陸源源

(江蘇省南京市中醫(yī)院內(nèi)分泌科,江蘇　南京　210001)

?

健脾益氣疏肝和絡(luò)方對橋本甲狀腺炎合并亞臨床甲狀腺功能減退癥患者甲狀腺功能及自身抗體的影響※

陸源源

(江蘇省南京市中醫(yī)院內(nèi)分泌科,江蘇南京210001)

目的觀察健脾益氣疏肝和絡(luò)方對橋本甲狀腺炎(HT)合并亞臨床甲狀腺功能減退癥(SCH)患者甲狀腺功能及自身抗體的影響。方法將60例HT合并SCH患者隨機(jī)分為2組。對照組30例給予左甲狀腺素鈉補(bǔ)充治療，治療組30例予健脾益氣疏肝和絡(luò)方治療。2組均治療3個月后統(tǒng)計臨床療效，并觀察2組治療前后游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離四碘甲狀腺原氨酸(FT4)、促甲狀腺激素(TSH)、甲狀腺過氧化酶抗體(TPO-Ab)及甲狀腺球蛋白抗體(TG-Ab)的水平變化。結(jié)果治療組總有效率73.33%，對照組總有效率50.00%，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，治療組療效優(yōu)于對照組；2組治療后TSH水平均降低(P<0.05)，F(xiàn)T3、FT4治療前后比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；2組治療后TSH、FT3、FT4比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療組治療后TPO-Ab降低(P<0.05)，TG-Ab治療前后比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；對照組治療前后TPO-Ab、TG-Ab比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；2組治療后TPO-Ab、TG-Ab組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。2組TPO-Ab治療前后差值比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，TG-Ab差值比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論健脾益氣疏肝和絡(luò)方對HT并SCH的干預(yù)可以達(dá)到與甲狀腺激素補(bǔ)充治療相同的對甲狀腺軸的調(diào)節(jié)作用，且減輕甲狀腺自身免疫損害。

甲狀腺功能減退癥；并發(fā)癥；甲狀腺炎,自身免疫性；中藥療法

橋本甲狀腺炎(hashimoto thyroiditis，HT)占甲狀腺疾病的20%～25%，是內(nèi)分泌科常見疾病，臨床表現(xiàn)為慢性彌漫性甲狀腺腫及甲狀腺功能的逐漸減退[1]。亞臨床甲狀腺功能減退癥(subclinical hypothyroidism，SCH)是HT疾病進(jìn)程的重要階段，SCH可以導(dǎo)致靜息時心肌舒張功能和運(yùn)動時收縮功能受損、動脈粥樣硬化等心臟風(fēng)險，對母親和胎兒亦有影響[2-3]，目前的甲狀腺激素補(bǔ)充療法利弊并存。2014-06—2015-06，筆者應(yīng)用健脾益氣疏肝和絡(luò)方治療HT并SCH 30例，并與左甲狀腺素鈉片治療30例對照觀察，結(jié)果如下。

1　資料與方法

1.1一般資料全部60例患者均為南京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科門診(23例)及住院(37例)患者，隨機(jī)分為2組。治療組30例，男4例，女26例；年齡最大70歲，最小16歲，平均(48.1±6.5)歲；病程1～4年，平均(2.1±1.4)年。對照組30例，男3例，女27例；年齡最大70歲，最小25歲，平均(45.0±6.6)歲；病程1～4年，平均(2.4±1.5)年。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)HT并SCH診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2008年中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌分會擬訂的《中國甲狀腺疾病診治指南》[4]。

1.2.2中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)參照國家中醫(yī)藥管理局頒布的《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[5]中郁證的辨證分型、2002年版《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[6]相關(guān)內(nèi)容。主癥：乏力時作，情緒低落。脾虛證：①納少；②腹脹，飯后尤甚；③少氣懶言；④面色少華或水腫；⑤體質(zhì)量增加；⑥皮膚干燥；⑦畏寒；⑧便秘。肝郁證：①胸脅作脹；②噯氣頻作；③善太息；④月經(jīng)不調(diào)。舌脈象：舌淡胖或淡黯，有齒印，苔白，脈弦或弦細(xì)。主癥必備，同時符合脾虛證中2項(xiàng)或以上，肝郁證中2項(xiàng)或以上，結(jié)合舌苔脈象，即可辨為本證。所有入組病例需同時滿足脾虛證和肝郁證診斷。

