趙　慧，張曉震，倪海濱，劉克琴

(江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，江蘇 南京 210028)

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血府逐瘀湯加味治療慢性阻塞性肺疾病急性加重合并肺動脈高壓的研究

趙慧，張曉震，倪海濱，劉克琴

(江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，江蘇 南京 210028)

目的觀察血府逐瘀湯加味對慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)合并肺動脈高壓血瘀證患者的療效及安全性。方法將52例AECOPD合并肺動脈高壓血瘀證患者隨機分成2組：對照組給予常規(guī)西醫(yī)治療，依諾肝素鈉4 000 IU皮下注射，1次/d；治療組在對照組治療基礎(chǔ)上給予血府逐瘀湯加味治療。觀察2組發(fā)熱、咳嗽、氣喘持續(xù)時間及機械通氣時間、住EICU時間、住院時間，2組治療前及治療7 d后改良英國呼吸困難指數(shù)(mMRC)分級、中醫(yī)證候評分、氧合指數(shù)、p(CO2)、平均肺動脈壓及血漿纖維蛋白原、D-二聚體水平，統(tǒng)計2組出血不良反應(yīng)情況。結(jié)果2組發(fā)熱、咳嗽、氣喘持續(xù)時間及機械通氣時間、住EICU時間、住院時間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)；2組治療后mMRC均明顯低于治療前(P均<0.05)，但2組治療后比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；2組治療后中醫(yī)證候評分、p(CO2)、平均肺動脈壓及血漿纖維蛋白原、D-二聚體水平均明顯低于治療前(P均<0.05)，氧合指數(shù)均明顯高于治療前(P均<0.05)，且治療組各指標(biāo)改善情況均明顯優(yōu)于對照組(P均<0.05)；治療組出血不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組(P<0.05)。結(jié)論血府逐瘀湯加味聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療能顯著降低AECOPD合并肺動脈高壓血瘀證患者的中醫(yī)證候評分、平均肺動脈壓及血漿纖維蛋白原、D-二聚體水平，改善氧合，且出血不良反應(yīng)發(fā)生率低。

血府逐瘀湯；依諾肝素鈉；慢性阻塞性肺疾病急性加重；肺動脈高壓

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是常見的呼吸系統(tǒng)疾病，嚴(yán)重危害患者的身心健康。而肺動脈高壓是COPD患者常見的并發(fā)癥，可導(dǎo)致COPD的臨床過程逐漸惡化。COPD急性加重期(AECOPD)合并肺動脈高壓的患者往往血液處于高凝狀態(tài)，易發(fā)生血栓性事件。因此，抗凝治療通常作為該類患者治療的重要組成部分，雖然療效肯定，但不良反應(yīng)發(fā)生率相對較高，并且抗凝效果受到多種因素的影響。2014年5月—2015年8月筆者觀察了常規(guī)西醫(yī)治療聯(lián)合血府逐瘀湯加味治療AECOPD合并肺動脈高壓血瘀證患者的療效及安全性，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料選擇上述時期江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院急診病區(qū)診治的AECOPD合并肺動脈高壓血瘀證患者52例。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照文獻[1]標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合病史，存在持續(xù)性氣流受限，確診為COPD，并經(jīng)超聲心動圖或胸部CT檢查證實存在肺動脈高壓。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照文獻[2]標(biāo)準(zhǔn)。主癥：痰量增多，膿性痰或黏液膿性痰，喘息加重；次癥：咳嗽加重，發(fā)熱，唇面爪甲發(fā)紺，舌質(zhì)紫暗或有瘀點瘀斑，脈澀或沉弦。主癥2項或主癥+次癥各1項即可診斷。排除合并嚴(yán)重肝腎功能不全、凝血功能異常者，血小板計數(shù)低于70×109L-1者，不愿意接受中藥治療者，未簽署抗凝治療同意書者。病程最短15年，最長40年；不吸煙8例，吸煙44例；合并高血壓病45例，糖尿病21例，冠心病19例，房顫17例。將患者隨機分為對照組和治療組各26例，2組一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性，見表1。

