陳偉賢　李　建　惲　文　于丹丹　趙建華　秦建偉　唐金海

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乳腺癌改良根治術中局部應用洛鉑的療效觀察

陳偉賢李建惲文于丹丹趙建華秦建偉唐金海

目的評價乳腺癌改良根治術中局部應用洛鉑的臨床療效。方法選擇早期乳腺癌患者50例，隨機分為觀察組和對照組各25例，均行乳腺癌改良根治術。術中觀察組用溶有50 mg洛鉑的生理鹽水沖洗并浸泡創(chuàng)面，15 min后吸出沖洗液。皮瓣縫合前，再將50 mg洛鉑多點噴灑于瘤床、腋窩淋巴結清掃區(qū)及其他可疑殘余癌細胞區(qū)域。對照組僅用等量生理鹽水處理。對藥物安全性、近期及遠期療效進行追蹤和對比研究。結果兩組術后的不良反應包括骨髓抑制(白細胞和血小板計數(shù))、肝腎功能(血肌酐和谷丙轉氨酶)、局部疼痛和胃腸道反應(惡心、嘔吐和腹瀉)，以及Ⅰ期愈合時間等方面比較無顯著差異(P>0.05)。觀察組引流液脫落癌細胞檢查陽性率和局部復發(fā)率均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，而遠處轉移率和2年生存率比較無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結論乳腺癌患者改良根治術中應用洛鉑安全有效，可顯著降低局部復發(fā)，值得臨床進一步推廣。

乳腺癌；洛鉑；術中化療；局部復發(fā)

(ThePracticalJournalofCancer,2016,31:959～961)

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率和死亡率呈逐年上升趨勢。經(jīng)典的改良根治術、輔助化療和放療等被認為是乳腺癌的標準治療手段，然而文獻報道根治術后局部復發(fā)率高達20%，提示上述常規(guī)的腫瘤細胞減滅術仍難以獲得滿意減瘤[1-2]。近年來，術中腔內(nèi)注射藥物作為1種日臻完善的局部化療方法，日益受到人們重視，并逐漸成為臨床上輔助治療的新策略[3]。洛鉑(Lobaplatin)是第3代鉑類抗腫瘤藥物，具有水溶性好，抗癌譜廣、抗瘤活性強，與其他鉑類藥物無交叉耐藥及不良反應輕等諸多優(yōu)點，在各類腫瘤化療中已顯示出明顯優(yōu)勢[4-6]。我科2011年10月-2012年08月在乳腺癌患者行改良根治術中應用洛鉑預防局部復發(fā)方面取得較好效果，現(xiàn)將其療效和安全性報告如下。

1　資料與方法

1.1研究對象

入組50例早期乳腺癌初治患者，均為女性，年齡28～75歲，中位年齡54歲。所有病例均經(jīng)影像學和病理組織學檢查確診并排除轉移性來源，卡式評分>80分，擬行標準改良根治術，預計生存期≥5年。血常規(guī)、心肺肝腎功能基本正常；能耐受手術且無明顯全身化療禁忌癥；未接受其他口服化療藥物或內(nèi)分泌藥物治療；既往無過敏史；術前均無糖尿病等基礎疾病。根據(jù)是否術中應用洛鉑分為觀察組和對照組，各25例。兩組在年齡、身體狀況、癌癥分期、病理類型和手術方式等因素方面具有可比性。

1.2方法

觀察組于手術清掃結束時，縫合皮膚前先用蒸餾水沖洗傷口。吸凈后用溶有50 mg洛鉑的生理鹽水100 ml沖洗并浸泡創(chuàng)面，15 min后吸出沖洗液。皮瓣縫合前，再將洛鉑50 mg用10 ml生理鹽水溶解后，多點噴灑于瘤床、已侵犯組織的剝離面、腋窩淋巴結清掃區(qū)、血管根部及其他可疑殘余癌細胞區(qū)域，使化療藥充分浸及周圍皮瓣和胸壁，然后放置內(nèi)乳區(qū)和腋下引流管?？p合皮膚完畢后加壓包扎傷口時再將引流管接負壓，吸去殘留在傷口皮瓣下的藥液。對照組僅用等量生理鹽水處理，余術中同觀察組。

1.3療效評價

比較兩組術后72 h各自負壓引流液總量、切口Ⅰ期愈合時間、出現(xiàn)的不良反應包括局部疼痛、胃腸道反應(惡心、嘔吐和腹瀉)、骨髓抑制(白細胞和血小板計數(shù))以及肝腎功能(谷丙轉氨酶和血肌酐)等情況。所有病例收集術后72 h引流液，以4 000 r/min離心5 min后取出底物做涂片，HE染色后在顯微鏡下尋找癌細胞。任何一張涂片有1個或多個癌細胞，即為脫落癌細胞陽性[7]。術后均采用EC-T方案(阿霉素/環(huán)磷酰胺 75/500 mg/m2，共4個周期，每3周重復，然后序貫單藥紫杉醇175 mg/m2，共4個周期，每2周重復)輔助化療。出院后電話隨訪2年，經(jīng)B超、CT、MRI或其他檢查患者局部復發(fā)、遠處轉移及生存情況。

