江慧

（寧夏職業(yè)技術學院，寧夏銀川750021）

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氨基酸底物α，β-不飽和芐基酯的制備

江慧

（寧夏職業(yè)技術學院，寧夏銀川750021）

本文通過三種方法成功的制備了目標底物。方法一：疊氮芐基酯與苯甲醛的縮合；方法二：以溴乙酸乙酯為原料，經(jīng)疊氮化反應、與醛的縮合、皂化、酯化即可得到目標底物2-疊氮-3-苯基丙烯酸芐酯；方法三：2-疊氮-3-苯基丙烯酸甲酯與芐醇的酯交換，其結構經(jīng)1H NMR，13C NMR表征。

合成；疊氮化；縮合；α，β-不飽和芐基酯

氨基酸在生命體中扮演了極為重要的角色，特別是手性α-氨基酸，它是一切生命之源［1］。因為它是蛋白質組成的基本單元，參與生理活動和各種代謝。習慣上將氨基酸分為兩大類：蛋白氨基酸和非蛋白氨基酸，前者是指20種編碼蛋白質的氨基酸。1983年已發(fā)現(xiàn)有500多種的非蛋白氨基酸，1985年，非蛋白氨基酸的數(shù)量已達到700多種。它們都廣泛應用于學術研究領域與藥物、生物科技以及化學產業(yè)中［2，3］。2-疊氮取代的α，β-不飽和芐基酯［4］是制備氨基酸很好的底物，故對關于自然界中廣泛存在的含氮結構單元構建的研究具有重要的意義［5］。

本文通過三種方法成功的合成了2-疊氮取代的α，β-不飽和芐基酯，其結構經(jīng)1H NMR，13C NMR表征。

圖1　2-疊氮-3-苯基丙烯酸芐酯的合成路線

1　實驗部分

1.1儀器與試劑

Bruker 400 MHz核磁共振儀（CDCl3為溶劑，TMS為內標）；IKA RCT基本型磁力攪拌器；Buchi R20旋轉蒸發(fā)儀；ZF-5紫外分析儀。青島海洋薄層層析板，青島海洋硅膠；主要試劑有疊氮鈉，溴乙酸乙酯，溴乙酸芐酯，苯甲醇，甲醇，苯甲醛；其他試劑均為分析純。溶劑在實驗前均以常規(guī)方法除水。

1.2實驗方法

2-疊氮-3-苯基丙烯酸芐酯的合成路線（見圖1）。

1.2.12-疊氮乙酸芐酯3的制備在氮氣保護下，將溴乙酸芐酯（458mg，2mmol）和疊氮鈉（195 mg，3mmol）溶于二氯甲烷（10 mL）中，室溫下攪拌18 h，然后用蒸餾水淬滅反應，冷卻到室溫后。用45.0mL無水乙醚萃取三次，有機相合并后依次用蒸餾水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾除去干燥劑，用旋轉蒸發(fā)儀蒸除有機溶劑，濃縮后，硅膠柱層析以V（石油醚）：V（乙酸乙酯）=10：1為洗脫劑對溴乙酸芐酯疊氮化后的混合物進行分離，除去未反應的原料，得淡紅色液體油狀化合物3（302mg，產率79%），1H NMR（CDCl3，400MHz）δ：7.35～7.40（s，5 H），5.24（s，2 H），3.91（s，1 H）。

1.2.22-疊氮乙酸乙酯5的制備在氮氣保護下，將溴乙酸乙酯（501 mg，3 mmol）和疊氮鈉（239 mg，3.69 mmol）溶于15 m L二氯甲烷中，加熱回流10 h，冷卻到室溫后，然后用蒸餾水淬滅反應，用60.0mL無水乙醚萃取三次，有機相合并后依次用蒸餾水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾除去干燥劑，用旋轉蒸發(fā)儀蒸除有機溶劑，減壓濃縮后得無色液體化合物5（371 mg，產率96%），1H NMR（CDCl3，400 MHz）δ：4.20（dd，2 H，J=1.6 Hz and J=1.6 Hz），3.80（s，2 H），1.25（t，J=1.6 Hz，3 H）。