1.2治療方法對照組給予霧化吸入支氣管擴張劑、糖皮質(zhì)激素抗炎、解痙平喘、利尿治療，給予依諾肝素(克賽)4 000 IU皮下注射，1次/d，有支氣管或肺部感染者給予抗生素及化痰治療。治療組在對照組治療基礎(chǔ)上給予血府逐瘀湯加味口服或鼻飼，組方：當(dāng)歸9 g、生地黃9 g、桃仁12 g、紅花9 g、枳殼6 g、赤芍6 g、柴胡3 g、桔梗9 g、川芎9 g、牛膝9 g、甘草3 g，肺熱較甚者加黃芩、桑白皮，痰阻氣逆者加杏仁、半夏、蘇子。每天1劑，水煎至100 mL，早晚飯后溫服，每次50 mL。2組患者若出現(xiàn)以下情況之一加用無創(chuàng)或有創(chuàng)呼吸機：①呼吸頻率>30次/min或<8次/min；②血氧飽和度<88%；③p(O2)<60 mmHg和/或p(CO2)>50 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；④氧合指數(shù)≤300；⑤血壓<90/60 mmHg；⑥心率>100次/min；⑦汗出；⑧意識障礙。2組研究療程均為7 d，7 d之后患者可選擇繼續(xù)服用中藥、接受抗凝治療。

表1　2組一般資料比較

1.3觀察指標(biāo)①2組發(fā)熱、咳嗽、氣喘持續(xù)時間。②2組機械通氣時間、住EICU時間、住院時間。③2組治療前后改良英國呼吸困難指數(shù)(mMRC)分級。 0級 ：僅在費力運動時出現(xiàn)呼吸困難；1級： 平地快步行走或步行爬小坡時出現(xiàn)氣短；2級 ：由于氣短,平地行走時比同齡人慢或者需要停下來休息；3級 ：在平地行走100 m左右或數(shù)分鐘后需要停下來喘氣；4級 ：因嚴(yán)重呼吸困難以至于不能離開家,或在穿、脫衣服時出現(xiàn)呼吸困難。④2組治療前后中醫(yī)證候評分。對咳嗽、喘息加重、痰量增多、痰呈膿性或黏液膿性、發(fā)熱5項一般證候進行評分，根據(jù)無、有分別記為0，1分，共5分；對唇面爪甲發(fā)紺、舌質(zhì)紫暗或有瘀點瘀斑、脈澀或沉弦這3個血瘀證的典型體征進行評分，根據(jù)表現(xiàn)為無、輕、中、重分別記0，1，2，3分。⑤2組治療前后p(CO2)和氧合指數(shù)。⑥2組治療前后肺動脈壓和纖維蛋白原、D-二聚體水平。⑦2組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2　結(jié)　　果

2.12組發(fā)熱、咳嗽、氣喘持續(xù)時間比較2組發(fā)熱、咳嗽、氣喘持續(xù)時間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。見表2。

表2　2組發(fā)熱、咳嗽、氣喘持續(xù)時間比較±s)

2.22組機械通氣時間、住EICU時間、住院時間比較2組機械通氣時間、住EICU時間、住院時間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。見表3。

表3　2組機械通氣時間、住EICU時間、住院時間比較

2.32組治療前及治療7 d后mMRC比較2組治療后mMRC均明顯低于治療前(P均<0.05)，但2組治療后比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。見表4。

表4　2組治療前及治療7 d后mMRC比較，級)

注：①與治療前比較，P<0.05。

2.42組2組治療前及治療7 d后中醫(yī)證候評分比較2組治療后一般證候和血瘀證候評分均明顯低于治療前(P均<0.05)，且治療組均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表5。

表5　2組治療前及治療7 d后中醫(yī)證候評分比較±s，分)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.52組治療前及治療7 d后p(CO2)和氧合指數(shù)比較2組治療后p(CO2)和氧合指數(shù)均較治療前明顯改善(P均<0.05)，且治療組改善情況明顯優(yōu)于對照組(P均<0.05)。見表6。

表6　2組治療前及治療7 d后p(CO2)、氧合指數(shù)比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.62組治療前及治療7 d后肺動脈壓及纖維蛋白原、D-二聚體水平比較2組治療后肺動脈壓及纖維蛋白原、D-二聚體水平均明顯低于治療前(P均<0.05)，且治療組明顯低于對照組(P均<0.05)。見表7。

表7　2組治療前及治療7 d后肺動脈壓及纖維蛋白原、D-二聚體水平比較±s)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.72組出血不良反應(yīng)發(fā)生情況比較治療組出血不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組(P<0.05)。見表8。

