李曉明

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隱匿性HBV感染與原發(fā)性肝癌患者的疾病進(jìn)展及預(yù)后的相關(guān)性研究

李曉明

目的探討隱匿性乙型肝炎病毒 ( HBV)與原發(fā)性肝癌患者的疾病進(jìn)展及預(yù)后的相關(guān)性。方法對(duì)39例隱匿性HBV感染( 試驗(yàn)組) 及141例無(wú)病毒性 ( 對(duì)照組) 的PLC患者的腫瘤分化程度、腫瘤大小、肝功能分級(jí)及其生化指標(biāo)進(jìn)行對(duì)比研究，并隨訪其術(shù)后生存率與復(fù)發(fā)率的差異 。結(jié)果試驗(yàn)組中11例為突發(fā)首次診斷為原發(fā)性肝癌，所占比例明顯高于對(duì)照組；腫瘤>3 cm患者的發(fā)生比例明顯高于對(duì)照組；Child-pughC 肝功能分級(jí)明顯較對(duì)照組嚴(yán)重，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。試驗(yàn)組患者的AST、TBIL、DBIL水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；試驗(yàn)組患者術(shù)后3年生存率為33.33%，3年生存率明顯低于對(duì)照組(51.77%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；3年復(fù)發(fā)率為33.33%，明顯高于對(duì)照組(24.11%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論隱匿性HBV感染與原發(fā)性肝癌患者的疾病進(jìn)展、預(yù)后關(guān)系密切，應(yīng)予以重視，以防止PLC的進(jìn)展，提高患者的預(yù)后。

肝細(xì)胞癌；原發(fā)性；乙型肝炎病毒；預(yù)后

(ThePracticalJournalofCancer,2016,31:979～982)

乙型肝炎表面抗原(HBsAg)檢測(cè)陰性并不能排除乙型肝炎病毒(HBV)感染。隱匿性HBV感染即為HBsAg陰性的HBV感染，是指血清HBsAg陰性，而聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)技術(shù)進(jìn)行HBVDNA檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性[1]，多見(jiàn)于高流行地區(qū)。原發(fā)性肝癌(primary liver cancer，PLC)，以下簡(jiǎn)稱肝癌是位居我國(guó)第2的惡性腫瘤，其病死率高嚴(yán)重影響患者的生命健康。隱匿性HBV感染在HBV感染率較高的我國(guó)不在少數(shù)，其中約1/4的患者將發(fā)展為慢性肝病，如肝硬化、肝癌等。HBV 感染者肝癌發(fā)病率較非 HBV 感染者升高約200倍，它們之間的相關(guān)性已經(jīng)成為共識(shí)[2-3]，但隱匿HBV感染的的病毒學(xué)和臨床相關(guān)性的研究一直是個(gè)挑戰(zhàn)性的議題，歷來(lái)受到廣泛的關(guān)注[4]。本研究旨在探討隱匿性HBV感染與原發(fā)性肝癌患者的相關(guān)性，以期為癌的預(yù)防和臨床治療提供一定的參考依據(jù)。

1　資料與方法

1.1研究對(duì)象

選取 2008年1月-2012年9月在本院行肝癌根治性切除術(shù)治療并經(jīng)病理學(xué)檢查確診為原發(fā)性肝癌的180例患者作為研究對(duì)象，排除血清乙肝病毒陽(yáng)性的患者。血清HBV標(biāo)志物檢測(cè)陰性但PCR技術(shù)檢測(cè)血清HBVDNA陽(yáng)性的39例患者(HBV隱匿性感染)為試驗(yàn)組，非病毒相關(guān)的原發(fā)性肝癌141例患者作為對(duì)照。試驗(yàn)組中男性22例，女性16例，年齡37～70歲，平均(50.06±5.02)歲，其中合并HCV感染者17例；對(duì)照組中男性84例，女性57例，年齡 35～75歲，平均(52.03±6.21)歲。兩組患者性別、年齡等一般資料上比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2方法

1.2.1隱匿性HBV感染的確定方法提取所有患者的血漿HBVDNA，采用PCR對(duì)HBV的S、C和X區(qū)進(jìn)行擴(kuò)增，若2個(gè)及以上區(qū)段擴(kuò)增陽(yáng)性則診斷為隱匿性HBV感染。

1.2.2治療方法所有患者均接受肝癌根治性切除術(shù)，并在術(shù)后依據(jù)患者肝功能具體的恢復(fù)情況，于術(shù)后 3～4周進(jìn)行TACE輔助性治療(seldinger 法)，經(jīng)皮股動(dòng)脈穿刺插管，將Cobre導(dǎo)管選擇性插管至肝固有動(dòng)脈，造影定位后在肝固有動(dòng)脈灌注化療藥物(5-氟尿嘧啶、順鉑、吡柔比星等)以及栓塞劑(明膠海綿)。劑量根據(jù)患者腫瘤部位的情況具體而定。

