李文杰,孫海全,白守云

(河南康達(dá)制藥有限公司, 河南　周口　466200)

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7-ATCA的環(huán)保合成新方法

李文杰,孫海全,白守云

(河南康達(dá)制藥有限公司, 河南周口466200)

改進(jìn)了頭孢母體3-(1-甲基-1-H-四氮唑-5-基)硫代甲基7-氨基頭孢烷酸(7-ATCA)的合成工藝，水解后對(duì)溶媒進(jìn)行萃取回收，在水相中進(jìn)行結(jié)晶，減少了污染更加環(huán)保。對(duì)催化劑進(jìn)行甄別后，采用BF3·CH3O-COOCH3絡(luò)合物替代傳統(tǒng)的BF3·CH3CN絡(luò)合物或BF3·CH3CH2OCH2CH3絡(luò)合物催化7-ACA和甲巰四氮唑合成頭孢母體7-ATCA。確定了甲巰四氮唑與7-ACA合適的反應(yīng)條件和檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)的檢測(cè)方法以及萃取劑的用量及萃取次數(shù)，產(chǎn)品收率≥115%，含量≥99%。

7-ACA；BF3·CH3O-COOCH3；催化；合成；萃??；回收

7-ATCA又稱7-TMCA、7-ACT(四氮唑環(huán))， 3-(1-甲基-1-H-四氮唑-5-基)硫代甲基7-氨基頭孢烷酸。這是一種比較常用的頭孢類化學(xué)醫(yī)藥中間體，像頭孢類藥物頭孢哌酮鈉、頭孢米若、頭孢美唑、頭孢匹胺等都是以7-ATCA為母體，然后再引入不同的側(cè)鏈合成的此類頭孢抗生素，因此7-ATCA產(chǎn)品質(zhì)量的優(yōu)劣是影響此類頭孢抗生素成品的質(zhì)量的關(guān)鍵[1]，例如影響最終無(wú)菌粉的色級(jí)、含量、單雜，總雜等關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)參數(shù)。

近年來(lái)，7-ATCA的合成工藝已經(jīng)有了很大的發(fā)展，產(chǎn)品質(zhì)量也有了明顯的提高，產(chǎn)品的純度也幾乎都能達(dá)到98.5%以上，晶體顏色也有原來(lái)的淡黃色變?yōu)轭惏咨虬咨?，產(chǎn)品的穩(wěn)定性差的問(wèn)題也基本上得到了解決。

7-ATCA合成方法主要有以下幾種：①弱堿催化法[2](NaHCO3，氨水，三乙胺)，這種方法大多在水體系中反應(yīng)，在有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿催化下進(jìn)行反應(yīng)，因此這類反應(yīng)液體系為堿性，但是β-內(nèi)酰胺環(huán)在堿性環(huán)境下不穩(wěn)定，容易被破壞開環(huán)而影響產(chǎn)品質(zhì)量。另外，這類反應(yīng)一般在較高的溫度(70 ℃左右)進(jìn)行，這就使β-內(nèi)酰胺環(huán)的破壞更為劇烈，使副反應(yīng)更多，從而導(dǎo)致純度降低，收率下降，收率一般都在70%以下，且產(chǎn)品色級(jí)較高，含量低。②強(qiáng)酸催化法[3-4]，這也是一種比較傳統(tǒng)的制備7-ATCA的方法，與堿催化法相比較收率較高，能高出10%，但是強(qiáng)酸催化法反應(yīng)后產(chǎn)生大量的酸性廢液，后處理過(guò)程對(duì)設(shè)備和工藝要求較高，給環(huán)境保護(hù)帶來(lái)很大的壓力，因此目前幾乎被淘汰。③二氯磷酸催化法[5]，這種方法要求反應(yīng)體系在低溫(-10～-20 ℃)條件下進(jìn)行反應(yīng)，在反應(yīng)過(guò)程中要大量使用二氯磷酸，稀釋時(shí)會(huì)產(chǎn)生大量酸霧，對(duì)環(huán)境污染比較嚴(yán)重，重量收率能夠達(dá)到110%。還有的以濃硫酸為縮合劑進(jìn)行反應(yīng)制得的產(chǎn)品，質(zhì)量有明顯的改善，結(jié)晶后得到的為白色晶體，然而重量收率僅為87%[3]，這就造成了生產(chǎn)成本的提高，因此制約了工業(yè)化大批量生產(chǎn)。④三氟化硼催化法[6]，近年來(lái)，以三氟化硼為催化劑的合成工藝發(fā)展非常迅速，到目前為止大部分的生產(chǎn)企業(yè)都使用三氟化硼為催化劑生產(chǎn)，三氟化硼是一種非強(qiáng)酸強(qiáng)堿，并且具有很強(qiáng)的化學(xué)活性。三氟化硼常溫下為氣體，在實(shí)際使用中一般將三氟化硼氣體通入溶劑中溶劑形成絡(luò)合物，這類溶劑主要有碳酸二甲酯、乙腈、乙醚等。并根據(jù)實(shí)際的生產(chǎn)要求來(lái)制備出三氟化硼的液體絡(luò)合物或者固體絡(luò)合物，液體絡(luò)合物與固體絡(luò)合物的區(qū)別主要是三氟化硼的含量不同。由于形成絡(luò)合物，這就方便了運(yùn)輸和貯存。目前，多數(shù)企業(yè)以三氟化硼乙腈和三氟化硼乙醚絡(luò)合物為反應(yīng)介質(zhì)，雖然有利于反應(yīng)進(jìn)行和雜質(zhì)去除，重量收率也高達(dá)到105%～110%，但由于使用了大量乙腈或乙醚溶劑不利于回收對(duì)環(huán)境造成一定影響，增加了工業(yè)化生產(chǎn)的成本，因此選擇一種合適的三氟化硼絡(luò)合物及溶媒回收方法成了生產(chǎn)的關(guān)鍵。