1.4統(tǒng)計學分析

應用SPSS 11.0軟件包建立數(shù)據(jù)庫，計量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差表示，組間均數(shù)比較用t檢驗；計數(shù)資料以百分率表示，組間率的比較用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結果

2.1安全性及近期療效

兩組患者手術過程均順利，比較術后骨髓抑制和肝腎功能情況，白細胞、血小板、血肌酐和谷丙轉氨酶值無顯著性差異(P>0.05)。觀察組72 h引流量為(538.3±62.0)ml，而對照組為(469.8±69.7)ml，具有統(tǒng)計學意義(t=2.9,P<0.05)。觀察組和對照組Ⅰ期愈合時間分別為(17.4±2.6)天和(16.8±2.5)天，兩者比較無差異(P>0.05)(表1)。此外，局部疼痛、惡心、嘔吐和腹瀉等不良反應發(fā)生率兩組間無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，見表2。

表1　兩組患者術后情況比較±s)

表2　兩組患者局部疼痛、惡心、嘔吐和腹瀉情況比較(例,%)

2.2脫落細胞檢測及遠期療效

觀察組25例患者引流液脫落癌細胞檢查陽性2例(8.0%)，而對照組25例患者陽性共8例(32.0%)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.5,P<0.05)。所有患者完成同一后續(xù)輔助化療后，隨訪至2014年8月，隨訪時間24個月。對照組局部再發(fā)腫塊共6例，復發(fā)率為24.0%；觀察組中未發(fā)現(xiàn)局部再發(fā)，觀察組局部復發(fā)率顯著低于對照組(χ2=4.7,P<0.05)。此外，觀察組中1例出現(xiàn)骨轉移，而對照組中發(fā)現(xiàn)2例骨轉移，1例肝轉移；隨訪2年，觀察組全部存活，對照組23例(92.0%)存活，遠處轉移率和2年生存率兩組比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)(表3)。

表3　兩組患者脫落細胞檢測及遠期療效比較(例，%)

3　討論

乳腺癌是我國女性最常見的惡性腫瘤，所有新發(fā)病例和死亡人數(shù)分別占全球乳腺癌的12.2%和9.6%，形勢極其嚴峻。手術聯(lián)合術后輔助放化療等標準治療手段對乳腺癌患者的生存雖有些許提高，但是局部復發(fā)率仍高達20%，進而導致肺、肝、骨及腦轉移的發(fā)生[1-2]。事實上，從微觀角度看，根治性手術幾乎不可能達到清除所有腫瘤細胞的效果，亞臨床病灶依舊客觀存在，同時術后的胸腔也是殘留癌細胞生長的良好環(huán)境[8]。傳統(tǒng)的靜脈或口服化療常常要推遲數(shù)周，而埋植中人氟安等藥物需肝功酶活化并且局部刺激大[9]。因此，基于上述情況，越來越多的外科醫(yī)生選擇術中化療來盡量達到滿意減瘤的目的。

洛鉑在乳腺癌全身化療的作用已得到長期證實，其在胃腸腫瘤腹腔灌注的應用也有大量文獻報道[5-6]。與之相比，乳腺癌術中化療方面顯得資料不足。我們收集了50例早期乳腺癌病例，根據(jù)是否術中應用洛鉑等分為觀察組和對照組。洛鉑的主要不良反應表現(xiàn)為骨髓抑制、肝腎功能和胃腸道反應。本研究中，白細胞、血小板、血肌酐和谷丙轉氨酶數(shù)值，以及局部疼痛、惡心、嘔吐和腹瀉等發(fā)生率在兩組無顯著性差異。因為是局部用藥，能減輕洛鉑的全身毒副作用，與靜脈化療相比有明顯的藥代動力學優(yōu)勢，不會出現(xiàn)嚴重的骨髓抑制或肝腎功能損害。常規(guī)化療藥物可對組織產(chǎn)生刺激，釋放的致痛物質(zhì)如組胺、緩激肽等會引起局部疼痛；而洛鉑是對人體刺激較小的化療藥物，經(jīng)水化噴灑后一般局部疼痛幾天內(nèi)消失，但有時也需與手術引起的胸壁疼痛相鑒別。

值得注意的是，觀察組引流量較對照組略增多，具有統(tǒng)計學差異。我們推測可能是局部化療后，洛鉑殺傷乳腺癌細胞導致細胞破裂、液化以及機體對外源性藥物的體液免疫反應，導致術后胸腔分泌液稍增多。有學者報道細胞毒藥物會直接或間接影響膠原合成和成熟，術中化療會增加某些消化道腫瘤術后吻合口瘺發(fā)生，甚至延緩創(chuàng)面愈合[10]。局部噴灑的洛鉑是否對改良根治傷口的恢復產(chǎn)生不良影響，文獻報道較少。我們發(fā)現(xiàn)觀察組和對照組的Ⅰ期愈合時間無顯著性差異，且均無高熱、白細胞計數(shù)增高、膿性引流液、皮瓣壞死等表現(xiàn)。據(jù)此提示，改良根治術中噴灑洛鉑是比較安全的，但有必要適當延長引流時間并嚴密觀察引流量顏色和性質(zhì)。本研究并沒有比較兩組患者內(nèi)乳區(qū)和腋下引流管留置時間以及住院天數(shù)，后期入組的病例還需完善這方面的統(tǒng)計。

