王振敏，羅建權(quán)，張　偉（1.中南大學湘雅醫(yī)院臨床藥理研究所，湖南長沙　410008；2.中南大學臨床藥理研究所，遺傳藥理湖南省重點實驗室，湖南長沙　410078）

LRP6基因多態(tài)性與代謝綜合征的相關(guān)性研究進展

王振敏1，2，羅建權(quán)1，2，張偉1，2
（1.中南大學湘雅醫(yī)院臨床藥理研究所，湖南長沙410008；
2.中南大學臨床藥理研究所，遺傳藥理湖南省重點實驗室，湖南長沙410078）

網(wǎng)絡出版時間：2016-4-26 11：06網(wǎng)絡出版地址：http：//www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20160426.1106.006.html

代謝綜合征作為多種疾病的發(fā)病基礎(chǔ)，發(fā)病機制復雜。近年研究發(fā)現(xiàn)，Wnt/β-catenin信號通路在代謝綜合征的發(fā)生發(fā)展中起到重要的調(diào)控作用。低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白6（low-density lipoprotein receptor related protein，LRP6）作為Wnt/β-catenin信號通路的重要協(xié)同受體，已有研究表明其與代謝綜合征之間存在相關(guān)性。該文將對該基因多態(tài)性及其調(diào)節(jié)機制進行深入探討，為代謝綜合征的研究治療提供新的思路和方向。

Wnt信號通路；LRP6；代謝綜合征；Ⅱ型糖尿?。桓哐Y；動脈粥樣硬化；

冠狀動脈疾病

1　LRP6介紹

1.1LRP6結(jié)構(gòu)介紹低密度脂蛋白受體（low density lipoprotein receptor，LDLR）是一類在細胞表面廣泛表達的蛋白，家族成員眾多，涉及多條通路及多個靶器官，主要參與脂質(zhì)轉(zhuǎn)運過程，維持能量平衡［2］。LDLR家族成員LRP5/6同為Wnt/β-catenin信號通路的協(xié)同受體，廣泛存在于體內(nèi)組織細胞中，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)海馬區(qū)、腎小管細胞、肝臟細胞及小腸上皮細胞、骨細胞等，但在肝臟、膀胱等部位表達量有差異（http：//www.proteinatlas.org/ENSG00000162337-LRP5/tissue；http：//www.proteinatlas.org/ENSG00000070018-LRP6/ tissue）。LRP5/6具有高度同源性，整體相似性約71%，胞外區(qū)域相似性高達73%。相較于LRP6，LRP5在骨密度調(diào)節(jié)中起主導作用；LRP6則主要與糖代謝及脂質(zhì)代謝通路有關(guān)［3-5］，但是在發(fā)育過程中 LRP6扮演的角色通常重于LRP5［6］。人類LRP6（hLRP6）基因定位于染色體12p11.2～p13.3，長度為150 kbp，含23個外顯子，編碼的蛋白含1 613個氨基酸殘基，具有信號肽和跨膜區(qū)，屬I型單跨膜蛋白質(zhì)，且在進化過程中高度保守，幾乎不存在種屬差異［3，7］，如果蠅、非洲爪蟾、小鼠等與hLRP6同源性較高。

LRP6受體蛋白分為胞外區(qū)域和胞內(nèi)區(qū)域，其中胞外區(qū)域結(jié)構(gòu)在調(diào)節(jié)Wnt、分泌性蛋白以及骨硬化蛋白與受體蛋白的結(jié)合過程中有重要作用［8］。胞外區(qū)域包括3部分：（1）LA區(qū)域，即LDL受體類型A重復區(qū)域（LDLR type A repeats）；（2）EGF區(qū)域，即表皮生長因子前體同源域（EGF-like domain）；（3）YWTD結(jié)構(gòu)域（YWTD-type β propeller motifs），YWTD區(qū)域包括6次重復，每個YWTD推進器結(jié)構(gòu)域后緊隨一個EGF區(qū)域，約含40個堿基。LRP6屬于LDLR家族，但是與LDLR家族其他成員不同之處在于其蛋白羧基端至少有一個PPPSP區(qū)域（Pro-Pro-Pro-Ser-Pro），而其他LDLR蛋白羧基端為NPxY區(qū)域［Asn-Pro-any amino acid（x）-Tyr］［3］（Fig 1）。LRP6基因突變可能引起蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)變化，因此，了解LRP6受體結(jié)構(gòu)對于研究信號轉(zhuǎn)導及尋找新的治療靶點非常重要。

