龐雅玲，蔣淑琰，王養(yǎng)維，何升林

(陜西省人民醫(yī)院，陜西 西安 710068)

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阿加曲班聯(lián)合葛根素治療糖尿病動脈硬化閉塞癥療效觀察

龐雅玲，蔣淑琰，王養(yǎng)維，何升林

(陜西省人民醫(yī)院，陜西 西安 710068)

目的觀察阿加曲班聯(lián)合葛根素治療糖尿病動脈硬化閉塞癥的臨床療效。方法將102例糖尿病動脈硬化閉塞癥患者按隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組各51例，對照組給予阿加曲班治療，觀察組給予阿加曲班聯(lián)合葛根素治療，觀察2組治療后的臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況，檢測治療前后踝臂指數(shù)(ABI)及足背動脈血流，統(tǒng)計2組治療前后疼痛、冷感、間歇跛行評分。結(jié)果觀察組臨床療效明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)，ABI及足背動脈血管內(nèi)徑、峰值流速、血流量均較治療前明顯改善(P均<0.05)，且觀察組各項指標(biāo)改善程度明顯優(yōu)于對照組(P均<0.05)；2組疼痛、冷感、間歇跛行評分均較治療前明顯降低(P均<0.05)，且觀察組降低程度明顯高于對照組(P均<0.05)。結(jié)論阿加曲班聯(lián)合葛根素治療糖尿病動脈硬化閉塞癥效果顯著，能明顯改善患者的癥狀及預(yù)后，可在臨床推廣應(yīng)用。

阿加曲班；葛根素；糖尿?。粍用}硬化閉塞癥

進入21世紀(jì)以來，隨著人口老齡化以及生活習(xí)慣、飲食結(jié)構(gòu)的變化，糖尿病的發(fā)生率迅速升高，給社會、家庭和個人都帶來負(fù)擔(dān)。糖尿病的發(fā)展較緩慢，但其發(fā)展的并發(fā)癥十分嚴(yán)重，糖尿病動脈硬化閉塞癥(DLASO)就是其較為常見的并發(fā)癥的一種，在臨床上有較高的發(fā)病率，是非糖尿病動脈硬化閉塞癥的7～10倍[1]。DLASO是引起糖尿病患者殘疾、截肢的首要原因，其早期防治一直以來都是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域重點關(guān)注的問題，西醫(yī)藥物治療可在一定程度上對DLASO進行控制，但效果不是很滿意。中醫(yī)藥在DLASO的治療方面有顯著的優(yōu)勢，現(xiàn)已引起國內(nèi)外的廣泛關(guān)注。我院2012年3月—2014年1月應(yīng)用阿加曲班聯(lián)合葛根素治療DLASO患者51例，療效較好，現(xiàn)報道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料選取上述時期在我院診治的102例DLASO患者，均符合我國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會周圍血管疾病專業(yè)委員會制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：下肢癥狀明顯(間歇跛行、發(fā)涼、麻木、皮膚發(fā)紺、靜息痛等)，足背動脈的波動消失或者是變?nèi)?，靜息踝肱指數(shù)(ABI)<0.90，經(jīng)下肢血管MRA、超聲多普勒檢查有下肢動脈狹窄或者閉塞發(fā)生。排除伴糖尿病急性并發(fā)癥者，包括糖尿病乳酸酸中毒、酮癥酸中毒、高滲性高血糖狀態(tài)等，嚴(yán)重的心、肝、腎功能障礙患者，惡性腫瘤、血液疾病患者，伴較嚴(yán)重的意識障礙者，DLASO臨床分期達到Ⅲ期即壞死期者，對研究用藥過敏者。將患者隨機分為2組：對照組51例，男29例，女22例；年齡52～74(60.3±5.1)歲；糖尿病病程4～17(10.7±2.5)年；7例發(fā)生趾端潰瘍，4例發(fā)生趾端壞疽。觀察組51例，男27例，女24例；年齡52～76(60.6±5.5)歲；糖尿病病程5～19(10.9±2.3)年；7例發(fā)生趾端潰瘍，3例發(fā)生趾端壞疽。2組性別、年齡、病程以及臨床癥狀等比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，有可比性。

1.2治療方法所有患者于治療前應(yīng)用降糖、降壓藥物并飲食護理穩(wěn)定血糖、血壓。在此基礎(chǔ)上，對照組給予阿加曲班注射液(天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20050918)10 mg溶于生理鹽水250 mL中靜脈滴注，2次/d；觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上給予葛根素(瑞陽制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20046646)400 mg溶于生理鹽水250 mL中靜脈滴注，1次/d。2組均以4周為1個療程。

