馮　偉, 吳海波, 錢后俊, 王治明

(常州大學(xué) 石油化工學(xué)院，江蘇 常州　213164)

?

·快遞論文·

三乙烯二胺催化Michael加成對(E)-β-芳(烷)氧基丙烯酸酯的立體選擇性合成

馮偉, 吳海波, 錢后俊, 王治明

(常州大學(xué) 石油化工學(xué)院，江蘇 常州213164)

以異丙醇為溶劑(或無溶劑)，采用三乙烯二胺(DABCO)催化的取代苯酚(或取代芐醇)與2-丁炔酸乙酯的Michael加成反應(yīng)合成了14個(gè)(E)-β-芳氧基丙烯酸酯化合物(3a～3n, 3f～3n為新化合物)和3個(gè)烷氧基丙烯酸酯化合物(5a, 5b和5k, 5b和5k為新化合物)，收率分別為85%～99%和60%～68%,其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI)表征。以3a的合成為例，優(yōu)化了合成3的反應(yīng)條件。結(jié)果表明：在最優(yōu)反應(yīng)條件(DABCO為催化劑，異丙醇為溶劑，于25 ℃反應(yīng)9 h)下，3a收率92%,E∶Z>99 ∶1。

2-丁炔酸乙酯; Michael加成; 三乙烯二胺催化; (E)-β-芳(烷)氧基丙烯酸酯; 合成; 立體選擇性

β-芳(烷)氧基丙烯酸酯及其衍生物是一類重要的醫(yī)藥中間體，常用于合成各類含氧雜環(huán)化合物，如呋喃[1]，苯并呋喃[2-4]，二氫異苯并呋喃[5]及色酮[6]類化合物等。此外，該類化合物在Stetter反應(yīng)[7]和不對稱催化加氫反應(yīng)[8]中也有重要應(yīng)用。其合成研究一直是有機(jī)合成的熱點(diǎn)之一。目前，常用合成方法為：銅催化烯酸酯的氧芳基化反應(yīng)[9]，Bronsted酸催化乙酰乙酸乙酯的氧烷基化反應(yīng)[10]，過渡金屬催化乙烯基鹵代物的偶聯(lián)反應(yīng)[11]等。上述方法雖均有一定創(chuàng)新性，但存在反應(yīng)時(shí)間較長，反應(yīng)溫度過高等缺點(diǎn)，工業(yè)化推廣受到很大限制。2015年，Wan等[12]報(bào)道了一種以酚、酰氯和Wittig試劑為原料，通過銅催化多組分反應(yīng)合成β-芳氧基丙烯酸酯化合物的新方法。該反應(yīng)仍需高溫條件，產(chǎn)物的立體選擇性和收率均較低。

Scheme 1

因此，開發(fā)一種高收率，單一立體選擇性，條件溫和的合成β-芳氧基丙烯酸酯化合物的方法具有較大的實(shí)際意義。本文以異丙醇為溶劑(無溶劑)，采用三乙烯二胺(DABCO)催化的取代苯酚(取代芐醇)與2-丁炔酸乙酯的Michael加成反應(yīng)合成了14個(gè)(E)-β-芳氧基丙烯酸酯化合物(3a～3n, 3f～3n為新化合物)和3個(gè)烷氧基丙烯酸酯化合物(5a, 5b和5k, 5b和5k為新化合物，Scheme 1)，收率分別為85%～99%和60%～68%,其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI)表征。以3a的合成為例，優(yōu)化了合成3的反應(yīng)條件。

1　實(shí)驗(yàn)部分

1.1儀器與試劑

SGW X-4型顯微熔點(diǎn)儀(溫度未校正)；Bruker ARX-300/400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Bruker micro TOF-Q III型質(zhì)譜儀(CH3CN為溶劑)。

所用試劑均為分析純。

1.2合成

(1) 3a～3n的合成(以3a為例)

在Schlenk管中加入苯酚(1a)94 mg(1.0 mmol), 2-丁炔酸乙酯134 mg(1.2 mmol), DABCO 6 mg(0.05 mmol)和異丙醇4 mL，攪拌下于25 ℃反應(yīng)9 h(TLC跟蹤)。依次加入飽和NaCl溶液(10 mL)和乙酸乙酯(10 mL)，分液，水相用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取，合并萃取液，用無水Na2SO4干燥，抽濾，濾液濃縮后經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑A：V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=20 ∶1]純化得無色油狀液體3a。

用類似的方法合成無色油狀液體3b～3l和褐色固體3m, 3n。

3c： 收率98%;1H NMRδ: 7.84(dd,J=7.8 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.40(t,J=7.8 Hz, 1H), 7.05(dd,J=8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.97(t,J=7.2 Hz, 1H), 4.72(s, 1H), 4.09(q,J=7.2 Hz, 2H), 2.54(s, 3H), 1.21(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMRδ: 171.3, 167.4, 153.3, 140.1, 130.0, 127.6, 122.9, 96.4, 90.5, 59.8, 18.4, 14.4; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C12H14O3I+{[M+H]+}332.998 2, found 332.997 9。