Fig 1　Structure of LDLR and LRP6

1.2LRP6調(diào)控機制Wnt/β-catenin信號通路成分主要包括Wnt蛋白、卷曲蛋白（Fzd）、LDLR、胞質(zhì)內(nèi)散亂蛋白（Dsh）、β-連環(huán)蛋白（β-catenin）、糖原合成激酶3β（GSK-3β）、支架蛋白（Axin）、結(jié)腸腺瘤樣息肉病基因蛋白（APC）、酪蛋白激酶（CK1），以及核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子T細胞轉(zhuǎn)錄因子/淋巴增強因子（TCF/LEF）。

Tab 1　Diseases caused by mutation of LRP6

在Wnt/β-catenin信號通路中，當Wnt信號因子不存在時，Axin、APC、CK1和GSK-3β組成多元復合物，抑制胞質(zhì)內(nèi)β-catenin蛋白活性。CK-1和GSK-3β會使β-catenin的氨基末端磷酸化失活，導致β-catenin被識別，發(fā)生泛素化降解過程，β-catenin持續(xù)減少，不能累積，無法到達細胞核發(fā)揮作用，使Wnt信號通路的靶基因被TCF/LEF抑制，目的基因不能正常表達。當Wnt信號因子存在時，此通路處于激活狀態(tài)。Wnt信號因子與跨膜蛋白Fzd受體以及協(xié)同受體LRP5或者LRP6相結(jié)合，形成 Wnt-Fzd-LRP5/6三元復合物，這種三元復合物會使LRP5/6胞內(nèi)區(qū)域磷酸化，吸引Axin復合物，導致Axin復合物對β-catenin的抑制作用減弱甚至消失，同時LRP5/6磷酸化蛋白會抑制GSK-3β磷酸化降解β-catenin的作用，使β-catenin穩(wěn)定游離在胞質(zhì)中，積聚后進入細胞核，與TCF/LEF組成復合物，激活下游靶基因，進而調(diào)控糖再生及胰島素分泌、脂質(zhì)代謝等過程，調(diào)控生理機制，影響機體生命活動［5，9］。此外，大量體外實驗和臨床研究均證實，Wnt蛋白、LRP6及 TCF7L2在調(diào)節(jié)血漿低密度脂蛋白（LDL）、甘油三酯（TG）、極低密度脂蛋白（VLDL）合成及分布等方面有重要作用［10-11］。

2　LRP6基因多態(tài)性與代謝綜合征

代謝綜合征是一種以代謝紊亂為特征的疾病，據(jù)《美國第三次全國健康與營養(yǎng)調(diào)查報告》（NHANESⅢ）顯示，代謝綜合征在成人中的發(fā)病率為34%［12］。之前普遍認為亞健康生活方式是導致代謝紊亂的主要原因，如營養(yǎng)不良、吸煙飲酒、缺乏鍛煉等，但是大量報道證實代謝綜合征與遺傳因素存在相關(guān)性［13-14］。Wnt/β-catenin通路及其抑制劑在肥胖、胰島素抵抗、胰島素分泌、脂質(zhì)代謝等方面都發(fā)揮著重要的作用，所以Wnt/β-catenin通路中相關(guān)基因蛋白逐漸成為代謝綜合征及心血管疾病治療的分子靶標［15-16］。2004年Kanazawa等［17］在日本人群中發(fā)現(xiàn)，Wnt5B單核苷酸多態(tài)性與Ⅱ型糖尿病的患病風險相關(guān)。2006年，Christodoulides等［18］通過分析肥胖和正常人群數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)Wnt10BC256Y所表達的蛋白，失去激活Wnt/β-catenin通路的功能，同時影響脂肪細胞分化，進而使Ⅱ型糖尿病的患病風險升高。2009年，Tong等［19］通過meta分析發(fā)現(xiàn)，TCF7L2基因位點IVS3C＞T和IVS4G＞T是Ⅱ型糖尿病的風險因素。并有報道證實LRP6 和TCF7L2（也稱TCF4）功能缺失性突變，會引起動脈粥樣硬化［20］、糖尿?。?1］、高血脂癥［20，22］、高血壓［23］（Tab 1）。