1.3觀察指標(biāo)①臨床療效。②治療前后踝臂指數(shù)(ABI)及足背動脈區(qū)域的血流量、峰值流速、血管內(nèi)徑變化情況。③治療前后疼痛、冷感、間歇跛行評分。疼痛評分：沒有疼痛計0分；偶發(fā)疼痛，問診時可憶起計1分；經(jīng)常疼痛但在耐受范圍，偶爾或不需要給予一般止痛藥物計2分；疼痛難耐影響睡眠，且一般止痛藥物不能緩解計3分。冷感評分：沒有冷感計0分；偶有患肢發(fā)涼、怕冷計1分；常有患者發(fā)涼、怕冷計2分；患肢明顯涼、冷，局部保溫可在一定程度上緩解計3分；患肢明顯涼、冷，給予局部保溫仍不能改善計4分。間歇跛行評分，根據(jù)60～70 m/min的速度進行評分：行走距離≥500 m亦無疼痛計0分；行走距離在400～499 m范圍時出現(xiàn)疼痛計1分；行走距離在300～399 m范圍時出現(xiàn)疼痛計2分；行走距離在100～299 m范圍時出現(xiàn)疼痛計3分；靜息痛，行走距離<100 m時即可疼痛，或患者不能行走計4分。

1.4療效評價標(biāo)準(zhǔn)治愈：自覺癥狀消失，皮膚發(fā)紺消失，血流速度升高，相較于治療前間歇跛行緩解2倍或以上；有效：自覺癥狀改善，血流速度略升高，相較于治療前間歇跛行緩解1倍或以上；無效：不符合治愈及有效標(biāo)準(zhǔn)。治愈+有效計為總有效。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 16.0軟件包進行處理。組間率的比較采用2檢驗；計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差±s)表示，比較行t檢驗。均以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)　　果

2.12組臨床療效比較觀察組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1　2組臨床療效比較　例(%)

2.22組治療前后ABI及足背動脈血流變化比較治療后2組ABI及足背動脈血管內(nèi)徑、峰值流速、血流量均較治療前明顯改善(P均<0.05)，且觀察組各項指標(biāo)改善程度明顯高于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2　2組治療前后ABI及足背動脈血流變化比較±s)

注：①與治療前比較,P<0.05;②與觀察組比較,P<0.05。

2.32組治療前后疼痛、冷感、間歇跛行評分比較治療后2組疼痛、冷感、間歇跛行評分均較治療前明顯降低(P均<0.05)，且觀察組治療后的疼痛、冷感、間歇跛行評分明顯低于對照組(P均<0.05)。見表3。

表3　2組治療前后疼痛、冷感、間歇跛行評分比較±s，分)

注：①與治療前比較,P<0.05;②與觀察組比較,P<0.05。

3　討　　論

DLASO是糖尿病患者因高血壓、抽煙、體內(nèi)的糖代謝和脂代謝紊亂等因素作用而導(dǎo)致的下肢進行性管腔閉塞、狹窄，進一步引起受累肢體區(qū)域的供血不足所形成的血管疾病，其主要表現(xiàn)為下肢中小動脈和微血管的閉塞，側(cè)支循環(huán)嚴(yán)重受阻，臨床癥狀主要發(fā)生間歇性跛行、肢端麻木、皮膚溫低、足背動脈搏動消失或者減弱等，隨著病變的不斷發(fā)展可并發(fā)末梢神經(jīng)功能障礙，是引起足潰瘍、壞疽、截肢的主要原因。在DLASO病變發(fā)展過程中，因Virchow三要素(血流速度、血液性狀、血管壁)的改變，使患者位于極易發(fā)生血栓的狀態(tài)下，尤其是凝血酶在動脈血栓的生成、發(fā)展過程中有重要作用[3]。DLASO患者因血管內(nèi)皮損傷，血小板被激活，機體凝血系統(tǒng)自主啟動，這就加快凝血酶的生成，在血凝塊將其吞噬的同時，凝血酶在凝血瀑布作用中呈現(xiàn)出正反饋，使得血凝酶的生成進一步加快，血凝塊范圍持續(xù)增加。隨著病情的發(fā)展，患者的血凝系統(tǒng)作用加強，纖溶系統(tǒng)作用減弱，凝血、纖溶系統(tǒng)發(fā)生紊亂是下肢動脈血栓發(fā)生的主要原因，DLASO患者大多處于高凝狀態(tài)[4]。所以，DLASO的治療關(guān)鍵是抑制凝血酶生成或者是阻止凝血酶的激活。