1.2.3納入標(biāo)準(zhǔn)符合上述西醫(yī)診斷及中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)者，年齡16～70歲，在治療前未應(yīng)用過甲狀腺素。

1.2.4排除標(biāo)準(zhǔn)不符合診斷標(biāo)準(zhǔn)及納入標(biāo)準(zhǔn)者；妊娠或哺乳期婦女；有嚴(yán)重的心、肝、腎、腦和造血系統(tǒng)及代謝性疾病，或合并精神病或抑郁癥；已經(jīng)確診存在風(fēng)濕免疫性疾病者；不能嚴(yán)格遵守本試驗(yàn)要求及正在參加其它藥物臨床試驗(yàn)者。

1.3治療方法

1.3.1治療組予健脾益氣疏肝和絡(luò)方。藥物組成：黃芪15 g，白術(shù)10 g，九香蟲5 g，景天三七10 g，黃精10 g，菟絲子10 g，豬苓10 g，鬼箭羽10 g，炙甘草3 g。顆粒劑型(江陰天江藥業(yè)有限公司)，日1劑，分早、晚2次水沖服。

1.3.2對照組促甲狀腺激素(TSH)：4～7 mU/L之間，服用左甲狀腺素鈉片(優(yōu)甲樂，Merck KGaA，進(jìn)口藥注冊號：H20140052)12.5 μg/d。TSH：7～10 mU/L之間，服用優(yōu)甲樂25 μg/d。

1.3.3療程2組均治療3個月統(tǒng)計療效。

1.4觀察指標(biāo)觀察2組治療前后中醫(yī)證候積分及游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離四碘甲狀腺原氨酸(FT4)、促甲狀腺激素(TSH)、甲狀腺過氧化酶抗體(TPO-Ab)及甲狀腺球蛋白抗體(TG-Ab)。

2　結(jié)　果

2.12組療效比較見表1。

表1　2組療效比較　例(%)

與對照組比較，*P<0.05

由表1可見，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),治療組療效優(yōu)于對照組。

2.22組治療前后TSH、FT3、FT4變化比較見表2。

表22組治療前后TSH、FT3、FT4變化比較

治療組(n=30)治療前治療后對照組(n=30)治療前治療后TSH(mU/L)6.31±1.493.75±1.09*6.05±1.404.49±2.28*FT3(pmol/L)4.37±0.774.30±0.624.60±0.744.39±0.78FT4(pmol/L)14.89±2.6315.23±1.8814.26±2.3715.26±2.50

與本組治療前比較，*P<0.05

由表2可見，2組治療后TSH水平均降低(P<0.05)，F(xiàn)T3、FT4治療前后比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；2組治療后TSH、FT3、FT4比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.32組治療前后甲狀腺自身抗體TPO-Ab、TG-Ab比較見表3。

表32組治療前后甲狀腺自身抗體TPO-Ab、TG-Ab比較

治療組(n=30)治療前治療后對照組(n=30)治療前治療后TPO-Ab(IU/mL)194.95±116.58177.41±102.96*226.00±207.84238.51±163.30TG-Ab(IU/mL)491.40±710.85325.05±269.36806.35±1029.35770.48±1003.65

與本組治療前比較，*P<0.05

由表3可見，治療組治療后TPO-Ab降低(P<0.05)，TG-Ab治療前后比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；對照組治療前后TPO-Ab、TG-Ab比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；2組治療后TPO-Ab、TG-Ab組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.42組治療前后TPO-Ab、TG-Ab差值比較見表4。

表4　2組治療前后TPO-Ab、TG-Ab

與本組治療后比較，*P<0.05

由表4可見，2組TPO-Ab治療前后差值比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，TG-Ab差值比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3　討　論

HT是內(nèi)分泌科常見疾病，其發(fā)病機(jī)制至今尚未完全闡明，抗甲狀腺抗體對診斷本病有特殊意義，與TSH成為促進(jìn)HT患者由SCH進(jìn)展為臨床甲狀腺功能減退癥的主要因素[7-8]。隨著TSH檢測方法的改進(jìn)，SCH的檢出率明顯上升，且由于發(fā)現(xiàn)SCH相關(guān)的心血管[2]、不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險[3]，使得SCH在近年來的關(guān)注度明顯升高。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)通過補(bǔ)充下游甲狀腺激素來達(dá)到對甲狀腺軸的調(diào)節(jié)作用，但由于其不能干預(yù)自身免疫損害的進(jìn)程，使得疾病總體進(jìn)程、患者一般情況、伴發(fā)疾病風(fēng)險并未隨著甲狀腺激素的補(bǔ)充而得到控制或緩解。