1.2.32-疊氮-3-苯基丙烯酸甲酯6的制備氮氣保護下，將甲醇鈉（243mg，4.5mmol）溶于甲醇（15mL），冰水浴冷卻，緩慢滴加化合物5（1.16 g，9 mmol）和苯甲醛（318 mg，3 mmol），0℃反應24 h后，用蒸餾水淬滅反應，用60.0mL乙酸乙酯萃取三次，有機相合并后依次用蒸餾水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾除去干燥劑，用旋轉蒸發(fā)儀蒸除有機溶劑，減壓濃縮后，硅膠柱層析以V（石油醚）：V（乙酸乙酯）=15：1為洗脫劑對2-疊氮乙酸乙酯與苯甲醛縮合后的混合物進行分離，除去未反應的原料，得淡黃色黏稠液體6（438 mg，產率72%）。1H NMR（CDCl3，400 MHz）δ：7.81（m，2 H），7.38（m，3 H），6.92（s，1 H），3.91（s，3 H）；13C NMR（CDCl3，100MHz）δ：163.0，132.1，129.6（2），128.4，127.4（2），124.6，124.3，51.8。

1.2.42-疊氮-3-苯基丙烯酸7的合成化合物6（203 mg，1 mmol）溶于溶劑（V水：VTHF=1：1）5.0 mL中，加入LiOH（420 mg，10 mmol），室溫下反應12 h后，用3mol/L的鹽酸調節(jié)至pH為3～4，用60.0 mL無水乙醚萃取三次，有機相合并后依次用蒸餾水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾除去干燥劑，用旋轉蒸發(fā)儀蒸除有機溶劑，減壓濃縮后得淡黃色片狀固體7（170mg，產率90%）。1H NMRδ：7.84～7.90（m，2 H），7.36～7.44（m，3 H），7.11（s，1 H）。

1.2.52-疊氮-3-苯基丙烯酸芐酯1的制備

方法一：氮氣保護下，將叔丁醇鉀（336mg，3mmol）溶于芐醇（5mL），冰水浴冷卻，緩慢滴加化合物3（1.15 g，6 mmol）和苯甲醛（212 mg，2 mmol），0℃反應16 h后，用蒸餾水淬滅反應，用30.0 mL二氯甲烷萃取三次，有機相合并后依次用蒸餾水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾除去干燥劑，用旋轉蒸發(fā)儀蒸除有機溶劑，減壓濃縮后，硅膠柱層析以V（石油醚）：V（乙酸乙酯）=10：1為洗脫劑對2-疊氮乙酸芐酯與苯甲醛縮合后的混合物進行分離，得淡黃色固體1（480mg，產率86%）。2-疊氮-3-苯基丙烯酸芐酯1的波譜學數(shù)據(jù)如下：1H NMR（CDCl3，400MHz）δ：7.82（d，2 H，J=1.6 Hz），7.40（m，8 H），6.96（s，1 H），5.35（s，2 H）；13CNMR（100 MHz，CDCl3）δ：163.4，135.4，133.3，130.8（2），129.6，128.9（2），128.8，128.7（2），128.6（2），125.8，125.4，68.0。

方法二：將化合物7（378mg，2 mmol）溶于干燥的DCM（10mL），加入芐醇（432mg，4mmol），DCC（453 mg，2.2 mmol），DMAP（12 mg，0.1 mmol），氮氣保護下0℃反應20 h后，用蒸餾水淬滅反應，用30.0 mL二氯甲烷萃取三次，有機相合并后依次用蒸餾水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾出去干燥劑，用旋轉蒸發(fā)儀蒸除有機溶劑，減壓濃縮后，硅膠柱層析以V（石油醚）：V（乙酸乙酯）=20：1為洗脫劑對2-疊氮乙酸芐酯與苯甲醛縮合后的混合物進行分離，（V石油醚：V乙酸乙酯=15：1）得淡黃色固體1（485mg，產率88%）。2-疊氮-3-苯基丙烯酸芐酯1的波譜學數(shù)據(jù)如下：1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：7.82（d，2 H，J=1.6 Hz），7.40（m，8 H），6.96（s，1 H），5.35（s，2 H）；13C NMR（100 MHz，CDCl3）δ：163.4，135.4，133.3，130.8（2），129.6，128.9（2），128.8，128.7（2），128.6（2），125.8，125.4，68.0。

