陳　寧

(海南中化聯(lián)合制藥工業(yè)股份有限公司，海南　?？凇?70216)

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馬來酸氟吡汀的合成

陳寧

(海南中化聯(lián)合制藥工業(yè)股份有限公司，海南?？?70216)

通過對馬來酸氟吡汀的合成研究，確定并打通了馬來酸氟吡汀的合成路線，該工藝條件與其他路線比較，具有起始原料易得、產(chǎn)品收率高、操作簡便等優(yōu)點。即以2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶為原料與對氟芐胺反應(yīng)，然后氫化還原后，濾液進行?；磻?yīng)得到氟吡汀堿，經(jīng)五步反應(yīng)得到馬來酸氟吡汀，結(jié)構(gòu)經(jīng)1H-NMR確認，總收率77%，含量大于99.9%，產(chǎn)品質(zhì)量符合2010版藥典要求。

馬來酸氟吡?。?-amino-6-chloro-3-nitropyridine；4-fluorobenzylamine；合成

馬來酸氟吡汀(科達得龍)是普利瓦公司的子公司德國AWD公司研制的一種新型的非阿片類止痛藥，于1986年在德國上市用于治療術(shù)后疼痛、牙痛、傷口和燒傷痛，后重新上市用于治療退行性關(guān)節(jié)病、神經(jīng)和癌癥疼痛、偏頭痛、頭痛和痛經(jīng)，后在巴西上市。我國于2006年9月批準德國AWD公司的馬來酸氟吡汀膠囊進口，商品名：科達得龍 (Katadolon?)。氟吡汀是一種新型的非阿片類止痛藥，其作用機制是一種選擇性神經(jīng)原鉀通道開放劑，具有止痛，肌肉松弛和神經(jīng)保護三重功效。

1　合成方法

經(jīng)文獻檢索，馬來酸氟吡汀有三條合成工藝路線：

1.1路線1[1-3]

以2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶為原料，與對氟芐胺反應(yīng)得到2-氨基-3-硝基-6-(4-氟芐胺基)吡啶，然后氫化還原后，濾液經(jīng)氯甲酸乙酯進行?；磻?yīng)得到氟吡汀堿，在溶劑中與馬來酸成鹽得到馬來酸氟吡汀。

圖1　路線一反應(yīng)流程圖

1.2路線2[4]

以2-氨基-3-硝基-6-甲氧基吡啶為起始原料，與對氟芐胺發(fā)生取代反應(yīng)生成2-氨基-3-硝基-6-(4-氟芐胺基)吡啶，然后經(jīng)加氫還原得到2,3-二氨基-6-(4-氟芐胺基)吡啶，濾除催化劑后直接與氯甲酸乙酯發(fā)生?；梅镣?，再與馬來酸成鹽。

圖2　路線二反應(yīng)流程圖

1.3路線3[5]

以2,3-二氨基吡啶為起始原料，與環(huán)己酮縮合反應(yīng)，在二氧化錳的存在下與對氟芐胺偶聯(lián)反應(yīng)，經(jīng)還原生成2,3-二氨基-6-對氟芐胺基吡啶，與氯甲酸乙酯發(fā)生選擇性?；磻?yīng)生成氟吡汀鹽酸鹽，經(jīng)氨水中和后，再成馬來酸鹽。

圖3　路線三反應(yīng)流程圖

綜合以上各條工藝路線，并對市場上銷售的各步原料和中間體進行了調(diào)查，充分參考到反應(yīng)所需原料的市場化程度，在路線1的基礎(chǔ)上，確定了小試初始工藝。即以2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶為原料，與對氟芐胺反應(yīng)得到2-氨基-3-硝基-6-(4-氟芐胺基)吡啶，然后氫化還原后，濾液經(jīng)氯甲酸乙酯進行?；磻?yīng)得到氟吡汀堿，在溶劑中與馬來酸成鹽得到馬來酸氟吡汀粗品，然后在異丙醇中重結(jié)晶得到成品。該工藝條件與其他路線比較，具有起始原料易得、產(chǎn)品收率高、操作簡便等優(yōu)點。

2　實　驗

2.1主要試劑和儀器[6-7]

LC-9A島津高效液相色譜儀(色譜條件：C18反相色譜柱，0.02 mol/L磷酸二氫銨-乙腈-三乙胺(70:30:1)混勻后用磷酸調(diào)pH值至6.5，檢測波長：252 nm)；GC惠普1890II；Bruker ARX-300型核磁共振儀(TMS內(nèi)標)。

2.22-氨基-3-硝基-6-(4-氟芐胺基)吡啶(ANFP)的制備

反應(yīng)釜中投入174.1 g 2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶和40.5 g二氧六環(huán)；升溫至回流，溶液澄清，加入50.2 g三乙胺；滴加250.06 g對氟芐胺和10.2 g二氧六環(huán)的混合溶液；滴加完畢，回流反應(yīng)1 h；反應(yīng)液緩慢倒入50.0 g水中，有黃色固體析出；過濾，干燥，得黃色固體。

2.3氟吡汀DAFP(2,3-二氨基-6-對氟芐基吡啶)的制備

反應(yīng)瓶氮氣投入17.22 g雷尼鎳(無水乙醇置換6次，每次200 g)，80.5 g四氫呋喃，160 g無水乙醇，20.08 g ANFP；氮氣置換；(4)攪拌，保氫加壓(0.1～0.3 MPa)，升溫至50 ℃反應(yīng)2 h；反應(yīng)完畢后降溫，氮氣置換掉氫氣，反應(yīng)液氮氣保護直接進入下一步。

