景紹武，徐　慶，王　軍，，楊從容，李廣慶，趙　珍，趙志軍，景尚華

E-鈣黏蛋白異常表達(dá)與鼻咽癌臨床病理關(guān)系的Meta分析

景紹武1，徐慶2，王軍1，*，楊從容1，李廣慶3，趙珍4，趙志軍4，景尚華4

（1. 河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院放療科，河北石家莊050011；2. 河 北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院超聲科，河北石家莊050011；3. 保 定市第七醫(yī)院腫瘤科，河北保定072150；4. 河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院耳鼻咽喉-頭頸外科，河北石家莊050011）

目的： 探討E-鈣黏蛋白(E-cadherin)在鼻咽癌組織中的異常表達(dá)與臨床病理的關(guān)系，為臨床提供參考。方法：計(jì)算機(jī)檢索Cochrane Library、Pubmed、EMbase數(shù)據(jù)庫(kù)以及中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)中有關(guān)E-cadherin與鼻咽癌研究的文獻(xiàn)，采用STATA 11.0軟件包進(jìn)行分析。異常表達(dá)、分化程度、T分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況及臨床分期采用優(yōu)勢(shì)比(OR)及95%可信區(qū)間(CI)作為效應(yīng)量進(jìn)行分析。結(jié)果：入選16篇文獻(xiàn)共包括1 040例鼻咽癌患者，結(jié)果顯示E-cadherin在鼻咽癌組織中的異常表達(dá)較正常對(duì)照組明顯增加(OR=0.096，95% CI：0.036～0.252，P=0.000)；E-cadherin異常表達(dá)與分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及臨床分期明顯相關(guān)(OR= 0.232，95% CI：0.061～0.884，P=0.032；OR=0.324，95% CI：0.198～0.531，P=0.000；OR=0.441，95% CI：0.232～0.835， P= 0.012)。 E-cadherin異常表達(dá)者腫瘤分化程度低，更易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，腫瘤分期偏晚。結(jié)論：E-cadherin在鼻咽癌組織中存在異常表達(dá)。E-cadherin可以作為鼻咽癌患者分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及臨床分期的判斷指標(biāo)，值得進(jìn)一步深入研究。

E-鈣黏蛋白；異常表達(dá)；鼻咽癌；Meta分析

【ABSTRACT】OBJECTIVE: To understand the relationship between aberrant expression of E-cadherin in nasopharyngeal carcinoma (NPC) and clinicopathological features of NPC patients for clinical applications. METHODS：International publications about E-cadherin and NPC were selected from the Cochrane Library， Pubmed，EMbase database，and Chinese publications were from CBM，CNKI. All analyses were performed by software STATA 11.0. Abnormal expression，degree of differentiation，T stage，lymph node metastasis，and clinical stage were analyzed using pooled odds ratio (OR) with 95% confidence interval (CI). RESULTS：A total of 16 studies including 1040 patients were enrolled in the Meta-analysis. It was shown that expression of E-cadherin was significantly increased in NPC compared to that in normal tissues (OR=0.096，95% CI：0.036-0.252，P=0.000). In addition，the aberrant expression of E-cadherin was significantly associated with the degree of differentiation，lymph node metastasis and clinical stages (OR= 0.232，95% CI：0.061-0.884，P=0.032；OR=0.324，95% CI：0.198-0.53，P=0.000；OR= 0.441，95% CI： 0.232-0.835，P=0.012). CONCLUSION：NPC often showed aberrant expression of E-cadherin. In addition，patients with theaberrant expression were prone to having tumors at lower differentiation，with lymph node metastasis and at late clinical stage. E-cadherin may be an indicator for differentiation，lymph node metastasis and clinical stage.

【KEY WORDS】E-cadherin；aberrant expression；nasopharyngeal carcinoma；Meta-a nalysis

鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma，NPC)是我國(guó)南方地區(qū)常見(jiàn)的頭頸部惡性腫瘤，素有“廣東瘤”之稱(chēng)。早期即可向周?chē)吧顚咏?rùn)，出現(xiàn)淋巴結(jié)或血行轉(zhuǎn)移，局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是NPC患者死亡的主要原因[1]。惡性腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移是一個(gè)極其復(fù)雜、多步驟的連續(xù)過(guò)程，受到多種相關(guān)蛋白的調(diào)控。E-鈣黏蛋白(E-cadherin)是鈣黏附蛋白分子家族中一種跨膜蛋白亞型，其在細(xì)胞間黏附連接以及維持細(xì)胞極性和組織結(jié)構(gòu)中發(fā)揮重要作用[2]。目前已有多項(xiàng)研究分析了E-cadherin與NPC患者各臨床病理特征及預(yù)后的關(guān)系，但結(jié)果報(bào)道不一。如葉輝信等[3]研究表明E-cadherin在NPC組織中存在異常表達(dá)，主要表現(xiàn)為細(xì)胞膜表達(dá)減弱，或伴細(xì)胞質(zhì)表達(dá)；但其表達(dá)率在低分化組顯著高于中高分化組，有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組顯著高于無(wú)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組，III～I(xiàn)V期組別顯著高于I～I(xiàn)I期組。劉鵬等[4]研究顯示E-cadherin低表達(dá)與患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期等無(wú)關(guān)。雖然圍繞E-cadherin與NPC關(guān)系的研究已有多年，但檢索國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)庫(kù)尚缺乏Meta分析的研究結(jié)果。此外，各研究納入病例數(shù)均相對(duì)較少，因此，本研究運(yùn)用Meta分析的方法對(duì)有關(guān)E-cadherin與NPC患者各臨床病理特征關(guān)系的研究進(jìn)行匯總，以期為E-cadherin在NPC發(fā)生、發(fā)展中的作用提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1　材料與方法

1.1文獻(xiàn)來(lái)源

通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、Cochrane Library、Pubmed及EMbase等國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)庫(kù)，自建庫(kù)至今公開(kāi)發(fā)表的有關(guān)E-cadherin與NPC各臨床病理特征關(guān)系的文獻(xiàn)，使用的檢索詞為E-鈣黏蛋白/E-cadherin和鼻咽癌/nasopharyngeal carcinoma/NPC，隨后對(duì)搜索到的文獻(xiàn)通過(guò)閱讀摘要和全文進(jìn)行人工篩選，末次檢索日期為2015-08-31。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)

須符合以下條件：①E-cadherin蛋白檢測(cè)采用免疫組化進(jìn)行，研究對(duì)象為臨床確診的NPC患者，剔除非蛋白水平或針對(duì)NPC細(xì)胞及移植瘤的研究文獻(xiàn)；②研究對(duì)象組織須取材于鼻咽部位的原發(fā)灶，且取材前未經(jīng)放、化療等抗腫瘤治療；③為保證納入文獻(xiàn)質(zhì)量，國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)須發(fā)表于北大圖書(shū)館收錄的核心期刊，國(guó)外文獻(xiàn)采用英文全文發(fā)表；④原始資料詳盡，能提取相關(guān)數(shù)據(jù)；⑤統(tǒng)計(jì)方法應(yīng)用恰當(dāng)，數(shù)據(jù)可靠，結(jié)果表達(dá)明確，有或可計(jì)算出優(yōu)勢(shì)比(odds ratio，OR)值及95%的可信區(qū)間(confidence interval，CI)。

1.3質(zhì)量評(píng)估

對(duì)各獨(dú)立研究從以下幾方面進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估：①納入研究對(duì)象基本構(gòu)成如分化程度、T分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期等是否明確；②試驗(yàn)設(shè)計(jì)是否科學(xué)；③處理因素及其方法是否準(zhǔn)確；④統(tǒng)計(jì)方法是否恰當(dāng)，如E-cadherin在NPC組織與對(duì)照組中表達(dá)的比較是否采用χ2檢驗(yàn)，相關(guān)性檢驗(yàn)是否采用Spearman等級(jí)相關(guān)分析；⑤是否就本研究存在的偏倚進(jìn)行了討論。以上5項(xiàng)，每滿足1項(xiàng)為1分，總分≥3分者，視為質(zhì)量可靠。由兩名評(píng)價(jià)員根據(jù)統(tǒng)一的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行評(píng)估，提取文獻(xiàn)資料，而后交叉核對(duì)，如遇分歧通過(guò)討論或由第三位研究者協(xié)助解決。

1.4E-cadherin異常表達(dá)的判定

納入的各項(xiàng)研究中E-cadherin蛋白染色的判定標(biāo)準(zhǔn)不盡相同，但均依據(jù)細(xì)胞膜上E-cadherin蛋白表達(dá)量與正常對(duì)照組的比較，分為正常表達(dá)、低表達(dá)、陰性表達(dá)以及表達(dá)于細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核的異位表達(dá)，將后三者統(tǒng)稱(chēng)為異常表達(dá)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Stata 11.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)算OR值及95% CI作為效應(yīng)量表示結(jié)果。應(yīng)用Q檢驗(yàn)對(duì)各研究結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，如果P≤0.05，認(rèn)為有異質(zhì)性，使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)合并；反之，若P＞0.05，則使用固定效應(yīng)模型。進(jìn)行合并效應(yīng)值的顯著性檢驗(yàn)采用z檢驗(yàn)。剔除研究中與合并OR值相近的文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析，重新估計(jì)效應(yīng)量，并與排除前的效應(yīng)量進(jìn)行比較。納入文獻(xiàn)發(fā)表偏倚的評(píng)估使用Egger線性回歸的方法進(jìn)行。

