焦林如, 王新穎, 劉益州, 康從民

(青島科技大學(xué) 化工學(xué)院，山東 青島　266042)

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·快遞論文·

新型5-取代吲哚-3-甲酰胺化合物的合成

焦林如, 王新穎, 劉益州, 康從民*

(青島科技大學(xué) 化工學(xué)院，山東 青島266042)

以5-取代吲哚為原料，經(jīng)維爾斯邁爾-哈克反應(yīng)制得5-取代吲哚-3-甲醛(2a～2e); 2a～2e在DMF催化下，與鹽酸羥胺反應(yīng)制得5-取代吲哚-3-甲腈(3a～3e); 3a～3e在H2O2和NaOH溶液中水解合成了5-取代吲哚-3-甲酰胺(4a～4e, 4b～4e為新化合物)，產(chǎn)率62.0%～75.0%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和ESI-MS表征。

5-取代吲哚; 5-取代吲哚-3-甲酰胺; 中間體合成

吲哚衍生物是自然界中常見的雜環(huán)化合物之一，在醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用十分廣泛，很多藥物中均含有吲哚環(huán)結(jié)構(gòu)[1]。吲哚衍生物可作為神經(jīng)保護(hù)劑[2]，強(qiáng)效阿片受體激動(dòng)劑[3]，外周神經(jīng)病變和神經(jīng)退行性疾病藥物[4]，葡萄糖激酶激動(dòng)劑[5-6]，心血管疾病藥物[7]等。此外，吲哚衍生物還可用于染料和植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)[8]。

吲哚-3-甲酰胺(A)是合成含吲哚環(huán)藥物的重要中間體。A主要通過吲哚與氯磺酰異氰酸酯反應(yīng)制得[9]。該路線存在的主要問題是：氯磺酰異氰酸酯極易水解，腐蝕性和毒性較強(qiáng)。

本文以5-取代吲哚(1a～1e)為原料，經(jīng)維爾斯邁爾-哈克反應(yīng)制得5-取代吲哚-3-甲醛(2a～2e); 2a～2e與鹽酸羥胺反應(yīng)制得5-取代吲哚-3-甲腈(3a～3e); 3a～3e在H2O2和NaOH溶液中水解合成了5-取代吲哚-3-甲酰胺(4a～4e, 4b～4e為新化合物,Scheme 1)，產(chǎn)率62.0%～75.0%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和ESI-MS表征。

1　實(shí)驗(yàn)部分

1.1儀器與試劑

XT-4型顯微熔點(diǎn)儀；Bruker NMR 500 MHz型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));XE-VO G2-XS型質(zhì)譜儀。

Scheme 1

所用試劑均為分析純。

1.2合成

(1) 2a～2e的合成(以2a為例)[10-11]

攪拌下，在三口燒瓶中加入DMF 2.5 mL，冰浴冷卻下(溫度<10 ℃)緩慢滴加POCl31 mL(0.01 mol)，滴畢，反應(yīng)10 min；緩慢滴加1a 10 mmol的DMF(2 mL)溶液(溫度<15 ℃)，滴畢，于40 ℃反應(yīng)至終點(diǎn)(TLC檢測(cè))。加入適量冰水，用30%NaOH溶液調(diào)至pH≈8，析出大量沉淀，抽濾，濾餅真空干燥后用乙醇重結(jié)晶得2a。

用類似的方法合成2b～2e。

吲哚-3-甲醛(2a): 橙色晶體,產(chǎn)率96.1%, m.p.195～197 ℃(192～194 ℃[10]);1H NMRδ: 7.20～7.27(m, 2H, ArH), 7.50(d,J=8.0 Hz, 1H, ArH), 8.09(d,J=7.65 Hz, 1H, ArH), 8.28(s, 1H, ArH), 9.93(s, 1H, CHO), 12.13(s, 1H, NH)。