中醫(yī)學(xué)中沒有對本病病名的記載，根據(jù)甲狀腺彌漫性、無痛性腫大及病程后期出現(xiàn)脾腎虧虛、命門火衰證候?qū)⑵錃w屬于癭病、虛勞、心悸、水腫等范疇。認(rèn)為該病與先天稟賦不足，后天調(diào)攝，情志內(nèi)傷，飲食水土均有關(guān)聯(lián)。SCH患者存在顯著的體質(zhì)偏頗，其中最常見分型為氣虛質(zhì)和氣郁質(zhì)[9]。而針對肝郁脾虛證的現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，該證的發(fā)生與機(jī)體循環(huán)、自主神經(jīng)、內(nèi)分泌、消化及免疫等功能失調(diào)密切相關(guān)[10]。肝郁證、脾虛證、肝郁脾虛證在免疫功能異常上的表現(xiàn)略有不同，肝郁證表現(xiàn)為胸腺功能下降、免疫應(yīng)答早期細(xì)胞因子釋放不足，脾虛證還出現(xiàn)了細(xì)胞免疫功能抑制，而肝郁脾虛證不僅包含了肝郁證、脾虛證的免疫異常特點(diǎn)，在體液免疫上也存在異常[11]。既往應(yīng)用中醫(yī)藥辨證HT的研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥除達(dá)到調(diào)整甲狀腺功能之外，還可以調(diào)節(jié)異常免疫狀態(tài)，降低TPO-Ab、TG-Ab水平，減少甲狀腺激素應(yīng)用的不良反應(yīng)[12]。因此，結(jié)合HT的病機(jī)病證特點(diǎn)脾虛肝郁證作為研究對象是可行的，應(yīng)用中醫(yī)藥辨證施治的方法可能從免疫調(diào)節(jié)方面達(dá)到對甲狀腺軸的調(diào)節(jié)。

研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：①該病在女性中表現(xiàn)為高發(fā)，與既往的研究是一致的；②HT的SCH階段應(yīng)用甲狀腺激素補(bǔ)充治療和中藥干預(yù)均可以達(dá)到調(diào)整甲狀腺軸的目的；③補(bǔ)充甲狀腺激素對甲狀腺軸的調(diào)節(jié)作用，來源于下游激素濃度的提高；④治療組治療后甲狀腺激素水平較治療前無統(tǒng)計學(xué)意義，推測有增加現(xiàn)有甲狀腺激素的作用效能或減輕甲狀腺組織的作用；⑤對照組未體現(xiàn)出對甲狀腺自身抗體水平的影響，而治療組TPO-Ab下降幅度較對照組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，治療組具有對免疫損傷的干預(yù)作用；⑥試驗(yàn)結(jié)束時，治療組中有8例處于SCH，而對照組中有15例處于SCH，治療組有效率顯著高于對照組。