在查找了大量資料的基礎(chǔ)上，經(jīng)過(guò)篩選，碳酸二甲酯作為一種環(huán)保低毒的溶劑越來(lái)越受到重視，并且三氟化硼能與碳酸二甲酯能夠形成穩(wěn)定的絡(luò)合物。因此用BF3·CH3O-COOCH3絡(luò)合物為催化劑代替?zhèn)鹘y(tǒng)的三氟化硼乙醚絡(luò)合物或三氟化硼乙腈絡(luò)合物，以碳酸二甲酯為溶劑，在常溫下7-ACA與四氮唑在該體系下進(jìn)行反應(yīng)。由于碳酸二甲酯與水不溶，在反應(yīng)結(jié)束后加入一定量的二氯甲烷使反應(yīng)液分層萃取，把碳酸二甲酯萃取出來(lái)，然后在水層中結(jié)晶，這樣減少了結(jié)晶和離心時(shí)由于溶劑揮發(fā)帶來(lái)的環(huán)境危害以及安全問(wèn)題，并且對(duì)工人的職業(yè)化危害也減到最少。

1　儀器和材料

高效液相色譜儀(HPLC)SPD-10A。

7-ACA，石藥集團(tuán)中諾藥業(yè)有限公司生產(chǎn)；固體BF3·CH3O-COOCH3絡(luò)合物(BF3含量≥40%)，北京華威銳科技有限公司生產(chǎn)；甲巰四氮唑，上海笛柏化學(xué)品技術(shù)有限公司提供；碳酸二甲酯(試劑級(jí))，國(guó)產(chǎn)；二氯甲烷(工業(yè)級(jí))，國(guó)產(chǎn)。

2　實(shí)驗(yàn)部分

2.1高效液相色譜(HPLC)法檢測(cè)7-ATCA的含量以及反應(yīng)終點(diǎn)

色譜條件與系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以三乙胺乙酸溶液(取三乙胺14 mL與冰乙酸5.7 mL，加水稀釋至100 mL，搖勻)-乙腈-水(1.2:120:880)，并用冰乙酸調(diào)節(jié)pH值至(3.0±0.2)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)254 nm。配制磷酸鹽緩沖溶液(0.2 mol/L磷酸二氫鈉溶 液9.0 mL與0.2 mol/L磷酸氫二鈉溶液61.0 mL混勻，用磷酸調(diào)pH值為7.0)溶解并稀釋至刻度，搖勻待用[7]。

(1)取本品約20 mg，精密稱定，置100 mL 量瓶中，先加上述磷酸鹽緩沖液適量助溶后，在用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液，精密量取20 μL注入液相色譜儀，記錄色譜圖譜。按面積歸一法計(jì)算供試品的含量[7]。

(2)取反應(yīng)液適量，置燒杯中，先加上述磷酸鹽緩沖液適量助溶后，在用流動(dòng)相稀釋后，搖勻，作為供試品溶液，精密量取20 μL注入液相色譜儀，記錄色譜圖譜。按面積歸一法計(jì)算反應(yīng)原料殘留。

2.2試驗(yàn)過(guò)程

取干燥潔凈的500 mL三口燒瓶，連接好攪拌裝置，在通風(fēng)柜內(nèi)加入120 g碳酸二甲酯和80 g BF3·CH3O-COOCH3絡(luò)合物(BF3含量≥40%)，攪拌至絡(luò)合物固體溶清后。先后加入20 g 7-ACA和9.6 g甲巰四氮唑，常溫溫條件下攪拌反應(yīng)，經(jīng)液相檢測(cè)7-ACA殘留≤1%時(shí)，視為反應(yīng)完全。將反應(yīng)液降溫至5～15 ℃，加入150 g純化水(5～15 ℃)，在此溫度下水解20 min，加入二氯甲烷一次萃取，水層再加入二氯甲烷進(jìn)行二次萃取，水層于0～10 ℃左右滴加氨水至pH3.4～3.6，滴加過(guò)程控制溫度不超過(guò)10 ℃，滴畢，在0～10 ℃攪拌養(yǎng)晶2 h，用布氏漏斗抽濾，無(wú)明顯液滴滴下時(shí)用60 mL純化水洗滌固體，抽干后用100 mL丙酮分兩次均勻洗滌，抽干后，將固體物料轉(zhuǎn)入真空干燥箱內(nèi)抽真空干燥至水分≤1.0%(烘料溫度50 ℃)， 收料稱量得白色固體23.2 g，計(jì)算質(zhì)量收率為115.1%，按上述測(cè)定法(1)檢測(cè)含量為99.5%(HPLC面積歸一法)。

