寧　燕

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EGFR-TKIs輔助治療非小細胞肺癌的臨床觀察

寧燕

目的探討非小細胞肺癌患者EGFR-TKIs輔助治療的臨床療效及安全性。方法選取127例非小細胞肺癌患者，給予EGFR-TKIs輔助化療4周后，依據RECIST 1.1標準評價短期臨床治療效果，疾病控制較好患者繼續(xù)進行EGFR-TKIs輔助化療，并依據RECIST 1.1標準評價長期臨床治療效果；WHO標準評價不良反應；Kaplan-Meier方法分析EGFR-TKIs輔助治療非小細胞肺癌后2年生存率。結果EGFR-TKIs輔助治療非小細胞肺癌4周后32.28%患者達到病理部分緩解，51.97%患者病情穩(wěn)定，治療有效率為32.28%，疾病控制率為84.25%；EGFR-TKIs輔助治療非小細胞肺癌長期治療后40.94%患者達到病理部分緩解，14.96%患者病情穩(wěn)定，治療有效率為40.94%，疾病控制率為55.91%。皮疹、轉氨酶升高、腹瀉、胃腸道刺激等是EGFR-TKIs輔助治療非小細胞肺癌的不良反應，患者Ⅲ～Ⅳ級不良反應發(fā)生率較低(主要是皮疹)；患者2年總回訪率為96.06%，中位無進展生存期5.3個月，輔助化療后2年生存率為2.36%。結論EGFR基因突變型非小細胞肺癌患者接受EGFR-TKIs輔助化療，臨床治療效果較好且患者耐受性較好。但是治療后期EGFR-TKIs耐藥是影響非小細胞肺癌患者生存率的重要因素。

EGFR-TKIs;非小細胞肺癌;療效及安全性

(ThePracticalJournalofCancer,2016,31:940～943)

肺癌是高發(fā)病增長率、高死亡率、生存期短的惡性腫瘤疾病，是我國城市居民腫瘤致死的首位病因，據世界衛(wèi)生組織推算到2025年我過肺癌新增病例將達到100萬[1-3]。肺癌臨床流行病學研究發(fā)現，約80%的肺癌病理為肺腺癌、肺鱗癌等非小細胞肺癌，而且多發(fā)展至晚期(TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期)。表皮生長因子受體-酪氨酸酶抑制劑(EGFR-TKIs)是具有高度生物靶向性的抗腫瘤藥物，臨床研究發(fā)現EGFR基因突變型、肺腺癌、女性、無吸煙史肺癌患者會獲得更大益處[4-5]。研究中我們以非小細胞肺癌患者為研究對象，對EGFR-TKIs輔助化療的臨床療效及安全性進行觀察研究。

1　資料與方法

1.1一般資料

分析2011年5月～2013年5月我院收治的非小細胞肺癌患者127例；男性51例，女性76例；年齡為31～75歲，平均年齡為(49.4±7.7)歲；患者BMI為18.4～27.9 kg/m2，平均為(23.0±4.2) kg/m2；患者ECOG行為狀態(tài)評分為0～2分；吸煙史患者38例。納入標準：①所有患者入院后經肺部CT和(或)肺部MRI檢測，并經病理學檢查確診為非小細胞肺癌：鱗癌41例，腺癌63例，大細胞癌患者23例；②患者依據美國癌癥聯合委員會(AJCC)第七版分期標準：Ⅲb期52例，Ⅳ期75例；③EGFR基因突變患者103例，基因突變情況不明患者24例；④患者無既往放化療治療史，均為首次并自愿接受EGFR-TKIs輔助化療。排除標準：治療中途轉院治療或放棄治療的患者，治療依從性差的患者、合并其他惡性腫瘤疾病的患者、對化療藥物過敏的患者、嚴重肝腎功能不全的患者等，見表1。

表1　非小細胞肺癌患者的一般資料

1.2方法

本研究入選非小細胞肺癌患者接受一線抗非小細胞肺癌化療3～5個周期后，再給予EGFR-TKIs輔助化療治療。即給予患者口服厄洛替尼(特羅凱，羅氏制藥有限公司)150 mg/次，1次/天。所有患者進行4周化療后，依照RECIST 1.1標準對患者進行化療抗癌療效評價。CR(完全緩解)：所有目標病灶消失和全部病理淋巴結短直徑減少至小于10 mm；PR(部分緩解)：目標病灶短直徑之和減少30%以上；PD(進展)：目標病灶短直徑之和增加20%以上或出現新的病灶；SD(穩(wěn)定)：目標病灶短直徑之和縮小程度未達到PR或增加程度未達到PD；RR(治療有效率)：CR、PR之和；DCR(疾病控制率)：CR、PR、SD三者總和?；熤委熀笠罁總€患者的具體情況對患者進行擇期手術切除或放射治療。

