā)率均明顯提高。多因素分析結(jié)果顯示：HCC患者肝切除術(shù)前血清AFP、DCP及AFP-L3水平與術(shù)后復(fù)發(fā)率沒(méi)有相關(guān)性，而術(shù)后血清AFP、DCP及AFP-L3水平則是影響術(shù)后復(fù)發(fā)率的一個(gè)獨(dú)立因素(表1)。

(A)HCC患者肝切除術(shù)前AFP、DCP及AFP-L3升高的數(shù)量對(duì)術(shù)后復(fù)發(fā)率的影響(zero vs.one，P=0.4966;one vs.two，P=0.1756;two vs.three，P=0.6227)。(B)HCC患者肝切除術(shù)后AFP、DCP及AFP-L3的升高數(shù)量對(duì)術(shù)后復(fù)發(fā)率的影響(zero vs.one，P=0.0352;one vs.two，P=0.0050;two vs.three，P<0.0001)。

圖1HCC患者肝切除術(shù)前后AFP、DCP及AFP-L3升高的數(shù)量對(duì)術(shù)后復(fù)發(fā)率的影響

3　討論

AFP 自發(fā)現(xiàn)以來(lái)，一直是HCC患者最常用的血清檢測(cè)腫瘤標(biāo)志物。AFP在臨床上最常用的診斷HCC截?cái)帱c(diǎn)20 ng /ml時(shí)，診斷 HCC 的敏感性波動(dòng)在49%～71%，特異性波動(dòng)在 68%～86%，其敏感性低和特異性波動(dòng)大限制了AFP的廣泛應(yīng)用[6]。高特異性一直是AFP-L3診斷HCC的特征，在5%的cut-off值下對(duì)HCC的診斷特異性達(dá)90%以上[8]。DCP是伴隨HCC產(chǎn)生的異常凝血酶原，健康人群及慢性肝炎患者體內(nèi)無(wú)法檢測(cè)到，表明其對(duì)HCC具有較高特異性[7]。

血清AFP、DCP以及AFP-L3對(duì)HCC的診斷及預(yù)后價(jià)值已得到證實(shí)[9]。本研究對(duì)血清AFP、DCP以及AFP-L3的聯(lián)合檢測(cè)，對(duì)比并研究肝切除前后這些腫瘤標(biāo)記物對(duì)術(shù)后復(fù)發(fā)率的影響。隨著術(shù)后HCC患者血清AFP、DCP以及AFP-L3含量的升高，患者就越容易復(fù)發(fā)。然而在本研究中，作為與肝癌密進(jìn)展密切相關(guān)的腫瘤標(biāo)記物，AFP、DCP以及AFP-L3并不能預(yù)測(cè)HCC肝切除后的復(fù)發(fā)情況，其原因可能是研究對(duì)象不同。根據(jù)肝癌的進(jìn)展及肝功能的情況，患者采取的治療方式不同，在本研究中所有研究對(duì)象均是接受肝切除手術(shù)的患者。近來(lái)Kiriyama等[10]研究了聯(lián)合檢測(cè)血清中AFP、DCP以及AFP-L3預(yù)測(cè)接受肝切除術(shù)患者的預(yù)后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這3種腫瘤標(biāo)記物均升高與腫瘤侵襲性生長(zhǎng)有關(guān)，在肝切除手術(shù)后，3種腫瘤標(biāo)記物均陽(yáng)性的患者術(shù)后復(fù)發(fā)率顯著降低。Kiriyama等的研究中還包括了非解剖性肝切除患者(36%)，若治療不足則可能會(huì)影響血清AFP、DCP以及AFP-L3對(duì)肝切除術(shù)后患者預(yù)后的影響。與Kiriyama等研究結(jié)果不同，本研究并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)手術(shù)前血清AFP、DCP以及AFP-L3陽(yáng)性的患者與陰性患者復(fù)發(fā)率之間存在差異。術(shù)后評(píng)估結(jié)果表明，術(shù)后血清中這3種腫瘤標(biāo)記物升高的患者，或者有1種、2種腫瘤標(biāo)記物升高，患者均具有較高的復(fù)發(fā)率，且術(shù)后血清AFP、DCP及AFP-L3水平則是影響術(shù)后復(fù)發(fā)率的一個(gè)獨(dú)立因素。

表1　HCC患者肝切除術(shù)前術(shù)后血清AFP、DCP及AFP-L3水平與術(shù)后復(fù)發(fā)率單變量與多變量分析

本研究不足之處在于：盡管AFP、DCP以及AFP-L3的半衰期不同，但術(shù)后3種腫瘤標(biāo)記物是在同一時(shí)間、同一樣本中被檢測(cè)的，未曾按照各標(biāo)記物的半衰期分別檢測(cè)?？紤]到肝切除術(shù)后的實(shí)際情況，在短時(shí)間內(nèi)取得多份血清樣本是困難的。為了使術(shù)后腫瘤標(biāo)記物檢測(cè)值不受術(shù)前影響，因此本課題組選擇在術(shù)后1～2個(gè)月內(nèi)檢測(cè)。此外，HCC患者肝切除后腫瘤標(biāo)記物升高的確切機(jī)制尚不明確，有待于進(jìn)一步研究。

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(編輯：甘艷)

Predictive Value of Combined Detection of 3 Tumor Markers for Relapse after Resection of Hepatocellular Carcinoma

YUANBing，YANGZhende，QINJun.

People'sHospitalofShifang，Shifang，618400

ObjectiveTo study the predictive value of combined detection of 3 tumor markers (AFP，AFP-L3 and DCP) for relapse after resection of hepatocellular carcinoma (HCC).Methods58 HCC patients treated with radical resection were collected ，and the relationship between serum DCP，AFP and AFP-L3 levels and HCC recurrence rate was detected.Results

Hepatocellular carcinoma;Alpha fetal protein;Des-gamma-carboxy-prothrombin;Alpha fetal protein-L3

618400 四川省什邡市人民醫(yī)院

10.3969/j.issn.1001-5930.2016.06.035

R735.7

A

1001-5930(2016)06-0983-03

2015-09-01

2016-03-16)