健脾益氣疏肝和絡(luò)方以南京中醫(yī)藥大學(xué)劉永年教授從肝論治內(nèi)分泌疾病為綱組方，方中黃芪、白術(shù)健脾益氣，為君；九香蟲、景天三七、鬼箭羽入肝經(jīng)，散血中瘀滯，助行肝氣，為臣；黃精、菟絲子、豬苓益腎以扶土，為佐；炙甘草調(diào)和諸藥，補(bǔ)益中氣，為使。全方性微溫，以健脾益氣為主，疏散肝絡(luò)郁滯為輔，補(bǔ)益肝腎精氣，兼顧利水散瘀。氣滿精充，經(jīng)氣暢通，絡(luò)脈郁滯得以消散?，F(xiàn)代藥理研究表明，黃芪多糖具有增強(qiáng)細(xì)胞免疫、體液免疫及非特異性免疫功能作用，通過提高細(xì)胞表面黏附分子的表達(dá)，促進(jìn)淋巴細(xì)胞再循環(huán)[12]；白術(shù)有抗氧化作用，能有效抑制脂質(zhì)過氧化作用，降低組織脂質(zhì)過氧化物的含量，避免有害物質(zhì)對組織細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的破壞[13-14]；Lee等[15]研究發(fā)現(xiàn)白術(shù)能刺激Th1型淋巴細(xì)胞增殖，產(chǎn)生抗體，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)；景天三七臨床上用于治療神經(jīng)衰弱、失眠、煩躁不安等，其提取液能夠擴(kuò)張動脈血管，興奮心臟；九香蟲具有理氣止痛，溫中助陽，促進(jìn)機(jī)體新陳代謝，提高骨骼肌運(yùn)動能力[16-18]；黃精、菟絲子、豬苓、甘草均具有不同程度的免疫調(diào)節(jié)作用，同時兼具補(bǔ)虛益氣之效。諸藥合用的共同結(jié)果是達(dá)到了與補(bǔ)充甲狀腺激素干預(yù)SCH同等的效果，其作用機(jī)制在于：其一，具有不同程度的免疫調(diào)節(jié)作用，且對TPO-Ab滴度的降低作用，減少體液免疫異常對甲狀腺組織的損傷；其二，通過健脾益氣與疏肝和絡(luò)法結(jié)合，對肝郁脾虛患者整體體質(zhì)的調(diào)整，從全身角度達(dá)到氣機(jī)的調(diào)暢，進(jìn)而甲狀腺激素的產(chǎn)生和利用均起到改善作用，對甲狀腺軸起到調(diào)節(jié)作用；其三，方中景天三七、九香蟲、鬼箭羽入血行瘀、散滯、疏肝理氣，在諸多調(diào)補(bǔ)之品中，起到條暢肝氣，使全身氣機(jī)通暢，對增加組織對激素的敏感性和利用度有推動作用。

觀察結(jié)果表明，治療組療效優(yōu)于對照組(P<0.05)；2組治療后TSH水平均降低(P<0.05)(P>0.05)；治療組治療后TPO-Ab降低(P<0.05)；2組TPO-Ab治療前后差值比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。說明健脾益氣疏肝和絡(luò)方對HT并SCH的干預(yù)可以達(dá)到與甲狀腺激素補(bǔ)充治療相同的對甲狀腺軸的調(diào)節(jié)作用，且減輕甲狀腺自身免疫損害。

[1]廖二元．內(nèi)分泌代謝病學(xué)[M]．3版．北京：人民衛(wèi)生出版社,2014： 503-504.

[2]Biondi B, Palmieri EA, Lombardi G, et al.Effects of subclinical thyroid dysfunction on the heart [J].Annals of Internal Medicine, 2002,137(11):904-914.

[3]Thangaratinam S, Tan A, Knox E, et al. Association between thyroid autoantibodies and miscarriage and preterm birth: meta-analysis of evidence [J]. BMJ, 2011, 342: d2616.

[4]中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會．中國甲狀腺疾病診治指南[M]．2008: 53.

[5]國家中醫(yī)藥管理局．中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)[M]．南京：南京大學(xué)出版社，2012:20-21．

[6]鄭筱萸．中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)[M]．北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2002：361-385．

[7]Vanderpump MP, Tunbridge WM, French JM, et al. The incidence of thyroid disorders in the community: a twenty-year follow-up of the Whickham Survey [J]. Clinical Endocrinology, 1995, 43(1): 55-68.

[8]Huber G, Staub JJ, Meier C, et, al. Prospective study of the spontaneous course of sublinical hypothyroidism: prognostic value of thyrotropin, thyroid reserve and thyroid antibodies [J]. J Clin Endocrinol Metab,2002,87(7):3221-3226.

[9]王秋虹．亞臨床甲狀腺功能減退癥中醫(yī)體質(zhì)特征及與證型相關(guān)性研究[D]．北京：中國中醫(yī)科學(xué)院，2013．

[10]周福生，吳文江．腸易激綜合征肝郁脾虛證與腦腸肽相關(guān)性研究思路[J]．中國中醫(yī)藥信息雜志，2004，11(2)：183-184．

[11]趙榮華，謝鳴，李聰，等．肝郁、脾虛和肝郁脾虛證模型大鼠的免疫功能變化[J]．北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2013，36(12)：821-824．