2.1LRP6基因多態(tài)性與Ⅱ型糖尿?、蛐吞悄虿≈饕憩F(xiàn)為胰島素抵抗或者胰島素分泌異常，致病原因復雜，包括基因背景、生活方式、環(huán)境因素等，所以尋找Ⅱ型糖尿病的易感基因成為一大難題［24］。早在2007年Mani等［7］發(fā)現(xiàn)伊朗一家族中染色體12p上LRP6基因1 973位堿基由C突變?yōu)門，引起半胱氨酸（Cys C）替代了精氨酸（Arg R），而1 973位密碼子編碼611位氨基酸，即ArgR611CysC，簡稱R611C。此突變發(fā)生在EGF區(qū)域，導致611位精氨酸與477位天冬酰胺之間的鹽橋被破壞，蛋白穩(wěn)定性降低，研究人員發(fā)現(xiàn)，LRP6R611C攜帶者與早期冠狀動脈疾病（coronary artery disease，CAD）明顯相關(guān)，主要表現(xiàn)為高血脂、高血壓、糖尿?。?］。

多項研究證實LRP6與胰島素通路有關(guān)。Liu等［25］發(fā)現(xiàn)此基因通過調(diào)節(jié)mTOR（mechanistic target of rapamycin）糖代謝通路影響血糖水平。Singh等［26］對攜帶LRP6R611C突變體的家族進行深入分析研究，發(fā)現(xiàn)LRP6R611C突變會損傷糖耐受能力，影響胰島素受體表達及胰島素通路活性，該研究證實LRP6通過促進TCF7L2依賴性胰島素受體表達，改變mTOR通路活性，進而影響人體內(nèi)糖代謝水平。Zenibayashi等［27］在日本人群中發(fā)現(xiàn) LRP6基因的 3個 SNP（rs7136900、rs10743980、rs2417086）與Ⅱ型糖尿病之間存在相關(guān)性，但是此結(jié)果在驗證試驗中并未得到證實。這表明Ⅱ型糖尿病與LRP6基因多態(tài)性的關(guān)聯(lián)性研究可能需要考慮多個基因的相互作用，同時需要擴大樣本量進行深入分析，單個基因的作用可能會被其他因素掩蓋。因此，關(guān)于LRP6基因多態(tài)性和Ⅱ型糖尿病之間的關(guān)系仍有待探索。