方法三：氮氣保護下，將化合物6（406mg，2 mmol）溶于干燥的二氯甲烷（10 mL），加入芐醇（432 mg，4 mmol），LiOH（432mg，4mmol），DCC（453mg，2.2mmol），DMAP（12 mg，0.1 mmol），0℃反應20 h后，用蒸餾水淬滅反應，用30.0 mL二氯甲烷萃取三次，有機相合并后依次用蒸餾水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾除去干燥劑，用旋轉蒸發(fā)儀蒸除有機溶劑，減壓濃縮后，硅膠柱層析以V（石油醚）：V（乙酸乙酯）=20：1為洗脫劑對2-疊氮-3-苯基丙烯酸甲酯與芐醇酯交換后的產物進行分離，得淡黃色固體1（452mg，產率82%）。2-疊氮-3-苯基丙烯酸芐酯1的波譜學數(shù)據(jù)如下：1H NMR（CDCl3，400 MHz）δ：7.82（d，2 H，J=1.6 Hz），7.40（m，8 H），6.96（s，1 H），5.35（s，2 H）；13C NMR（100 MHz，CDCl3）δ：163.4，135.4，133.3，130.8（2），129.6，128.9（2），128.8，128.7（2），128.6（2），125.8，125.4，68.0。

2　結果與討論

對α，β-不飽和芐基酯即2-疊氮-3-苯基丙烯酸芐酯化合物1的制備進行了大量的實驗研究，篩選了包括叔丁醇鉀、甲醇鈉等各種堿，嘗試了不同的反應溶劑，比如甲醇、四氫呋喃、甲苯等常規(guī)溶劑，結果都無法得到想要的目標底物。分析原因如下：芐基酯對堿的穩(wěn)定性較低，要遠遠低于普通烷基酯對堿的穩(wěn)定性，常常一個較弱的堿就可以將芐基脫除。而在制備α，β-不飽和芐基酯這個目標底物的過程中，需要用到較強的堿來輔助醛與疊氮芐基酯的縮合，在此過程中，會發(fā)生芐基酯的解離，這是不可避免的。為了回避芐基酯的解離這一問題，用苯甲醇替代普通溶劑來降低解離傾向，以堿叔丁醇鉀這種非親核性的堿來輔助該縮合，最終成功得到目標底物1。大家會問叔丁醇鉀比較貴，為什么不選用相對廉價的甲醇鈉和乙醇鈉來輔助縮合呢，是因為如果使用甲醇鈉、乙醇鈉來輔助縮合將生成部分酯交換產物，從而降低產率。以市面上可以直接購買的溴乙酸芐酯為原料出發(fā)，通過兩步化學轉化：第一步是疊氮化，第二步縮合，就可以得到所需要的目標底物α，β-不飽和芐基酯，制備目標底物的效率較高。但是由于通過多次柱層析純化該目標底物的氫譜中在化學位移4.5左右有個雜質峰，對于下一步反應的研究產生干擾，所以采用第二種合成路線，可以通過更為廉價的溴乙酸乙酯疊氮化反應制備疊氮乙酸乙酯，然后與醛縮合，再皂化，酯化也以較高的收率成功的得到了純凈的目標底物α，β-不飽和芐基酯。

［1］Ma，J.-A.Angew.Chem.Int［J］.Ed，2003，（42）：4290-4299.

［2］Tang，Z.，Yang，Z.-H.，Chen X.-H.J.Am.Chem［J］.Soc，2005，（127）：9285-9289.

［3］Zheng，Z，Peikins，B.L.，Ni，B.J.Am［J］.ChemSoc，2010，132：50-51.

［4］Benjamin J.Stokes，Huijun Dong，Brooke E，et al.Leslie Intramolecular C-H Amination Reactions：Exploitation of the Rh2（II）-Catalyzed Decomposition of Azido acrylates［J］.J. Am.Chem.Soc，2007，（129）：7500-7501.

［5］顧培明，王寶娟，李學強．N-乙酰苯甘氨酸的制備［J］．應用化工，2013，42（12）：2201-2203.

Preparation of am ino acid substrateα，β-unsaturated benzyl ester

JIANG Hui
（Ningxia Polytechnic，Yinchuan Ningxia 750021，China）

This article aimed at the synthesis of 2-azido-3-phenyl-acrylic acid benzyl ester through threemethods.The preparation of 1 was achieved from condensation with azido benzyl este and benzaldehyde.The secondmethod of obtaining the target substrate 1 is via azide reaction，condensation，saponification，esterification，with benzaldehyde an aldehyde and bromine ethyl acetate.The third method is the transesterification of 2-azide-3-phenyl acrylic acidmethyl ester and benzyl alcohol.The structures of all new compoundswere confirmed by1H NMR and13CNMR.

synthesis；azide；condensation；2-azido-3-phenyl-acrylic acid benzyl ester

O621.1

A

1673-5285（2016）07-0124-03

10.3969/j.issn.1673-5285.2016.07.031

2016－05-23

江慧，女（1985-），碩士研究生，寧夏職業(yè)技術學院助教，郵箱：jh2009abc@163.com。