3e： 收率92%;1H NMRδ: 7.09～6.95(m, 4H), 4.81(s, 1H), 4.08(q,J=7.2 Hz, 2H), 2.47(s, 3H), 1.20(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMRδ: 172.9, 167.6, 160.2(d,J=242.9 Hz), 149.2(d,J=2.8 Hz), 123.1(d,J=8.5 Hz), 116.8(d,J=23.3 Hz), 96.2, 59.7, 18.5, 14.4; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C12H14O3F+{[M+H]+}225.092 1, found 225.092 4。

3f： 收率95%;1H NMRδ: 7.38～7.33(m, 2H), 7.00～6.94(m, 2H), 4.84(s, 1H), 4.09(q,J=7.2 Hz, 2H), 2.47(s, 3H), 1.21(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMRδ: 172.5, 167.5, 152.0, 131.2, 130.2, 123.1, 96.7, 59.8, 18.5, 14.4; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C12H14O3Cl+{[M+H]+}241.062 6, found 241.062 7。

3g： 收率89%;1H NMRδ: 7.50(m, 2H), 6.91(m, 2H), 4.84(s, 1H), 4.09(q,J=7.2 Hz, 2H), 2.47(s, 3H), 1.21(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMRδ: 172.4, 167.5, 152.5, 133.2, 123.6, 118.8, 96.8, 59.8, 18.5, 14.4; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C12H14O3Br+{[M+H]+}285.012 1, found 285.012 0。

3h： 收率85%;1H NMRδ: 7.71～7.68(m, 2H), 6.80～6.77(m, 2H), 4.85(s, 1H), 4.09(q,J=7.2 Hz, 2H), 2.47(s, 3H), 1.21(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMRδ: 172.3, 167.5, 153.3, 139.2, 124.0, 96.8, 89.7, 59.8, 18.5, 14.4; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C12H14O3I+{[M+H]+}332.998 2, found 332.998 4。

(2) 5a, 5b, 5k的合成(以5a為例)

在Schlenk管中加入芐醇(4a)108 mg(1.0 mmol), 2-丁炔酸乙酯134 mg(1.2 mmol)和DABCO 6 mg(0.05 mmol)，于80 ℃反應(yīng)至終點(diǎn)(TLC跟蹤)。依次加入飽和NaCl溶液(10 mL)和乙酸乙酯(10 mL)，分液，水相用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取，合并萃取液，用無水Na2SO4干燥，抽濾，濾液濃縮后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A)純化得無色油狀液體5a。

用類似的方法合成無色油狀液體5b, 5k。

2　結(jié)果與討論

2.1反應(yīng)條件優(yōu)化

以3a的合成為例，考察了溶劑、催化劑和反應(yīng)時(shí)間對3a收率及立體構(gòu)型的影響，結(jié)果見表1。

表1　3a的合成條件優(yōu)化

a根據(jù)核磁結(jié)果判定;b1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯。

表1為3a的合成條件優(yōu)化結(jié)果。由表1可見，No.1～No.6為溶劑對收率和立體構(gòu)型的影響，在乙醇中，E型產(chǎn)物比例最大(>32 ∶1, No.2)，在異丙醇(No.3)中，產(chǎn)率(92%)和E∶Z比例(>99 ∶1)均最高。No.7～No.12為催化劑對收率和立體構(gòu)型的影響，以DABCO為催化劑，效果最好(No.11, No.12)， DBU作催化劑，立體選擇性較好，但收率低于DABCO，且有不明副產(chǎn)物產(chǎn)生(No.7)。 No.3, No.11和No.12為反應(yīng)時(shí)間對收率和立體構(gòu)型的影響，反應(yīng)時(shí)間為9 h，效果最好(No.3)。此外，我們還發(fā)現(xiàn)反應(yīng)溫度對該反應(yīng)體系無明顯影響，因此選擇室溫(25 ℃)為反應(yīng)溫度。

綜上所述，合成3a的最佳反應(yīng)條件為：DABCO為催化劑，異丙醇為溶劑，于25 ℃反應(yīng)9 h，收率92%，E∶Z>99 ∶1。

2.2底物拓展

在最佳反應(yīng)條件下進(jìn)行底物拓展(Scheme 1)，結(jié)果顯示：無論酚上帶有供電子基團(tuán)還是缺電子基團(tuán)，反應(yīng)收率均較高，E∶Z>99 ∶1，可認(rèn)定為只有E型產(chǎn)物，反應(yīng)立體選擇性較高。我們也嘗試用芐醇作親核試劑與2-丁炔酸乙酯進(jìn)行DABCO催化的Michael加成反應(yīng)，也只有E型產(chǎn)物，但收率較低。

報(bào)道了一種通過三乙烯二胺催化的Michael加成反應(yīng)合成(E)-β-芳(烷)氧基丙烯酸酯化合物的新方法。該方法具有收率高，立體選擇性好，污染小，反應(yīng)條件溫和等優(yōu)點(diǎn)，符合綠色化學(xué)的要求，具有一定的科研價(jià)值和應(yīng)用前景。

[1]Saito A, Konishi T, Hanzawa. Synthesis of pyrroles by gold(I)-catalyzed amino-Claisen rearrangement ofN-propargyl enaminone derivatives[J].Org Lett,2010,12:372-374.