乳腺癌術后局部復發(fā)重要因素之一是手術創(chuàng)面脫落癌細胞種植[11]，為此我們對50例患者行引流液脫落癌細胞檢查。觀察組脫落癌細胞陽性率為8.0%(2/25)，明顯低于對照組32.0%(8/25)，差異有統(tǒng)計學意義，提示觀察組的術中處理能減少殘余癌細胞。所有患者隨訪2年，對照組有24.0%(6/25)的局部復發(fā)率，而觀察組未有1例出現(xiàn)。不難推斷，術中噴灑化療是直接把洛鉑噴灑至瘤床、已侵犯組織的剝離面、腋窩淋巴結清掃區(qū)、血管根部及其他可疑留殘余癌細胞區(qū)域，后者所接觸的藥物濃度明顯高于血漿，并且胸壁對洛鉑的清除速度相對緩慢，使癌細胞能較長時間地接觸高濃度抗癌藥物，提高了對癌細胞的直接殺傷作用，降低了局部復發(fā)率。另一方面，皮瓣下的洛鉑經(jīng)毛細血管等微循環(huán)吸收后再經(jīng)腋血管系統(tǒng)和淋巴系統(tǒng)入血，這種途徑也與乳腺癌轉移途徑一致，因此術中噴灑洛鉑不僅能殺滅散落的癌細胞，還能殺滅腋窩淋巴系統(tǒng)中轉移的微小病灶，減少腋窩轉移機會。我們的隨訪數(shù)據(jù)還表明，觀察組較對照組并沒有顯著改善遠處轉移率和2年生存率。事實上，即使術中第一時間給藥，抓住乳腺癌細胞對藥物最敏感的機會窗，也無法確保達到100%的無瘤，還是可能會有部分癌細胞經(jīng)腹直肌鞘和肝鐮狀韌帶的淋巴管引流至肝臟發(fā)生遠處轉移。我們將會繼續(xù)隨訪，期待5年的數(shù)據(jù)，而能否通過洛鉑與其他藥物聯(lián)合用藥進一步改善各項指標，還有待全國多中心大樣本量的研究來給予更多的循證醫(yī)學證據(jù)支持。

本研究依據(jù)改良根治術中應用洛鉑與否將乳腺癌患者分為觀察組和對照組，結果表明，兩組血常規(guī)、肝腎功能、胃腸道反應、Ⅰ期愈合時間、遠處轉移率和2年生存率方面無顯著差異，觀察組在控制局部復發(fā)率方面優(yōu)于對照組。綜上所述，乳腺癌術中應用洛鉑安全有效，值得進一步臨床推廣。

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(編輯：吳小紅)

Clinical Observation of Intraoperative Local Chemotherapy with Lobaplatin for Breast Cancer Patients Underwent Modified Radical Mastectomy

CHENWeixian,LIJian,YUNWen,etal.

AffiliatedCancerHospitalofNanjingMedicalUniversity,Nanjing,210009

ObjectiveTo evaluate the clinical efficacy of intraoperative local chemotherapy with lobaplatin for breast cancer patients underwent modified radical mastectomy.Methods50 cases of breast cancer patients treated with modified radical mastectomy were randomly divided into 2 groups,25 cases in each group.In the observation group,operation wound was washed and steeped by physiological saline containing 50 mg lobaplatin for 15min.After sucking out the washing fluid,another 50 mg lobaplatin was multi-point sprayed in tumor bed,axillary lymph node dissection area,and any other potential area of residual cancer cells before flap suture.The control group only received a treatment of same amount of physiological saline.Then,drug safety,short-term effects and long-term results were tracked and compared.ResultsPostoperative adverse effects including myelosuppression(number of leukocytes and platelets),hepatic and renal functions(serum creatinine and alanine aminotransferase),local pain as well as gastrointestinal reactions(nausea,emesia and diarrhea) and phase I healing time showed no significant difference between the 2 groups(P>0.05).While exfoliative tumor cytology and local recurrence rate of the observation group were remarkably lower than those of the control group(χ2=4.5 and χ2=4.7,respectively,P<0.05),distant metastasis rates and 2-year survival rates had no significant difference(P>0.05).ConclusionIntraoperative local chemotherapy with lobaplatin for breast cancer patients underwent modified radical mastectomy is safe and effective,and it could decrease local recurrence.It is worthy of further clinical promotion.

Breast cancer;Lobaplatin;Intraoperative chemotherapy;Local recurrence

210009 江蘇省腫瘤醫(yī)院

秦建偉

10.3969/j.issn.1001-5930.2016.06.028

R737.9

A

1001-5930(2016)06-0959-03

2015-11-04

2016-04-05)