[12]李昀昊，楊宏杰，何燕銘，等．中藥復(fù)方對慢性淋巴

細(xì)胞性甲狀腺炎的臨床研究 [J]．浙江中醫(yī)雜志，2010，45(7)：514-515．

[13]李懷荊，郭忠興，毛金軍，等．白術(shù)水煎劑對老年小鼠抗衰老作用的影響[J]．佳木斯醫(yī)學(xué)院學(xué)報，1996，19(1)：9-10．

[14]馬慶華，張鵬霞，郭紅艷，等．白術(shù)多糖對D-半乳糖致衰大鼠神經(jīng)細(xì)胞抗氧化作用研究[J]．中國老年學(xué)雜志，2006，26(12)：1658-1660．

[15]Lee JC, Lee KY, Son YO, et al. Stimulating effects on mouse splenocytes of glycoproteins from the herbal medicine Atractylodes macrocephala Koidz [J]. Phytomedicine,2007,14(6):390-395.

[16]范欽，魏輝，蔡紅兵，等．九香蟲含藥血清對人結(jié)腸癌細(xì)胞SW480凋亡相關(guān)因子FADD·p53表達(dá)作用的研究[J]．安徽農(nóng)業(yè)科學(xué)，2011，39(13)：7828-7831．

[17]侯曉暉，孫廷，李曉飛．九香蟲三氯甲烷浸提物對兩種癌細(xì)胞增殖和周期的影響[J]．中成藥，2012，34(12)：2278-2281．

[18]任啟俊，劉寶康，戚一曼，等．香蟲醇提物對大鼠運(yùn)動能力及骨骼肌抗氧化酶系的影響[J]．西北農(nóng)業(yè)學(xué)報，2013，22(12)：170-173．

(本文編輯：董軍杰)

Effects of Jianpi-yiqi-shugan-heluo formula on thyroid function and autoantibody in hashimoto thyroiditis patients complicated with subclinical hypothyroidism

LUYuanyuan.

DepartmentofEndocrinology,NanjingHospitalofTraditionalChineseMedicineinJiangsuProvince,Jiangsu,Nanjing210001

ObjectiveTo observe the effects of Jianpi-yiqi-shugan-heluo formula on thyroid function and autoantibody in hashimoto thyroiditis (HT) patients complicated with subclinical hypothyroidism (SCH). Methods 60 HT patients complicated with SCH were randomly divided into two groups. 30 cases in control group were treated by supplementary therapy of levothyroxine sodium, and 30 cases in treatment group were treated by Jianpi-yiqi-shugan-heluo formula, continuously treatment for 3 months. The curative effect,the levels of free triiodothyronine (FT3), free tetraiodothyronine (FT4), thyroid-stimulating hormone(TSH) and thyroid peroxidase antibody (TG-Ab) before and after treatment were observed in two groups. Results The total effective rate in treatment group (73.33%) was superior to that in control group (50%,P<0.05). The level of TSH after treatment was decreased in two groups (P<0.05), and there were no statistical differences on FT3 and FT4 between before and after treatment in two groups (P>0.05). There were no statistical differences on TSH, FT3 and FT4 after treatment between two groups (P>0.05). The TPO-Ab after treatment was decreased in treatment group (P<0.05), and there was no statistical differences on TG-Ab between before and after treatment. There were no statistical differences on TPO-Ab and TG-Ab between before and after treatment in control group (P>0.05). There were no statistical differences on TPO-Ab and TG-Ab after treatment between two groups (P>0.05). There was statistical difference on the TPO-Ab difference value of before and after treatment between two groups (P<0.05), and there was no statistical difference on the TG-Ab difference value (P>0.05). Conclusion Jianpi-yiqi-shugan-heluo formula can have the same effect of thyroid axis as thyroid hormone replacement therapy on the treatment of HT complicated with SCH, reduce thyroid autoimmune disease.

Hypothyroidism; Complication; Thyroiditis; Autoimmunity; Traditional Chinese herbs therapy

論著10.3969/j.issn.1002-2619.2016.07.003

陸源源(1975—)，女，副主任中醫(yī)師，碩士。研究方向：中西醫(yī)結(jié)合內(nèi)分泌疾病診療。

R581.205.8；R581.406

A

1002-2619(2016)07-0972-05

2015-10-10)

※ 項(xiàng)目來源：國家中醫(yī)藥管理局2011年全國名老中醫(yī)傳承工作室建設(shè)項(xiàng)目