2.2LRP6基因多態(tài)性與高血脂癥高血脂癥是指血液中總膽固醇（total cholesterol，TC）、TG等濃度高于正常水平，是CAD的重要風險因素。多項研究表明，高血脂癥的主要誘因為LDL濃度的升高，而此過程與LDLR調(diào)節(jié)的LDL清除有關(guān)［28］。近期報道 LRP6編碼蛋白有助于體內(nèi) LDL清除［29-30］，因此LRP6功能缺失性突變可能導致體內(nèi)LDL累積，誘發(fā)高血脂癥或其他疾病。另有研究表明，LRP6通過Wnt/β-catenin信號通路影響mTOR通路活性，而mTOR的活化會導致脂質(zhì)合成增多，誘發(fā)非酒精性脂肪肝?。?5-26］，也有報道LRP6通過調(diào)控非經(jīng)典Wnt信號通路對此疾病產(chǎn)生影響［31］。Go等［32］發(fā)現(xiàn)LRP6通過類似胰島素生長因子（insulin-like growth factor 1，IGF1）、mTOR及固醇調(diào)節(jié)因子結(jié)合蛋白1/2（sterol regulatory element-binding protein 1/2，SREBP1/ 2），即IGF1-mTOR-SREBP1/2通路影響肝臟脂質(zhì)合成，導致小鼠體內(nèi)TC及TG濃度明顯升高，LRP6基因突變會使血漿LDL水平升高，肝臟脂質(zhì)合成及 VLDL分泌增多。Singh等［33］在美國人群中篩查200位家族性CAD患者和2 000位健康志愿者，通過基因分型發(fā)現(xiàn)LRP6（1418G＞A，1079G＞A，1298T＞C）突變，突變體攜帶者均患糖尿病、高血壓，而他們的TG及LDL也都高于正常水平。隨后，有學者篩選中國早期CAD病人和對照各380位，通過外顯子測序及功能學分析后，同樣認為LRP6與脂質(zhì)代謝相關(guān)，可能與人類臍靜脈內(nèi)皮細胞（HUVECs）增殖與遷移有關(guān)［34］。Wang等［35］在中國人群中發(fā)現(xiàn) LRP6 rs11054731與 CAD患病有關(guān)（P= 0.001）。綜上所述，LRP6可能成為脂質(zhì)代謝潛在的調(diào)節(jié)因子。

2.3LRP6基因多態(tài)性與動脈粥樣硬化動脈粥樣硬化是冠心病和腦血栓等多種疾病發(fā)生發(fā)展的主要病因，斑塊形成與脂質(zhì)代謝異常及高血壓密切相關(guān)。高血壓會損傷動脈內(nèi)膜，導致脂質(zhì)沉積、血小板黏附和聚集等，促進動脈粥樣斑塊的形成，同時伴隨高血糖出現(xiàn)的特異性代謝變化在動脈粥樣硬化過程中起重要作用，主要表現(xiàn)為血管內(nèi)膜鈣化、血管僵硬度增加等［36］。目前關(guān)于動脈粥樣硬化的機制研究主要集中于高膽固醇血癥的動物模型，如LDLR-/-小鼠模型［37］。Cheng等［38］構(gòu)建了SM22-Cre；LRP6（fl/fl）；LDLR-/-小鼠模型研究LRP6在動脈粥樣硬化中的作用，發(fā)現(xiàn)在血管平滑肌細胞條件性敲除LRP6后，小鼠血管僵硬度增加，動脈血管異位鈣化嚴重。另有研究認為，LRP6R611C通過影響 PDGF（platelet-derived growth factor）通路使血管平滑肌細胞過度增殖，導致動脈粥樣硬化斑塊的形成［39］。Sarzani等［20］采用回顧性分析的方法，對334位繼發(fā)性高血壓患者研究發(fā)現(xiàn)，LRP6I1062V（rs2302685）與頸動脈粥樣硬化（carotid artery atherosclerosis，CAA）相關(guān)，推測LRP6I1062V可能是動脈粥樣硬化斑塊形成的獨立風險因子。由此看出，Wnt/LRP6/β-catenin信號通路活性改變是動脈粥樣硬化斑塊形成的一大原因，LRP6基因多態(tài)性可能成為動脈粥樣硬化的重要預測指標。

3　結(jié)語與展望

盡管近年來對Wnt通路和代謝綜合征的研究越來越多，但是LRP6基因多態(tài)性與高血壓、動脈粥樣硬化等疾病的相關(guān)性還處于起步階段，需要更深入的探索。在后續(xù)研究中需要注意：（1）LRP6R611C基因型與糖尿病的關(guān)系在細胞、動物、人體中已有研究，但是其他基因多態(tài)性仍需在多個獨立的大樣本人群中探索并驗證；（2）LRP6基因多態(tài)性與高血脂、高血壓、動脈粥樣硬化的關(guān)系尚不明確，其調(diào)控機制有待拓展。鑒于Wnt-LRP5/6通路在人體基礎(chǔ)代謝中發(fā)揮重要的作用，系統(tǒng)深入探索LRP6基因多態(tài)性與代謝綜合征的關(guān)系，將為疾病的診斷、預后和治療提供理論依據(jù)，同時有望闡明藥物個體差異性的機制。這將極大地推動人類代謝綜合征發(fā)病機制、個體化治療等多重領(lǐng)域的發(fā)展。

［1］Yan F，Liu J，Zhao X，et al.Association of the number of years since menopause with metabolic syndrome and insulin resistance in Chinese urban women［J］.J Womens Health（Larchmt），2015，24 （10）：843-8.