2　結(jié)果

2.1檢索結(jié)果及質(zhì)量評(píng)價(jià)

共檢出文獻(xiàn)156篇，排除非北大圖書(shū)館收錄文獻(xiàn)102篇，通過(guò)閱讀題目或摘要，剔除基礎(chǔ)研究及綜述性文獻(xiàn)27篇，剩27篇。進(jìn)一步閱讀全文，剔除數(shù)據(jù)重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)2篇，E-cadherin檢測(cè)方法采用非免疫組化文獻(xiàn)7篇，無(wú)法提取原始數(shù)據(jù)文獻(xiàn)2篇，最終納入文獻(xiàn)16篇[5-20]。共包含1 040例NPC患者，E-cadherin蛋白異常表達(dá)率介于19.3%～84.7%之間，差異較大。納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。

2.2E-cadherin在NPC組織中的異常表達(dá)

有11項(xiàng)研究分析了E-cadherin在NPC組織中的異常表達(dá)情況，因與正常對(duì)照組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.001)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量合并。結(jié)果顯示，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.096，95% CI：0.036～0.252，P=0.000)，提示E-cadherin異常表達(dá)在NPC中高于正常對(duì)照(見(jiàn)圖1)。

表1　納入文獻(xiàn)基本特征

圖1　E-cadherin在NPC組織中異常表達(dá)的森林圖

2.3E-cadherin異常表達(dá)與NPC患者各臨床病理特征的關(guān)系

2.3.1E-cadherin異常表達(dá)與分化程度共納入4篇文獻(xiàn)，中、高分化患者共90例，低分化患者149例，兩組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.010)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并。結(jié)果顯示，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR =0.232，95% C I：0.061～0.884，P=0.032)，說(shuō)明E-cadherin異常表達(dá)在NPC低分化組中高于中、高分化組(見(jiàn)圖2)。2.3.2 E-cadherin異常表達(dá)與T分期共納入5篇文獻(xiàn)，T1+T2期患者共167例，T3+T4期共216例，兩組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.035)， 因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并。結(jié)果顯示，兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR= 0.964，95% C I：0.461～2.016，P =0.923)，表明E-cadherin異常表達(dá)與NPC患者的T分期無(wú)明顯相關(guān)(見(jiàn)圖3)。

2.3.3E-cadherin異常表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移共納入14篇文獻(xiàn)，其中無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者共282例，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者共610例，因兩組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.017)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并。結(jié)果顯示，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.324，95% CI：0.198～0.531，P= 0.000)，說(shuō)明有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者E-cadherin異常表達(dá)率高于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者(見(jiàn)圖4)。

2.3.4E-cadherin異常表達(dá)與臨床分期共納入12篇文獻(xiàn)，其中I+II期289例，III+IV期503例，兩組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.000)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并。結(jié)果顯示，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR= 0.441，95% C I：0.232～0.835，P=0.012)，表明E-cadherin異常表達(dá)在III+IV期患者明顯高于I+II期患者(見(jiàn)圖5)。

2.4敏感性分析

剔除納入研究中與合并OR值相近的文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析，檢測(cè)其對(duì)結(jié)果的影響，結(jié)果見(jiàn)表2。顯示剔除后合并OR值與原OR值基本一致，對(duì)結(jié)果無(wú)實(shí)質(zhì)性影響。

2.5發(fā)表偏倚分析

表3顯示納入的有關(guān)E-cadherin異常表達(dá)與NPC的關(guān)系的文獻(xiàn)在組織表達(dá)、分化程度、T分期等方面均無(wú)發(fā)表偏倚存在，P值均＞0.05。

圖2　E-cadherin異常表達(dá)與分化程度關(guān)系的森林圖

圖3　E-cadherin異常表達(dá)與T分期關(guān)系的森林圖

圖4　 E-cadherin異常表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移關(guān)系的森林圖

圖5　E-cadherin異常表達(dá)與臨床分期關(guān)系的森林圖

表2　敏感性分析結(jié)果

表3　有關(guān)E-cadherin異常表達(dá)與NPC關(guān)系文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚情況

3　討論

在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，上皮細(xì)胞-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)與腫瘤的原位侵襲和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有密切關(guān)系。它以上皮細(xì)胞極性喪失及間質(zhì)特性獲得為主要特征，這一過(guò)程中，最重要的分子事件是E-cadherin的下調(diào)或丟失[21]。目前雖已有多篇文獻(xiàn)報(bào)道了E-cadherin在NPC組織中的表達(dá)變化情況及其與臨床病理的關(guān)系，但結(jié)果并不一致，也缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