5-溴-吲哚-3-甲醛(2b): 白色晶體,產(chǎn)率92.0%, m.p.201～203 ℃(204～207 ℃[12]);1H NMRδ: 7.40(d,J=8.5 Hz, 1H, ArH), 7.50(d,J=9.0 Hz, 1H, ArH), 8.21(s, 1H, ArH), 8.33(s, 1H, ArH), 9.91(s, 1H, CHO), 12.31(s, 1H, NH)。

5-硝基-吲哚-3-甲醛(2c): 黃綠色固體,產(chǎn)率96.4%, m.p.303～305 ℃(301～302 ℃[12]);1H NMRδ: 7.72(d,J=9.0 Hz, 1H, ArH), 8.15(d,J=9.0 Hz, 1H, ArH), 8.57(s, 1H, ArH), 8.93(s, 1H, ArH), 10.02(s, 1H, CHO), 12.70(s, 1H, NH)。

5-甲氧基-吲哚-3-甲醛(2d): 白色晶體,產(chǎn)率98.7%, m.p.177～179 ℃(182～183 ℃[13]);1H NMRδ: 3.79(s, 3H, OCH3), 6.88(d,J=8.5 Hz, 1H, ArH), 7.40(d,J=9.0 Hz, 1H, ArH), 7.58(s, 1H, ArH), 8.22(s, 1H, ArH), 9.90(s, 1H, CHO), 12.02(s, 1H, NH)。

5-氨基-吲哚-3-甲醛(2e): 棕色固體,產(chǎn)率93.6%, m.p.249～251 ℃;1H NMRδ: 4.78(s, 2H, NH2), 6.91(d,J=8.5 Hz, 1H, ArH), 7.41(s, 1H, ArH), 7.83(d,J=8.5 Hz, 1H, ArH), 8.33(s, 1H, ArH), 9.92(s, 1H, CHO), 11.96(s, 1H, NH)。

(2) 3a～3e的合成(以3a為例)

攪拌下，在三口燒瓶中加入2a 30 mmol，鹽酸羥胺36 mmol和DMF 13 mL，于110 ℃反應(yīng)至終點(diǎn)(TLC檢測(cè))。冷卻至室溫，加入適量冰水，析出大量沉淀，抽濾，濾餅干燥得3a。

用類似的方法合成3b～3e。

吲哚-3-甲腈(3a)： 紫紅色晶體,產(chǎn)率93.0%, m.p.176～178 ℃(177～178 ℃[14]);1H NMRδ: 7.22～7.30(m, 2H, ArH), 7.55(d,J=8.0 Hz, 1H, ArH), 7.63(d，J=7.5 Hz, 1H, ArH), 8.25(s, 1H, ArH), 12.19(s, 1H, NH)。

5-溴-吲哚-3-甲腈(3b): 淡紫色固體,產(chǎn)率90.1%, m.p.206～208 ℃;1H NMRδ: 7.42(d,J=9.0 Hz, 1H, ArH), 7.52(d,J=8.5 Hz, 1H, ArH), 7.80(s, 1H, ArH), 8.31(s, 1H, ArH), 12.40(s, 1H, NH)。

由于該步反應(yīng)所得產(chǎn)物單一，原料反應(yīng)完全，故僅對(duì)有代表性的兩個(gè)化合物進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確認(rèn)，其余化合物直接投入下一步反應(yīng)。

(3) 4a～4e的合成(以4a為例)[15]

在三口燒瓶中加入3a 4 mmol和乙醇3 mL，攪拌使其溶解；加入50%NaOH溶液2 mL和30%H2O228 mmol，于室溫反應(yīng)至終點(diǎn)(TLC檢測(cè))。抽濾，濾餅用水洗滌，真空干燥后用乙醇重結(jié)晶得4a。