[2]Liu Y, Wang H, Wan J P. Copper-catalyzed,C—C coupling-based one-pot tandem reactions for the synthesis of benzofurans usingo-iodophenols,acyl chlorides, and phosphorus ylides[J].J Org Chem,2014,79:10599-10604.

[3]Zhu J B, Wang P, Liao S. Ylide hydrolysis in tandem reactions:A highlyZ/E-selective access to 3-alkylidene dihydrobenzofurans and related analogues[J].Org Lett,2013,15:3054-3057.

[4]Li C, Zhang Y, Li P,etal. Palladium-catalyzed oxidative cyclization of 3-phenoxyacrylates:An approach to construct substituted benzofurans from phenols[J].J Org Chem,2011,76:4692-4696.

[5]Fan Y C, Kwon O. Phosphine/palladium-catalyzed syntheses of alkylidene phthalans, 3-deoxyisoochracinic acid, isoochracinic acid, and isoochracinol[J].Org Lett,2012,14,3264-3267.

[6]Stoermer M J, Fairlie D P. Base-sensitivity of arginine alpha-ketoamide inhibitors of serine proteases[J].Aust J Chem,1995,48:677-686.

[7]Moore J L, Kerr M S, Rovis T. Enantioselective formation of quaternary stereocenters using the catalytic intramolecular Stetter reaction[J].Tetrahedron,2006,62:11477-11482.

[8]Stoermer M J, Fairlie D P. Base-sensitivity of arginine alpha-ketoamide inhibitors of serine proteases[J].Aust J Chem,1995,48:677-686.

[9]Ma D, Cai Q, Xie X. CuI/N,N-dimethylglycine-catalyzed cross-coupling reaction of vinyl halides with phenols and its application to the assembly of substituted benzofurans[J].Synlett,2005,1767-1770.

[10]Midland M M, Koops R W. Asymmetric hetero Diels-Alder reaction of alpha-alkoxy aldehydes with activated dienes:The scope of Lewis acid chelation-controlled cycloadditions[J].J Org Chem,1990,55:5058-5065.

[11]Wang T, Hoon D L, Lu Y. Enantioselective synthesis of 3-fluoro-3-allyl-oxindoles-via-phosphine-catalyzed asymmetricγ-addition of 3-fluoro-oxindoles to 2,3-butadienoates[J].Chem Commun,2015,51:10186-10189.

[12]Zhang Y, Liu Y, Wan J P. Copper-catalyzed three-component reactions of phenols,acyl chlorides and Wittig reagents for the synthesis ofβ-aryloxyl acrylates[J].New J Chem,2015,39:1567-1569.

Stereoselective Synthesis of (E)-β-aryloxyl(alkyloxyl) Acrylates By DABCO-catalyzed Michael Addition

FENG Wei,WU Hai-bo,QIAN Hou-jun,WANG Zhi-ming

(School of Petrochemical Engineering, Changzhou University, Changzhou 213164, China)

Fourteen (E)-β-aryloxyl acrylates(3a～3n) and three (E)-β-alkyloxyl acrylates(5a, 5b, 5k) were synthesized by DABCO-catalyzed Michael addition of substituted phenols(or substited benzyl alcohols) with ethyl 2-butynoate ini-PrOH(or solvent-free conditions). Among them, 3f～3n, 5b and 5k were novel compounds. The yields of 3 and 5 were 85%～99% and 60%～68%, respectively. The structures were characterized by1H NMR,13C NMR and HR-MS(ESI). The reaction conditions for synthesizing 3 were optimized based on synthesizing 3a. The results showed that the optimum conditions for synthesizing 3a were as follows: DABCO as catalyst,i-PrOH as solvent, reaction at 25 ℃ for 9 h. The yield andE∶Zof 3a were 92% and above 99 ∶1。

ethyl 2-butynoate; Michael addition; DABCO-catalysis; (E)-β-aryloxyl(alkyloxyl) acrylate; synthesis; stereoselectivity

2016-02-01;

2016-07-07

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(21372033)； 江蘇省高校自然科學(xué)研究重大項(xiàng)目(12KJA150002; 14KJA150002)； 江蘇省青藍(lán)工程項(xiàng)目

馮偉(1990-)，男，漢族，江蘇泰州人，碩士研究生,主要從事有機(jī)合成的研究。

通信聯(lián)系人： 王治明，教授，碩士生導(dǎo)師， E-mail: zhiming@cczu.edu.cn

O625.31

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.08.16038