統(tǒng)計所有患者EGFR-TKIs輔助化療過程中出現的不良反應，并按照WHO抗癌藥物不良反應標準進行分級。對所有患者進行EGFR-TKIs輔助化療后至少隨訪2年，統(tǒng)計患者輔助化療治療后2年生存情況。

1.3統(tǒng)計學分析

應用SPSS 19.0軟件進行分析，各因素采用例數或百分比表示，非小細胞肺癌患者EGFR-TKIs輔助化療治療后24個月生存率采用Kaplan-Meier方法分析。

2　結果

2.1EGFR-TKIs輔助化療治療非小細胞肺癌的療效

127例非小細胞肺癌患者均完成至少4周的EGFR-TKIs輔助化療，按照RECIST 1.1標準進行短期(輔助化療4周)臨床治療效果評價：CR 0例，PR 41例，PD 20例，SD 66例。對于達到PR和SD的非小細胞肺癌患者繼續(xù)給予口服厄洛替尼150 mg/次，1次/天，直至患者出現嚴重的化療毒性反應或病情進展。107例患者完成了9～43周EGFR-TKIs輔助化療，依照RECIST 1.1標準進行長期臨床治療效果評價：CR 0例，PR 52例，PD 36例，SD 19例。其中21例非小細胞肺癌患者進行擇期切除手術治療，18例患者進行了同步放射治療，見表2。

表2　EGFR-TKIs輔助化療臨床療效評價

2.2EGFR-TKIs輔助化療治療非小細胞肺癌的不良反應

EGFR-TKIs輔助化療治療非小細胞肺癌的主要不良反應有皮疹、轉氨酶升高、脫發(fā)、腹瀉、惡心嘔吐、骨髓抑制、胃腸道刺激、口腔黏膜炎等。依據WHO抗癌藥物不良反應標準對非小細胞肺癌患者出現的不良反應進行分級，結果見表4。給予發(fā)生Ⅰ～Ⅱ級不良反應患者對癥治療，發(fā)生Ⅲ～Ⅳ級不良反應患者停藥，患者不良反應得到緩解，見表3。

表3　EGFR-TKIs輔助化療的臨床不良反應及其發(fā)生率(例，%)

2.3EGFR-TKIs輔助化療治療非小細胞肺癌患者2年生存率

對研究中患者進行EGFR-TKIs輔助化療后隨訪2年，統(tǒng)計并分析患者2年生存率。127例患者2年總回訪率為96.06%，中位無進展生存期5.3個月；輔助化療后3個月患者生存率為59.84%，6個月患者生存率為37.80%，12個月患者生存率為11.02%，18個月患者生存率為5.51%，24個月患者生存率為2.36%；對患者進行Kaplan-Meier生存率分析，累積生存函數見圖1。

圖1　EGFR-TKIs輔助化療治療非小細胞肺癌患者2年累積生存函數

3　討論

與小細胞肺癌相比較，非小細胞肺癌具有占發(fā)病率比重大、疾病進展速度慢、侵襲轉移速度慢等特點[6]。依據2015年美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)肺癌指南，手術仍是Ⅰ期～Ⅲa期非小細胞肺癌患者的首選治療方法，而化療是Ⅲb期～Ⅳ期肺癌患者的主要治療方法[1]。EGFR是原癌基因c-erbB1激活后的表達產物，與腫瘤細胞的增殖、侵襲、轉移等密切相關，EGFR在很多種腫瘤疾病中高表達，如乳腺癌、胃癌、肺癌等[7-9]。大量臨床研究發(fā)現，約40%亞裔非小細胞肺癌患者伴隨有EGFR基因突變，可作為非小細胞肺癌患者個性化治療的靶點之一[10]。EGFR-TKIs作為高生物靶向性的抗癌藥不但具有較高的抗腫瘤活性，而且較少誘發(fā)骨髓抑制、其它臟器損害等不良反應。研究中的127例非小細胞肺癌患者先進行一線標準化療再接受EGFR-TKIs輔助化療，旨在于先用一線化療藥物殺傷S期腫瘤細胞，再用EGFR-TKIs殺傷G0期腫瘤細胞，提高非小細胞肺癌患者的治療效果和生存期。通過評價EGFR-TKIs輔助化療治療4周后非小細胞肺癌患者短期治療效果發(fā)現，32.28%患者達到病理部分緩解，51.97%患者病情穩(wěn)定，治療有效率為32.28%，疾病控制率為84.25%；與文獻報道相似，女性患者、腺癌患者、EGFR基因突變型患者、無吸煙史患者易達到PR，EGFR基因突變型患者易獲得SD。對于疾病得到控制患者繼續(xù)給予EGFR-TKIs輔助化療并評價長期治療效果發(fā)現，40.94%患者達到病理部分緩解，14.96%患者病情穩(wěn)定，治療有效率為40.94%，疾病控制率為55.91%；其中21例PR患者進行了擇期切除手術治療，18例患者進行了同步放射治療。長期給予EGFR-TKIs輔助治療后(約17～33周)患者出現耐藥，表現為腫瘤孤立式進展(45/107)、爆發(fā)式進展(23/107)或緩慢進展(39/107)，EGFR-TKIs輔助治療失敗。