用類似的方法合成4b～4e。

吲哚-3-甲酰胺(4a): 白色固體,產(chǎn)率75.0%, m.p.195～197 ℃(197～199 ℃[11]);1H NMRδ: 6.84(s, 1H, NH), 7.13～7.21(m, 2H, ArH), 7.47(d,J=8.0 Hz, 2H, ArH), 8.08(s, 1H, NH), 8.20(d,J=7.5 Hz, 1H, ArH), 11.60(s, 1H, NH);13C NMRδ: 110.09, 112.03, 118.91, 121.62, 122.21, 128.45, 131.69, 138.55, 166.87; EI-MSm/z: 160.2。

5-溴-吲哚-3-甲酰胺(4b): 白色固體,產(chǎn)率66.5%, m.p.238～240 ℃;1H NMRδ: 6.88(s, 1H, NH), 7.26(d,J=8.5 Hz, 1H, ArH), 7.40(d,J=8.5 Hz, 1H, ArH), 7.49(s, 1H, NH), 8.07(s, 1H, ArH), 8.30(s, 1H, ArH), 11.72(s, 1H, NH);13C NMRδ: 112.21, 113.37, 113.70, 121.55, 125.08, 129.11, 131.70, 135.95, 166.83; EI-MSm/z: 239.1。

5-硝基-吲哚-3-甲酰胺(4c): 綠色固體,產(chǎn)率62.5%, m.p.299～300 ℃;1H NMRδ: 7.07(s, 1H, NH), 7.62(d,J=9.0 Hz, 1H, ArH), 7.67(s, 1H, NH), 8.03(d,J=9.5 Hz, 1H, ArH), 8.27(s, 1H, ArH), 9.08(s, 1H, ArH);13C NMRδ: 112.19, 112.85, 114.16, 126.77, 127.20, 130.91, 132.65, 144.23, 166.96; EI-MSm/z: 205.2。

5-甲氧基-吲哚-3-甲酰胺(4d): 淡黃色固體,產(chǎn)率62.0%, m.p.228～230 ℃;1H NMRδ: 3.75(s, 3H, OCH3), 6.75(d,J=8.8 Hz, 1H, ArH), 6.78(s, 1H, NH), 7.29(d,J=8.8 Hz, 1H, NH), 7.37(s, 1H, NH), 7.64(s, 1H, ArH), 7.97(s, 1H, ArH), 11.41(s, 1H, ArH);13C NMRδ: 55.69, 103.02, 110.61, 112.52, 112.95, 127.42, 129.31, 131.70, 154.81, 167.21; EI-MSm/z: 190.2。

5-氨基-吲哚-3-甲酰胺(4e): 黃色固體, 產(chǎn)率64.2%, m.p.217～219 ℃;1H NMRδ: 4.64(s, 2H, NH2), 7.01(d,J=8.0 Hz, 1H, ArH), 7.53(s, 1H, ArH), 7.87(d,J=8.0 Hz, 1H, ArH), 8.25(s, 1H, ArH), 8.44(s, 2H, NH2), 12.08(s, 1H, NH);13C NMRδ: 103.38, 107.29, 112.57, 113.06, 127.14, 128.33, 131.07, 145.26, 167.71; EI-MSm/z: 175.2。

2　結(jié)果與討論

2.1合成

(1) 3的合成

合成3的傳統(tǒng)方法是以甲酸為溶劑，吲哚-3-甲醛在甲酸鈉作用下脫水生成[16-17]。該方法所需溫度較高，原料反應(yīng)不完全，產(chǎn)物復(fù)雜，純化困難。實(shí)驗(yàn)中用DMF催化2與鹽酸羥胺的反應(yīng)合成3，操作簡(jiǎn)單，產(chǎn)物單一，產(chǎn)率較高(93.0%)。

為進(jìn)一步優(yōu)化3的合成條件，以3a的合成為例，研究了投料比r[n(2) ∶n(NH4OH·HCl)]和反應(yīng)溫度對(duì)3a產(chǎn)率的影響。