本研究通過(guò)檢索國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，運(yùn)用Meta分析的方法探討E-cadherin與NPC患者各臨床病理特征的關(guān)系，從而為臨床提供參考。根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)，共有16篇文獻(xiàn)納入本次Meta分析。數(shù)據(jù)均來(lái)源于國(guó)內(nèi)資料，考慮可能與NPC獨(dú)特的地理分布特點(diǎn)有關(guān)，在我國(guó)南方尤其是廣東、廣西、福建等地發(fā)病率較高。從表1可以看出，本次Meta分析納入的16項(xiàng)研究得分均為4分，說(shuō)明質(zhì)量較高。E-cadherin異常表達(dá)率介于19.3%～84.7%之間，并且研究涵蓋了分化程度、T分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等多個(gè)方面，可提供較為全面的數(shù)據(jù)來(lái)探討E-cadherin異常表達(dá)與NPC患者臨床病理的關(guān)系。結(jié)果顯示E-cadherin在NPC組織中較正常對(duì)照組異常表達(dá)明顯增加(OR=0.096，95% CI：0.036～0.252，P=0.000)。同時(shí)E-cadherin異常表達(dá)與分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及臨床分期均明顯相關(guān)(P＜0.05)，而與T分期無(wú)關(guān)(P＞0.05)。提示E-cadherin異常表達(dá)可作為分化程度、有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及臨床分期的判斷指標(biāo)。關(guān)于預(yù)后，僅2項(xiàng)研究提供了相關(guān)數(shù)據(jù)。馬長(zhǎng)春等[7]的研究中NPC患者僅接受單純根治性放療，結(jié)果顯示E-cadherin異常表達(dá)與5年生存率無(wú)關(guān)，王龍?jiān)频萚8]研究納入的42例NPC患者除接受根治性放療外，其中12例還接受了1～4個(gè)周期輔助性化療，1例行后裝治療，結(jié)果顯示E-cadherin低表達(dá)患者生存率明顯低于高表達(dá)患者(P＜0.05)。因此仍需開(kāi)展前瞻性多中心研究進(jìn)一步分析。為避免單個(gè)研究對(duì)合并結(jié)果的影響，分別剔除與合并OR值最接近的文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)，剔除后所得結(jié)果與之前結(jié)果基本一致(見(jiàn)表2)，從而增加了結(jié)果的可靠性。

原始文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚也有可能影響Meta分析結(jié)果的可靠性，因此對(duì)納入的文獻(xiàn)是否存在偏倚也進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析。通過(guò)Egger分析可知，P值均＞0.05(見(jiàn)表3)，說(shuō)明納入的文獻(xiàn)偏倚性較小，從而進(jìn)一步增加了研究結(jié)果的可靠性。由于Meta分析還存在著源自發(fā)表文獻(xiàn)的局限性，如本研究納入的文獻(xiàn)均為公開(kāi)發(fā)表，文種限在中英文，未公開(kāi)發(fā)表文獻(xiàn)及存在的文種偏倚也可能影響本次Meta分析的結(jié)果。另外盡管納入的研究均采用免疫組化法來(lái)檢測(cè)E-cadherin蛋白的表達(dá)，但抗體的生產(chǎn)廠家、稀釋濃度、判斷標(biāo)準(zhǔn)并非完全一致，也有可能影響Meta分析的結(jié)果。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示E-cadherin在NPC組織中存在明顯異常表達(dá)，E-cadherin可以作為NPC患者腫瘤分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及臨床分期的判斷指標(biāo)，與臨床密切相關(guān)，值得進(jìn)一步深入研究。

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Relationship between aberrant expression of E-cadherin and clinicopathological characteristics of nasopharyngeal carcinoma: a Meta- analysis

JING Shaowu1，XU Qing2，WANG Jun1，*，YANG Congrong1，LI Guangqing3，ZHAO Zhen4，ZHAO Zhijun4，JING Shanghua4
(1. Department of Radiation Oncology, Fourth Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050011; 2. Department of Ultrasonography, Fourth Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050011; 3. Department of Oncology, Seventh Hospital of Baoding, Baoding 072150; 4. Department of Otolaryngology-Head and Neck Surgery, Fourth Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050011, Hebei, China)

R73-31

A

1004-616X(2016)02-0097-07

1 0.3969/j.issn.1004-616x.2016.02.003

2015-11-02；

2015-12-11

河北省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點(diǎn)課題計(jì)劃資助項(xiàng)目(ZL20140174)

作者信息： 景紹武，E-mail：jsw20062132@163.com。*

，王軍， E-mail：wangjun90@aliyun.com