3　結(jié)果與討論

將不同的二氯甲烷量萃取出的碳酸二甲酯的量的比較，結(jié)果見表1。

表1　不同二氯甲烷量對(duì)碳酸二甲酯的提取率

由表1可以看出，當(dāng)二氯甲烷為120 g時(shí)第一次提取率最高，當(dāng)二氯甲烷為65 g時(shí)第二次提取率最高，并且此組合對(duì)碳酸二甲酯的總提取率也是最高的，達(dá)到95.5%，因此用二氯甲烷萃取兩次，用量分別為120 g和65 g。

4　結(jié)　論

(1)在反應(yīng)中我們使用的為BF3·CH3O-COOCH3的固體絡(luò)合物，對(duì)反應(yīng)條件要求不高，在反應(yīng)得過(guò)程中發(fā)生的副反應(yīng)較少。而且此絡(luò)合物固體還有利于運(yùn)輸和貯存，在使用過(guò)程中安全，操作方便，并能明顯的提高產(chǎn)品收率，使色級(jí)降低，含量提高。

(2)在反應(yīng)過(guò)程中用二氯甲烷萃取，選擇合適的二氯甲烷用量，使碳酸二甲酯的提取率最高。二氯甲烷沸點(diǎn)低，易于精餾回收，碳酸二甲酯毒性低，與水不互溶，回收便利，產(chǎn)生的廢液少，對(duì)環(huán)境污染小。在結(jié)晶離心后處理過(guò)程中都在水相中進(jìn)行，增加了安全性，減少了對(duì)職工的危害，同時(shí)也提高了產(chǎn)品質(zhì)量。

(3)用此工藝合成得到的7-ATCA的性狀為白色結(jié)晶粉末，色級(jí)原來(lái)的3#降低到≤2#，純度高(≥99%)，穩(wěn)定性也有了明顯提高，解決了貯存難的問(wèn)題，用它能順利地合成出符合中國(guó)藥典2010版規(guī)定的頭孢哌酮鈉等產(chǎn)品。此工藝為綠色環(huán)保合成路線，便于工業(yè)生產(chǎn)，前景可觀。

[1]劉書志, 吳英綿, 楊波, 等. 醫(yī)藥中間體7-TMCA及其合成頭孢哌酮新工藝研究[J]. 科學(xué)技術(shù)與工程, 2007, 7(21):5502-5504.

[2]李愛軍, 周雪琴, 李巍, 等. 鹽酸頭孢甲肟的合成[J]. 中國(guó)抗生素雜志, 2005, 30(3): 147-148.

[3]Saikawa I,Takano S,MomonoiK,et al.Processfor producing7-(substituded)amino-3-substitutedthiomethyl. DELTA.sup.3-cephem-4-Carboxylicacids[P].US,4312986,1982-01-26.

[4]徐云根,吉民,華維一.頭孢哌酮合成工藝的改進(jìn)[J].中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào),1997,28(5):264-266.

[5]Naito K, Shinbo H, Tsukamura K. Method for producing7-aminocephem compounds[P]. US, 4446318, 1984-05-01.

[6]黃建軍,羅春,黃敏康.頭孢哌酮中間體7-TMCA合成工藝改進(jìn)[J].黑龍江醫(yī)藥科學(xué),2000,23(6): 82-83.

[7]中華人民共和國(guó)藥典二部[M].2010: 201-202.

Study on the Green Synthesis Methods 7-ATCA

LI Wen-jie, SUN Hai-quan, BAI Shou-yun

(Henan Kangda Pharmaceutical Co., Ltd., Henan Zhoukou 466200, China)

To improve the manufacturing process of cephalosporin nucleus 7-amino-3-(1-methyl-1-H-tetrazol-5-ylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylicacid(7-ATCA), solvent was extracted and recovered after hydrolysis, crystallized in water, to reduce the pollution and was more environmentally friendly. After the catalysts were compared, boron trifluoride acetonitrile complex or boron trifluoride ethyl ether complex, which were the traditional boron trifluoride complexes, were substituted by boron trifluoride dimethyl carbonate complex to catalyze the reaction of 7-ACA and 5-mercapto-1-methyltetrazole to prepare 7-ACT. Appropriate mole proportion of boron trifluoride dimethyl carbonate complex and 7-ACA was determined, reaction for the detection of endpoint detection method resulting product yield was exceeding 115% and assay was exceeding 99%.

7-ACA; boron trifluoride dimethyl carbonate complex; catalyze; synthesis; extraction; recuperation

O62

A

1001-9677(2016)01-0081-03