2.4氟吡汀(2-氨基-3-?；已趸被?6-對氟芐基吡啶)的制備

上步反應(yīng)液加入10.5 g三乙胺； 緩慢滴加28.7 g氯甲酸乙酯和0.5 L四氫呋喃的混合溶液； 滴加完畢，保持0～5 ℃反應(yīng)2 h， 反應(yīng)完畢，快速過濾，濾餅用無水乙醇洗；濾液減壓濃縮，直接進入下一步。

2.5馬來酸氟吡汀的制備

上步濃縮物中加入160 g無水乙醇，加熱至45 ℃溶解完全；分批加入140.22 g馬來酸，有固體析出，繼續(xù)升溫至回流；反應(yīng)液回流0.5 h，停止加熱，緩慢冷卻攪拌析晶；室溫攪拌2 h，過濾，濾餅用無水乙醇洗滌，得類白色固體；真空干燥，得到約350.05 g粗品。合成過程如圖4所示。

圖4　馬來酸氟吡汀的合成

2.6A晶型馬來酸氟吡汀的制備

反應(yīng)瓶中投入350.0 g馬來酸氟吡汀，350.70 g無水乙醇，馬來酸48.50 g，105.88 g無水甲醇攪拌升溫至溶解完全；保溫熱過濾，濾液轉(zhuǎn)入結(jié)晶釜，升溫至回流10 min；緩慢降溫，有固體析出；過濾，濾餅無水乙醇洗滌，55 ℃真空干燥，粉碎過篩得到325.3 g白色固體。高效液相色譜儀(色譜條件：C18反相色譜柱，0.02 mol/L磷酸二氫銨-乙腈-三乙胺(70:30:1)混勻后用磷酸調(diào)pH值至6.5，檢測波長：252 nm)測試含量99.96%，水分0.06%，收率77%。馬來酸氟吡汀機構(gòu)示意圖如圖5所示，1H-NMR數(shù)據(jù)如表1所示。

圖5　馬來酸氟吡汀結(jié)構(gòu)

化學位移/ppm歸屬質(zhì)子數(shù)相應(yīng)基團H-HCOSY1.228203CH34.0934.1074.0934.107192CH21.2284.39282CH27.3255.89141CH7.4196.21223、2422×CH7.03211、1322×CH7.3257.32510、1422×CH7.0324.3927.41951CH5.891

3　結(jié)果與討論

在馬來酸氟吡汀的制備過程中，2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶與對氟芐胺不同摩爾比下反應(yīng)，產(chǎn)品收率和質(zhì)量有所變化：摩爾比為1和1.5時所得產(chǎn)品質(zhì)量差異較小，從收率分析，以摩爾比1.5所得產(chǎn)品居高，因此將2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶與對氟芐胺反應(yīng)摩爾比定位1:1.5。

從實驗結(jié)果看，結(jié)晶溫度對產(chǎn)品沒有顯著影響，但是低溫所得產(chǎn)品稍好，綜合產(chǎn)品穩(wěn)定性，故把溫度參數(shù)設(shè)為0～10 ℃。

對馬來酸氟吡汀晶型進行研究，發(fā)現(xiàn)溶劑、攪拌速度、攪拌時間對其有重要影響。通過試驗驗證，確定了晶型溶劑為甲醇和無水乙醇混合溶劑，采用比例為馬來酸氟吡汀:無水乙醇:甲醇=1:1:3，在析晶過程中快速攪拌4 h得到藥用晶型。經(jīng)檢驗各項指標均符合2010版藥典質(zhì)量標準。

[1]Thiele, Kurt,Bebenburg, Walter Von.Benzyl and pyridylmethyl substituted amido amino pyridines[P]. US3481943A.

[2]孟慶偉,周宇宇，劉軍，等.非阿片類止痛藥氟吡汀馬來酸鹽的制備及晶型調(diào)控和表征[A]. 大連理工大學生物醫(yī)學工程學術(shù)論文集(第2卷)[C].2005:470-474.

[3]Joachim K Seydel,et al.Synthesis and quantitative structure-activity relationships of anticonvulsant 2,3,6-Triaminopyridines[J].J Med Chem,1994,37:3016-3022.

[4]Winfried Orth,Hassloch,et al.Process for the production of 2-amino-3-nitro-6-(4-fluorobenzylamino)-pyridine[P].US4785110.

[5]Stefan Schwoch,et al.2,3-dihydrospiro[1H-4-and5-azabenzimidazole-2,1’-cyclohexane](=spiro[cyclohexane-1,2’(3H)-1’H-imidazo[4,5-b]pyridine]and spiro[cyclohexane-1,2’(3’H)-1’H-imidazo[4,5-b]pyridine]):reactions with nucleophiles[J].Helvetica chimica acta,1994, 77: 2175-2190.

[6]JX20030170馬來酸氟吡汀膠囊進口注冊標準[S].

[7]中國藥典二部馬來酸噻嗎洛爾質(zhì)量標準[S]. 2010.

Study on the Synthesis of Flupirtine maleate

CHEN Ning

(Hainan Zhonghua United Medicine Industry Limited Liability Company, Hainan Haikou 570216, China)

After researched in the synthesis of Flupirtine maleate, the synthesis routine of Flupirtine maleate was confirmed and got through. Compared with other routes, the process had the conditions with initial reactants, high yield, simple operation. With 2-amino-6-chloro-3-nitropyridine as raw material, reaction with 4-fluorobenzylamine, and then after hydrogenation reduction, Flupirtine DAFP filtrated through acylation reaction. It had been prepared in a five-step in good yield (77%). The quality of Cefradine can meet the requirement of CP2010.

Flupirtine maleate；2-amino-6-chloro-3-nitropyridine；4-fluorobenzylamine；synthesis

陳寧(1981-)，男，本科，工程師，主要從事原料藥研發(fā)工藝研究。

R97

A

1001-9677(2016)013-0087-03