［2］Dieckmann M，Dietrich M F，Herz J.Lipoprotein receptors-an evolutionarily ancient multifunctional receptor family［J］.Biol Chem，2010，391（11）：1341-63.

［3］Cheng Z，Biechele T，Wei Z，et al.Crystal structures of the extracellular domain of LRP6 and its complex with DKK1［J］.Nat Struct Mol Biol，2011，18（11）：1204-10.

［4］Joiner D M，Ke J，Zhong Z，et al.LRP5 and LRP6 in development and disease［J］.Trends Endocrinol Metab，2013，24（1）：31-9.

［5］MacDonald B T，Tamai K，He X.Wnt/beta-catenin signaling：components，mechanisms，and diseases［J］.Dev Cell，2009，17 （1）：9-26.

［6］Zhong Z，Baker J J，Zylstra-Diegel C R，et al.Lrp5 and Lrp6 play compensatory roles in mouse intestinal development［J］.J Cell Biochem，2012，113（1）：31-8.

［7］Mani A，Radhakrishnan J，Wang H，et al.LRP6 mutation in a family with early coronary disease and metabolic risk factors［J］. Science，2007，315（5816）：1278-82.

［8］Bourhis E，Tam C，F(xiàn)ranke Y，et al.Reconstitution of a frizzled 8. Wnt3a.LRP6 signaling complex reveals multiple Wnt and Dkk1 binding sites on LRP6［J］.J Biol Chem，2010，285（12）：9172-9.

［9］Lu W，Liu C C，Thottassery J V，et al.Mesd is a universal inhibitor of Wnt coreceptors LRP5 and LRP6 and blocks Wnt/beta-catenin signaling in cancer cells［J］.Biochemistry-US，2010，49（22）：4635-43.

［10］ Perez-Martinez P，Perez-Caballero A I，Garcia-Rios A，et al. Effects of rs7903146 variation in the Tcf7l2 gene in the lipid metabolism of three different populations［J］.PLoS One，2012，7 （8）：e43390.

［11］Scott C C，Vossio S，Vacca F，et al.Wnt directs the endosomal flux of LDL-derived cholesterol and lipid droplet homeostasis［J］.Embo Rep，2015，16（6）：741-52.

［12］Ford E S，Giles W H，Dietz W H.Prevalence of the metabolic syndrome among US adults：findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey［J］.JAMA，2002，287（3）：356 -9.

［13］Kim Y R，Hong S H.Association between the polymorphisms of the vascular endothelial growth factor gene and metabolic syndrome ［J］.Biomed Rep，2015，3（3）：319-26.

［14］Martinez-Hernandez A，Cordova E J，Rosillo-Salazar O，et al.Association of HMOX1 and NQO1 polymorphisms with metabolic syndrome components［J］.PLoS One，2015，10（5）：e123313.

［15］ Almario R U，Karakas S E.Roles of circulating WNT-signaling proteins and WNT-inhibitors in human adiposity，insulin resistance，insulin secretion，and inflammation［J］.Horm Metab Res，2015，47（2）：152-7.

［16］席曉慧，王福文，王燕，等.早期糖尿病大鼠心肌Wnt/βcatenin信號通路的變化［J］.中國藥理學通報，2015，31（3）：363-6.

［16］Xi X H，Wang F W，Wang Y，et al.The changes of Wnt/β-catenin signaling pathway in the myocardium of early diabetic rats［J］.Chin Pharmacol Bull，2015，31（3）：363-6.

［17］Kanazawa A，Tsukada S，Sekine A，et al.Association of the gene encoding wingless-type mammary tumor virus integration-site family member 5B（WNT5B）with type 2 diabetes［J］.Am J Hum Genet，2004，75（5）：832-43.