表8　2組出血不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

注：①與對照組比較，2=3.121，P=0.025。

3　討　　論

COPD是一種具有氣流受限特征的呼吸系統(tǒng)疾病，其氣流受限不完全可逆，呈進行性發(fā)展。COPD由于低氧血癥、炎癥反應(yīng)和煙霧等毒性作用，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，內(nèi)皮細(xì)胞釋放血管擴張(一氧化氮和環(huán)前列腺素)和收縮物質(zhì)(內(nèi)皮素-1)不平衡，以及內(nèi)膜的增殖、平滑肌細(xì)胞的低分化、彈性和膠原蛋白的沉積，引起肺動脈的收縮和重構(gòu)，從而引起肺動脈高壓(PH)[3]。有文獻報道，纖維蛋白原在此過程中顯著升高，其相關(guān)機制可能是由于缺氧、二氧化碳潴留以及炎癥反應(yīng)的影響，導(dǎo)致肺內(nèi)通氣/血流比例失調(diào)，血液流變學(xué)發(fā)生改變，血液處于高凝狀態(tài)，甚至出現(xiàn)纖溶亢進，易發(fā)生如肺栓塞、心肌梗死等血栓性事件[4]。而郎永軍[5]研究表明，老年肺心病急性加重期患者p(O2)處于較低水平，而全血黏度、p(CO2)以及D-二聚體水平、血漿黏度都處于較高水平。因此抗凝治療尤為重要。

在預(yù)防血栓栓塞性疾病的抗凝劑選擇方面，筆者通常選用依諾肝素鈉，其屬于高抗Xa活性和降低抗IIa或抗凝血酶活性的低分子肝素，與血漿蛋白結(jié)合能力低，生物利用度高，常規(guī)使用劑量下總的凝血指標(biāo)無明顯變化，出血風(fēng)險相對較小，安全性較高，可操作性強。呂麗波[6]研究顯示，依諾肝素鈉能夠通過抗凝、降低血液高凝狀態(tài)，緩解因缺氧誘導(dǎo)的血栓前狀態(tài)，提高氧含量，快速緩解臨床癥狀。然而，使用任何抗凝劑都有出血風(fēng)險，且抗凝效果往往受到多種因素的影響，如與其他藥物的相互作用、飲食、生活習(xí)慣等，并且對于老年患者需監(jiān)測肝腎功能等。而中醫(yī)行氣活血祛瘀的代表方血府逐瘀湯與抗凝劑相比，在一定程度上體現(xiàn)出了優(yōu)勢。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，慢性阻塞性肺疾病合并肺動脈高壓中醫(yī)辨證當(dāng)屬“肺脹”范疇，肺脹多因喘咳日久，肺失宣肅，痰濁潴留，肺氣郁閉，久病不能調(diào)節(jié)心肺血的運行，氣血運行不暢，心衄閉阻，百脈瘀塞為患，故肺脹日久患者除咳嗽咳痰氣喘外，可見唇甲發(fā)紺、舌質(zhì)紫黯或見瘀點等血瘀證表現(xiàn)。瘀血為肺動脈高壓形成的重要過程，而活血化瘀法是治療肺脹的一種重要手段[7]。血府逐瘀湯源于清代王清任《醫(yī)林改錯》一書，是治療“胸中血府血瘀”諸癥之名方，由桃紅四物湯(桃仁、紅花、當(dāng)歸、川芎、生地、赤芍)合四逆散(柴胡、枳殼、甘草、赤芍)加桔梗、牛膝而成。本方以活血化瘀而不傷正、疏肝理氣而不耗氣為特點，達到行氣活血的功效。方中以桃仁活血祛瘀為君藥；當(dāng)歸、紅花、赤芍、牛膝、川芎助君祛瘀之力，同為臣藥；生地黃合當(dāng)歸滋陰涼血清熱以除瘀熱，使祛瘀不傷正；桔梗、枳殼、柴胡行氣寬中，使氣行則血行，為佐藥；甘草調(diào)和諸藥為使。王志剛等[8]采用血府逐瘀湯加味治療 AECOPD ，證實該方藥具有抗炎、鎮(zhèn)咳祛痰、改善微循環(huán)及毛細(xì)血管通透性、減少炎癥滲出、降低氣道高反應(yīng)等作用?，F(xiàn)代藥理研究表明，血府逐瘀湯不僅能通過穩(wěn)定細(xì)胞膜降低血管壁的通透性，而且在調(diào)節(jié)血管張力、保護血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷方面發(fā)揮了顯著作用。高東等[9]發(fā)現(xiàn)血府逐瘀湯能通過促進eNOS的表達和活性，提高細(xì)胞內(nèi)、外NO水平，從而促進血管新生。目前臨床上對于肺動脈高壓干預(yù)手段有限，肺血管的重構(gòu)通常是肺動脈高壓的發(fā)生機制之一，徐粟等[10]研究發(fā)現(xiàn)血府逐瘀湯通過提高肺動脈平滑肌細(xì)胞自分泌NO的水平，抑制了缺氧條件下肺動脈平滑肌細(xì)胞的增殖，對血管平滑肌有一定保護作用，防止肺血管重構(gòu)，對肺動脈高壓的治療有一定的意義。此外，該方還具有通過擴張血管增加缺血器官的灌注，改善微循環(huán)，降低血液黏度，抑制血栓形成等多種藥理作用。