通過對患者EGFR-TKIs輔助治療不良反應事件及其發(fā)生率統(tǒng)計分析發(fā)現，主要不良反應為皮疹(73.23%)、轉氨酶升高(8.66%)、脫發(fā)(3.15%)、腹瀉(7.87%)、惡心嘔吐(4.72%)、骨髓抑制(2.36%)、胃腸道刺激(24.41%)、口腔黏膜炎(3.15%)。依據WHO抗癌藥物不良反應標準對非小細胞肺癌患者出現的不良反應進行分級，患者出現Ⅲ至Ⅳ級嚴重不良反應率低，主要是皮疹和胃腸道刺激，無嚴重臟器毒副反應或嚴重神經系統(tǒng)反應發(fā)生，給予發(fā)生Ⅰ～Ⅱ級不良反應患者對癥治療，發(fā)生Ⅲ～Ⅳ級不良反應患者停藥，患者不良反應得到緩解；說明EGFR-TKIs輔助治療對非小細胞肺癌患者治療的安全性較高，患者對厄洛替尼的耐受性好。

統(tǒng)計并分析患者進行EGFR-TKIs輔助化療后2年生存率，總回訪率為96.06%，中位無進展生存期5.3個月；輔助化療后3個月患者生存率為59.84%，6個月患者生存率為37.80%，12個月患者生存率為11.02%，18個月患者生存率為5.51%，2年患者生存率為2.36%；獲得較長生存期(18～24個月)的7例患者為肺腺癌、EGFR基因突變型、無吸煙史、且行擇期切除手術治療的患者。

綜上，EGFR基因突變型非小細胞肺癌患者接受EGFR-TKIs輔助化療臨床治療效果較好且患者耐受性較好。但是治療后期EGFR-TKIs耐藥是影響非小細胞肺癌患者生存率的重要因素。采取有效措施減少耐藥或許可以使EGFR突變型非小細胞肺癌患者獲得更大益處和更長生存期。

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(編輯：吳小紅)

Clinical Observation of EGFR-TKIs for Patients with Non-small Cell Lung Cancer

NINGYan.

DazuPeople’sHospital,Chongqing,402360

ObjectiveTo explore the clinical efficacy and safety of EGFR-TKIs for patients with non-small cell lung cancer.Methods127 patients with non-small cell lung cancer were selected.All of them were given at least 4 weeks of EGFR-TKIs treatment.The short-term therapeutic effects were analyzed by RECIST 1.1 criterion and patients with good disease control were given continued EGFR-TKIs treatment.The long-term therapeutic effects were also analyzed by RECIST 1.1 criterion and side effects was analyzed by WHO standard.Kaplan-Meier method was used to analyze 2-year survival rates after EGFR-TKIs treatment.Results32.28% non-small cell lung cancer patients had achieved pathological partial response and 51.97% patients had achieved stable disease response after 4 weeks treatment of EGFR-TKIs.The short-term treatment effective rate was 32.28% and the disease control rate was 84.25%.In the long run,40.94% non-small cell lung cancer patients had achieved pathological partial response,14.96% patients had achieved stable disease response,the short-term treatment effective rate was 40.94% and the disease control rate was 55.91%.The adverse reactions were erythra,aminotransferase elevation,diarrhea,gastrointestinal stimulation and so on.But Ⅲ to Ⅳ levels of adverse reactions in patients were at low incidence(mainly was erythra).The 2-year total return rate after EGFR-TKIs treatment was 96.06%,the median progression-free survival was 5.3 months,and 2-year survival rate of non-small cell lung cancer patients was 2.36%.ConclusionThe EGFR-TKIs treatment is effective and well tolerated for non-small cell lung cancer with EGFR gene mutation.But the drug resistance is the main factor affecting survival rate of non-small cell lung cancer.

EGFR-TKIs;Non-small cell lung cancer;Therapeutic effect and safety

402360 重慶市大足區(qū)人民醫(yī)院

10.3969/j.issn.1001-5930.2016.06.022

R734.2

A

1001-5930(2016)06-0940-04

2015-08-07

2016-02-14)