［18］Christodoulides C，Scarda A，Granzotto M，et al.WNT10B mutations in human obesity［J］.Diabetologia，2006，49（4）：678-84.

［19］Tong Y，Lin Y，Zhang Y，et al.Association between TCF7L2 gene polymorphisms and susceptibility to type 2 diabetes mellitus：a large Human Genome Epidemiology（HuGE）review and meta-analysis［J］.BMC Med Genet，2009，10：15.

［20］Sarzani R，Salvi F，Bordicchia M，et al.Carotid artery atherosclerosis in hypertensive patients with a functional LDL receptor-related protein 6 gene variant［J］.Nutr Metab Cardiovasc Dis，2011，21 （2）：150-6.

［21］Liu P H，Chang Y C，Jiang Y D，et al.Genetic variants of TCF7L2 are associated with insulin resistance and related metabolic phenotypes in Taiwanese adolescents and Caucasian young adults［J］.J Clin Endocrinol Metab，2009，94（9）：3575-82.

［22］ Huertas-Vazquez A，Plaisier C，Weissglas-Volkov D，et al. TCF7L2 is associated with high serum triacylglycerol and differentially expressed in adipose tissue in families with familial combined hyperlipidaemia［J］.Diabetologia，2008，51（1）：62-9.

［23］Bonnet F，Roussel R，Natali A，et al.Parental history of type 2 diabetes，TCF7L2 variant and lower insulin secretion are associated with incident hypertension.Data from the DESIR and RISC cohorts ［J］.Diabetologia，2013，56（11）：2414-23.

［24］Zimmet P，Alberti K G，Shaw J.Global and societal implications of the diabetes epidemic［J］.Nature，2001，414（6865）：782-7.

［25］Liu W，Singh R，Choi C S，et al.Low density lipoprotein（LDL）receptor-related protein 6（LRP6）regulates body fat and glucose homeostasis by modulating nutrient sensing pathways and mitochondrial energy expenditure［J］.J Biol Chem，2012，287（10）：7213 -23.

［26］Singh R，De Aguiar R B，Naik S，et al.LRP6 enhances glucose metabolism by promoting TCF7L2-dependent insulin receptor expression and IGF receptor stabilization in humans［J］.Cell Metab，2013，17（2）：197-209.

［27］Zenibayashi M，Miyake K，Horikawa Y，et al.Lack of association of LRP5 and LRP6 polymorphisms with type 2 diabetes mellitus in the Japanese population［J］.Endocr J，2008，55（4）：699-707.

［28］Cohen J C，Kiss R S，Pertsemlidis A，et al.Multiple rare alleles contribute to low plasma levels of HDL cholesterol［J］.Science，2004，305（5685）：869-72.

［29］Ye Z J，Go G W，Singh R，et al.LRP6 protein regulates low density lipoprotein（LDL）receptor-mediated LDL uptake［J］.J Biol Chem，2012，287（2）：1335-44.

［30］Liu W，Mani S，Davis N R，et al.Mutation in EGFP domain of LDL receptor-related protein 6 impairs cellular LDL clearance［J］. Circ Res，2008，103（11）：1280-8.

［31］Wang S，Song K，Srivastava R，et al.Nonalcoholic fatty liver disease induced by noncanonical Wnt and its rescue by Wnt3a［J］. FASEB J，2015，29（8）：3436-45.

［32］Go G W，Srivastava R，Hernandez-Ono A，et al.The combined hyperlipidemia caused by impaired Wnt-LRP6 signaling is reversed by Wnt3a rescue［J］.Cell Metab，2014，19（2）：209-20.

［33］Singh R，Smith E，F(xiàn)athzadeh M，et al.Rare nonconservative LRP6 mutations are associated with metabolic syndrome［J］.Hum Mutat，2013，34（9）：1221-5.

［34］Xu Y，Gong W，Peng J，et al.Functional analysis LRP6 novel mutations in patients with coronary artery disease［J］.PLoS One，2014，9（1）：e84345.