本研究結(jié)果顯示，治療組治療后中醫(yī)證候評分、p(O2)、平均肺動脈壓及血漿纖維蛋白原、D-二聚體水平均明顯低于治療前及對照組，氧合指數(shù)明顯高于治療前及對照組，出血不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組，但2組臨床癥狀改善時間、機械通氣時間及住院時間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。提示血府逐瘀湯加味聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療能顯著降低AECOPD合并肺動脈高壓血瘀證患者的中醫(yī)證候評分、平均肺動脈壓及血漿纖維蛋白原、D-二聚體水平，改善氧合，且出血不良反應(yīng)發(fā)生率低，為該病的臨床治療提供了新思路。

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The clinical research of Xuefu Zhuyu Decoction in the treatment of acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary diseases with pulmonary arterial hypertension

ZHAO Hui，ZHANG Xiaozhen,Ni Haibin,LIU Keqin

(Jiangsu Province Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine，Nanjing 210028，Jiangsu,China)

Objective It is to observe the efficacy and safety of traditional Chinese medicine (TCM) Xuefu Zhuyu Decoction for the patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary diseases (AECOPD) with pulmonary arterial hypertension and blood stasis syndrome.Methods 52 patients with AECOPD with pulmonary arterial hypertension and blood stasis syndrome were randomly divided into two groups: control group treated with normal western medicine and Heparin Sodium 4000 IU by subcutaneous injection once per day and treatment group treated with Xuefu Zhuyu decoction on the basis of treatment in control group.The lasting time of fever,cough and asthma,mechanical ventilation time,EICU time,average hospitalization time,mMRC,TCM syndrome score,oxygenation index,CO2partial pressure,pulmonary artery pressure,plasma fibrinogen and D dimer level before and after treatment and adverse reactions of bleeding in both groups were observed.Results There was no significant difference in lasting time of fever,cough and asthma,mechanical ventilation time,EICU time,average hospitalization time(P>0.05).mMRC after treatment were significantly lower than that before treatment in both groups (P<0.05),but there was no significant difference between the two groups (P>0.05).The TCM syndrome score,CO2partial pressure,pulmonary artery pressure,plasma fibrinogen and D dimer level after treatment were significantly lower while oxygenation index was higher than that before treatment in both groups,and the improvements of every index in treatment group were better than that in control group (P<0.05).The incidence of bleeding adverse reaction in treatment group was lower than that in control group(P<0.05).Conclusion For the severe patients with AECOPD combined pulmonary arterial hypertension,Xuefu Zhuyu Decoction with conventional western medicine therapy can significantly reduce the TCM syndromes scores,improve oxygenation and have a lower incidence of adverse reactions with bleeding.

Xuefu Zhuyu Decoction；enoxaparin sodium；acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease；pulmonary arterial hypertension

趙慧，女，碩士，住院醫(yī)師，研究方向為中西醫(yī)結(jié)合治療急危重癥。

張曉震，E-mail:zhangxz7@126.com

10.3969/j.issn.1008-8849.2016.16.008

R563

A

1008-8849(2016)16-1737-04

2016-01-03