1.3觀察指標(biāo)

對(duì)所有患者進(jìn)行觀察，包括：是否為突發(fā)肝癌、TNM 分期、腫瘤大小、Child-pughC 肝功能分級(jí)，并進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)其ALT、AST、A/G、TBIL、DBIL水平。

1.4隨訪

采用電話訪問(wèn)、門(mén)診復(fù)查等方式對(duì)全部患者進(jìn)行出院后隨訪，直至2015年9月30日或患者死亡停止隨訪。隨訪時(shí)間為11個(gè)月至4.1年，平均隨訪時(shí)間為(2.21±0.76)年，隨訪率100%，無(wú)失訪病例。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2　結(jié)果

2.1兩組原發(fā)性肝癌患者的臨床特征比較

試驗(yàn)組肝癌患者中11例為突發(fā)首次診斷為原發(fā)性肝癌，所占比例明顯高于對(duì)照組；腫瘤>3 cm患者比例明顯高于對(duì)照組；Child-pughC 肝功能分級(jí)明顯較對(duì)照組嚴(yán)重，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1　兩組患者腫瘤臨床特征比較/例

2.2兩組原發(fā)性肝癌患者術(shù)前肝功能水平比較

兩組患者術(shù)前肝功能水平比較結(jié)果顯示：試驗(yàn)組患者的AST、TBIL、DBIL水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；ALT水平及A/G比值差異不明顯(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2　兩組患者肝功能水平比較±s)

2.3兩組原發(fā)性肝癌患者治療后生存與復(fù)發(fā)情況比較

試驗(yàn)組術(shù)后1年、2年、3年的生存率分別為84.62%、53.85%、33.33%，對(duì)照組術(shù)后1年、2年、3年的生存率分別為90.78%、68.79%、51.77%，3年生存率試驗(yàn)組明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；試驗(yàn)組術(shù)后1年、2年、3年復(fù)發(fā)率分別為2.56%、23.08%、33.33%，對(duì)照組術(shù)后1年、2年、3年復(fù)發(fā)率分別為5.67%、14.18%、24.11%，3年復(fù)發(fā)率試驗(yàn)組明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3　兩組患者治療后生存與復(fù)發(fā)情況比較(例，%)

3　討論

宿主免疫功能、基因突變、其他合并感染等因素均可能引起隱匿性HBV感染，導(dǎo)致血清及肝組織細(xì)胞中HBV病毒增生水平較低，因而難以通過(guò)臨床常規(guī)的酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)試劑測(cè)出。何忠平等[5]應(yīng)用巢式PCR技術(shù)檢查發(fā)現(xiàn)HBsAg陰性、HBVDNA陽(yáng)性的隱匿性HBV感染的檢出率高達(dá)78.3%，在我國(guó)已普遍存在。有研究指出隱匿性HBV感染在是不明原因肝病的主要原因之一，尤其是肝硬化、肝癌等慢性肝病[6]。然而目前我國(guó)對(duì)隱匿性HBV感染的流行及臨床情況不十分清楚，檢測(cè)、診斷與治療尚未統(tǒng)一，值得進(jìn)一步研究。

Ding等[7]的研究發(fā)現(xiàn)PLC患者中可發(fā)現(xiàn)大量的隱匿性HBV感染者，可能與PLC的發(fā)病有關(guān)。HBV既往感染可導(dǎo)致HBVDNA序列長(zhǎng)時(shí)間停留在肝組織，可能與宿主DNA整合，引起基因重排、插入及突變，即使血清中病毒被完全清除，PLC的發(fā)病危險(xiǎn)也明顯升高[8]。尤其是流行區(qū)60%以上的HBsAg陰性PLC患者血清HBVDNA檢測(cè)陽(yáng)性[9]。本研究中180例PLC患者有39例為HBV隱匿性，發(fā)生率較高，說(shuō)明HBV隱匿性感染與肝癌的相關(guān)性，應(yīng)引起醫(yī)務(wù)人員的高度重視。本組39例患者在肝組織中均檢測(cè)出病毒抗原，且其中11例均為初次發(fā)現(xiàn)即位肝癌，提示HBV隱匿性感染病情進(jìn)展隱匿，在發(fā)展過(guò)程中不易察覺(jué)。提示了隱匿性乙型肝炎早期診斷的重要性。相對(duì)于對(duì)照組而言，隱匿性HBV感染患者的在同樣的病程中，腫瘤分期嚴(yán)重、腫瘤更大，肝功能表現(xiàn)更差，進(jìn)一步說(shuō)明腫瘤的侵襲力、肝組織的損傷及進(jìn)展與肝細(xì)胞內(nèi)病毒的低量、緩慢復(fù)制及病變激活有關(guān)，與相關(guān)研究結(jié)果一致[10]。