［35］Wang H，Liu Q J，Chen M Z，et al.Association of common polymorphisms in the LRP6 gene with sporadic coronary artery disease in a Chinese population［J］.Chin Med J（Engl），2012，125（3）：444-9.

［36］Tolle M，Reshetnik A，Schuchardt M，et al.Arteriosclerosis and vascular calcification：causes，clinical assessment and therapy［J］. Eur J Clin Invest，2015，45（9）：976-85.

［37］Nakaya H，Summers B D，Nicholson A C，et al.Atherosclerosis in LDLR-knockout mice is inhibited，but not reversed，by the PPAR-gamma ligand pioglitazone［J］.Am J Pathol，2009，174（6）：2007 -14.

［38］Cheng S L，Ramachandran B，Behrmann A，et al.Vascular smooth muscle LRP6 limits arteriosclerotic calcification in diabetic LDLR-/-mice by restraining noncanonical Wnt signals［J］.Circ Res，2015，117（2）：142-56.

［39］Keramati A R，Singh R，Lin A，et al.Wild-type LRP6 inhibits，whereas atherosclerosis-linked LRP6R611Cincreases PDGF-dependent vascular smooth muscle cell proliferation［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2011，108（5）：1914-8.

Research progress on association of LRP6 gene polymorphism and metabolic syndrome

WANG Zhen-min1，2，LUO Jian-quan1，2，ZHANG Wei1，2
（1.Dept of Clinical Pharmacology，Xiangya Hospital，Central South University，Changsha410008，China；2.Institute of Clinical Pharmacology，Central South University，Hunan Key Laboratory of Pharmacogenetics，Changsha410078，China）

Metabolic syndrome is the fundamental factor in the pathogenesis of a variety of diseases，and it has not yet been fully understood due to its complicated mechanism.Multiple researches have implicated that Wnt/β-catenin signaling pathway may have a significant effect on the formation and development of metabolic syndrome.LRP6 is an important co-receptor of Wnt/ β-catenin signaling pathway，and there are some researches im-plicating the correlation between LRP6 and metabolic syndrome. The in-depth research on the gene polymorphism and its modulation mechanism can provide new ideas and directions for metabolic syndrome therapy.

Wnt signaling pathway；LRP6；metabolic syndrome；typeⅡdiabetes；hyperlipidemia；atherosclerosis；CAD

10.3969/j.issn.1001-1978.2016.05.003

A

1001-1978（2016）05-0603-05

R-05；R329.25；R392.11；R543.502.6；R587.102.6；R589.026

2016-02-29，

2016-03-27

國家自然科學基金資助項目（No 81273595）；國家高技術(shù)研究發(fā)展計劃（863計劃）資助項目（No 2012AA02A518）

王振敏（1993-），女，碩士，研究方向：臨床藥理學、遺傳藥理學和藥物基因組學，E-mail：zhenmin4319@163.com；張偉（1977-），男，博士，教授，博士生導師，研究方向：遺傳藥理學與藥物基因組學、臨床藥理學、藥物代謝動力學，通訊作者，Tel：0731-84805380，E-mail：yjsd2003@163. com代謝綜合征是以代謝紊亂為特征的綜合型疾病，主要表現(xiàn)為血糖代謝障礙、血脂代謝異常、高血壓等。據(jù)調(diào)查，2004年代謝綜合征在中國的發(fā)病率高達23.3%，逐漸成為影響公眾健康的一大威脅［1］。Wnt/β-catenin信號通路是分子生物學研究中的一大熱點，可影響胚胎發(fā)育、骨形成和胰島素分泌等生理過程。LRP6作為Wnt通路的協(xié)同受體，與代謝綜合征的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。近年來研究發(fā)現(xiàn)，LRP6基因遺傳變異會引起Wnt通路功能改變，進而影響疾病病程。本文將綜述國內(nèi)外研究進展，進一步闡明LRP6基因多態(tài)性與代謝綜合征的相關(guān)性，為代謝綜合征的研究及治療提供一些幫助。