2a 30 mmol,其余反應(yīng)條件同1.2(2)，考察r對(duì)3a產(chǎn)率的影響，結(jié)果見表1。

表1　r對(duì)3a產(chǎn)率的影響*

*2a 30 mmol,其余反應(yīng)條件同1.2(2)。

由表1可見，隨著鹽酸羥胺用量逐漸增大，3a產(chǎn)率逐漸升高，當(dāng)r=1.0 ∶1.2時(shí)，產(chǎn)率最高(93.0%)。因此,最佳r=1.0 ∶1.2。

2a 30 mmol,r=1.0 ∶1.2,其余反應(yīng)條件同1.2(2)，考察反應(yīng)溫度對(duì)3a產(chǎn)率的影響，結(jié)果見表2。

表2　反應(yīng)溫度對(duì)3a產(chǎn)率的影響*

*2a 30 mmol,r=1.0 ∶1.2,其余反應(yīng)條件同表1。

由表2可見，溫度升高，3a產(chǎn)率提高，當(dāng)反應(yīng)溫度超過110 ℃，產(chǎn)率反而降低。因此，最佳反應(yīng)溫度為110 ℃。

綜上可見，合成3a的最優(yōu)條件為：2a 30 mmol,r=1.0 ∶1.2,于110 ℃反應(yīng)至終點(diǎn)，3a產(chǎn)率93.0%。

(2) 4的合成

為優(yōu)化4的合成條件，以4a的合成為例，3a 4 mmol,其余反應(yīng)條件同1.2(3)，研究了NaOH溶液濃度和物料比η[n(3a) ∶n(H2O2)]對(duì)4a產(chǎn)率的影響，結(jié)果見表3和表4。

由表3可見，NaOH溶液濃度增大，4a產(chǎn)率提高，當(dāng)NaOH溶液濃度為50%時(shí)，產(chǎn)率最高(75.0%)。因此，最佳NaOH溶液濃度為50%。

表3　NaOH溶液濃度對(duì)4a產(chǎn)率的影響*

*3a 4 mmol,其余反應(yīng)條件同1.2(3)。

3a 4 mmol, 50%NaOH溶液2 mL，其余反應(yīng)條件同1.2(3)，考察η對(duì)4a產(chǎn)率的影響，結(jié)果見表4。

表4　η對(duì)4a產(chǎn)率的影響*

*3a 4 mmol, 50%NaOH溶液2 mL，其余反應(yīng)條件同1.2(3)。

由表4可見，4a產(chǎn)率隨H2O2用量增加而提高，當(dāng)η=1 ∶7時(shí)，產(chǎn)率最高(75.0%)。因此，最佳η=1 ∶7。

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Synthesis of Novel 5-Substituted-1H-indole-3-carboxamides

JIAO Lin-ru,WANG Xin-ying,LIU Yi-zhou,KANG Cong-min*

(College of Chemical Engineering, Qingdao University of Science and Technology, Qingdao 266042, China)

5-Substitued-indole-3-formaldehydes(2a～2e) were prepared by Vilsmeier-Haack reaction from 5-substituted indoles. 5-Substituted indole-3-methyl cyanides(3a～3e) were obtained by the reaction of 2a～2e with hydroxylamine hydrochloride, using DMF as catalyst. 5-Substituted indole-3-carboxamides(4a～4e, 4b～4e were novel compounds) with yield of 62.0%～75.0% were synthesized by hydrolyzation of 3a～3e in H2O2-NaOH solution. The structures were characterized by1H NMR,13C NMR and ESI-MS.

5-substitued indole; 5-substituted indole-3-carboxamide; intermediate synthesis

2016-01-19;

2016-06-23

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(21072111, 21272131)

焦林如(1988-)，女，漢族，山東菏澤人，碩士研究生，主要從事藥物合成的研究。

通信聯(lián)系人： 康從民，博士，教授， E-mail: lvyingtao@qust.edu.cn

O625.6; O626.1

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.08.16025