臨床上對于DLASO主要以早期藥物治療為主，阿加曲班作為具有選擇性的、作用直接的凝血酶抑制劑，在DLASO的治療中占有重要地位。阿加曲班是小分子的凝血酶抑制劑，分子質(zhì)量僅有530，其獨特的三腳架結(jié)構(gòu)能與凝血酶活性部位進行立體性結(jié)合，可逆地、特異地結(jié)合凝血酶催化位點，從而阻斷凝血酶作用[5]。阿加曲班可同時滅活流動相及結(jié)合凝血酶，在控制血栓范圍增加的同時還可促進纖維蛋白溶酶對微小的血栓進行溶解，改善機體的微循環(huán)障礙。在日本，阿加曲班是治療慢性動脈閉塞、腦血栓急性期等病變的推薦藥物[6]。但DLASO是一種長期發(fā)展的慢性疾病，單純的西醫(yī)藥物很難達到滿意的療效。近年來，中醫(yī)藥在DLASO的防治中顯現(xiàn)的巨大優(yōu)勢且被廣泛關(guān)注。

中醫(yī)學(xué)中將DLASO歸屬于“消癉”“脫疽”“痛痹”等范疇，是消渴病的辨證，對其治療應(yīng)在消渴病“陰虛為本、燥熱為標(biāo)”的根基上，圍繞“血脈澀滯、瘀血痹阻”的核心進行治療[7]。葛根素是在野葛藤根中提取煉化的一種異黃酮類化合物，具有明顯的擴張血管、抗血小板聚集以及改善機體微循環(huán)等作用[8]。除此之外，葛根素還能夠?qū)ψ杂苫捌湫纬僧a(chǎn)生直接的清除、阻斷作用，并對凝血酶原誘導(dǎo)生成的5-羥色胺產(chǎn)生抑制作用，增加局部血流量，改善機體微循環(huán)[9]。有研究表明，葛根素可通過對內(nèi)皮細(xì)胞的改善降低ET-1水平，加強NO的血管舒張功能，使血漿黏度、全血黏度及血漿纖維蛋白原濃度明顯降低，從而改善DLASO患者的臨床癥狀[10]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率明顯高于對照組；2組治療后ABI及足背動脈血管內(nèi)經(jīng)、峰值流速、血流量，疼痛、冷感、間歇跛行評分均較治療前明顯改善，但觀察組各項指標(biāo)改善程度明顯優(yōu)于對照組。提示阿加曲班對于DLASO的治療效果肯定，但聯(lián)合葛根素治療效果更好，一方面可以抑制凝血酶的活性、舒張血管，另一方面還能抗血小板聚集、改善機體微循環(huán)，兩者相輔相成，具有協(xié)同作用，臨床應(yīng)用前景廣闊。

[1]姚瑋，高印生，趙建峰，等.加味補陽還五湯聯(lián)合介入治療糖尿病下肢動脈硬化閉塞癥療效觀察[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2012，21(10)：1040-1042

[2]張益群，張麗敏.葛根素對糖尿病視網(wǎng)膜病變血流動力學(xué)及流變學(xué)的影響[J].國際眼科雜志，2013，13(10)：2057-2059

[3]楊榮閣，張永萍.當(dāng)歸四逆湯加味聯(lián)合疏血通注射液治療2型糖尿病下肢動脈硬化閉塞癥49例療效觀察[J].河北中醫(yī)，2014，36(9)：1335-1337

[4]Eriksson BL，Arfwidsson AC，F(xiàn)rison L，et al.A dose-ranging study of the oral direct thrombin inhibitor，ximelagatran，and its subcutaneous form，melagatran，compared with dalteparin in the prophylaxis of thromboembolism after hip or knee replacement：Melagatran for Thrombin inhibition in Orthopaedic surgery[J].Thromb Haemost，2002，13(87)：231-237

[5]林杉，楊紅，紀(jì)艷超，等.阿加曲班與葛根素聯(lián)合治療糖尿病下肢動脈硬化閉塞癥的臨床研究[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進展，2012，12(19)：3678-3680

[6]王后嶺.阿加曲班與葛根素聯(lián)合治療糖尿病下肢動脈硬化閉塞癥的臨床研究[J].糖尿病新世界，2015，35(3)：57

[7]李斐，張岳.脈絡(luò)寧注射液聯(lián)合參芪注射液治療老年糖尿病下肢動脈硬化閉塞癥療效[J].中國老年學(xué)雜志，2014，11(1)：192-193

[8]蘇立平，陳立，薛明明，等.葛根素聯(lián)合丹皮酚對三種2型糖尿病動物模型胰腺組織變化及葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4的影響[J].中國生化藥物雜志，2014，13(6)：1342-1345

[9]李振龍.葛根素注射液治療肢體動脈硬化性閉塞癥的臨床觀察[J].時珍國醫(yī)國藥，2005，16(10)：1063-1064

[10] 李文平，石京山，陳修平.葛根素對糖尿病及其并發(fā)癥的治療作用和機制研究進展[J].山東醫(yī)藥，2015，55(15)：90-92

10.3969/j.issn.1008-8849.2016.16.018

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1008-8849(2016)16-1766-03

2015-09-26