本研究發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組中有18例存在HBV HCV重疊感染，這也是HBV表現(xiàn)為隱匿性的重要原因，HBV與HCV互相抑制其復(fù)制及表達(dá)，導(dǎo)致血清HBsAg檢測(cè)陰性。另外，2種病毒重疊感染對(duì)肝功能的損傷作用也形成累積效應(yīng)，會(huì)導(dǎo)致肝炎重癥化，慢性化，肝組織損傷加重，肝癌發(fā)生率增加，與多項(xiàng)研究結(jié)果一致[11-12]，指出在HCV相關(guān)的PLC肝臟組織中?？刹橐?jiàn)整合的HBV DNA片。

HBV感染對(duì)肝癌產(chǎn)生顯著預(yù)后的影響，其生存率相對(duì)于未感染者明顯下降，復(fù)發(fā)率也明顯下降，尤其是長(zhǎng)期生存率與復(fù)發(fā)率，本研究中兩組患者術(shù)后3年的復(fù)發(fā)率差異明顯。一方面，HBV感染患者肝臟腫瘤局部的炎癥因子多，對(duì)腫瘤的侵襲具有促進(jìn)作用，使得疾病進(jìn)展更快。另一方面，即使是HBV隱匿性感染也可能伴有一定程度的肝細(xì)胞損傷與修復(fù)過(guò)程，誘導(dǎo)外周血淋巴細(xì)胞上Fas、FasL表達(dá)，下調(diào)免疫應(yīng)答，HBV清除能力下降，HBV在體內(nèi)持續(xù)感染，如免疫功能下降復(fù)制水平提高，誘導(dǎo)外周血淋巴細(xì)胞的凋亡，，導(dǎo)致機(jī)體的免疫監(jiān)視與防御功能下降，對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別和清除能力降低，使得肝癌復(fù)發(fā)的可能性增加[13]。其中乙肝患者術(shù)后免疫功能明顯下降也是重要原因之一。HBV高負(fù)荷是PLC術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，術(shù)后HBV指標(biāo)有助于評(píng)估患者預(yù)后。

隱匿性HBV感染是不明原因性肝病的重要原因，對(duì)肝臟功能形成慢性損害，與原發(fā)性肝癌患者的疾病進(jìn)展、預(yù)后關(guān)系密切，臨床醫(yī)生對(duì)于隱匿性HBV感染理應(yīng)加強(qiáng)認(rèn)識(shí)，不斷提高診斷和治療水平，以防止原發(fā)性肝癌的進(jìn)展，提高患者的預(yù)后。

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(編輯：吳小紅)

Correlative Study on Occult HBV Infection and Disease Progression and Prognosis of Patients with Primary Liver Cancer

LIXiaoming.

ThePeople'sHospitalofSanya，Sanya,572000

ObjectiveTo investigate the correlation of the occult hepatitis B virus (HBV) infection and disease progression and prognosis of primary liver cancer patients.MethodsComparative study on the tumor differentiation，tumor size，Child-Pugh and biochemical indicators of liver，survival rate and recurrence rate between 39 cases of occult HBV infection (experimental group) and 141 patients without viral infection (control group) were conducted.Results11 cases were suddenly diagnosed to be primary liver cancer for the first time，the proportion was significantly higher than that of the control group(P<0.05).The incidence of tumor larger than 3 cm was significantly higher than that of the control group(P<0.05).The Child - Pugh C liver function classification was more serious than that of the control group(P<0.05).The AST，TBIL and DBIL levels of patients in the experimental group was significantly lower than that of the control group，and the difference was statistically significant(P<0.05)；The postoperative 3-year survival rates of the experimental group was 33.33%，which was significantly lower than that of the control group(51.77%)，and the difference was statistically significant (P<0.05).3-year recurrence rate of the experimental group was 33.33%，which was significantly lower than that of the control group(24.11%)，and the difference was statistically significant (P<0.05).ConclusionThe occult HBV infection is closely related to the disease progression and prognosis of patients with primary liver cancer.We should attach importance to occult HBV infection，in order to prevent the progress of the primary liver cancer and improve the prognosis of patients.

Liver cancer；Primary；Hepatitis B virus(HBV)；Prognosis

572000 海南省三亞市人民醫(yī)院

10.3969/j.issn.1001-5930.2016.06.034

R735.7

A

1001-5930(2016)06-0979-04

2016-01-08

2016-04-05)