王英條，楊建舟

單純化療及與TKI聯(lián)用治療Ph陽(yáng)性首次就診ALL的臨床對(duì)比研究

王英條，楊建舟

目的探討單純化療及與酪氨酸激酶抑制劑（TKI）聯(lián)用治療Ph陽(yáng)性首次就診急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）臨床效果及安全性。方法選取首次就診ALL患者40例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（20例）和聯(lián)合組（20例），分別采用常規(guī)VDCP化療方案和在此基礎(chǔ)上加用TKI輔助治療；比較兩組患者誘導(dǎo)緩解率、總緩解率、中位總生存時(shí)間，隨訪生存率及毒副作用發(fā)生情況等。結(jié)果聯(lián)合組患者誘導(dǎo)緩解率和總緩解率均高于對(duì)照組（P＜0.05）；中位總生存時(shí)間長(zhǎng)于對(duì)照組（P＜0.05）；隨訪生存率高于對(duì)照組；兩組患者毒副作用發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論化療聯(lián)用TKI治療Ph陽(yáng)性首次就診ALL可有效提高臨床緩解率，延長(zhǎng)生存時(shí)間，且未增加毒副作用發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

化療；酪氨酸激酶抑制劑；Ph陽(yáng)性；淋巴細(xì)胞白血病，急性

急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）是血液系統(tǒng)常見(jiàn)和多發(fā)惡性腫瘤類型之一。流行病學(xué)研究顯示，成人ALL患者超過(guò)25%具有Ph染色體；該類患者常規(guī)化療緩解率極低，遠(yuǎn)期生存率顯著低于Ph陰性患者［1-2］。如何有效提高Ph陽(yáng)性ALL患者臨床緩解率，延長(zhǎng)生存時(shí)間已成為醫(yī)學(xué)界關(guān)注的熱點(diǎn)和難點(diǎn)之一。近年來(lái)以酪氨酸激酶抑制劑（TKI）為代表靶向藥物開(kāi)始被用于Ph陽(yáng)性ALL患者治療［3］，但有關(guān)其與常規(guī)化療聯(lián)用臨床研究療效結(jié)論差異較大。本研究以首次就診ALL患者40例為研究對(duì)象，分別采用常規(guī)化療方案和在此基礎(chǔ)上加用TKI輔助治療，比較兩者的療效及安全性，報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選取中國(guó)人民解放軍第113醫(yī)院2011年1月至2014年6月收治的首次就診ALL患者40例，均符合：（1）《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》ALL診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］；（2）經(jīng)骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、免疫分型及bcr-abl融合基因檢查符合Ph染色體陽(yáng)性；（3）經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；（4）患者簽署知情同意書(shū)。排除：（1）嚴(yán)重臟器功能障礙；（2）嚴(yán)重感染；（3）嚴(yán)重內(nèi)分泌系統(tǒng)疾?。唬?）其他惡性腫瘤；（5）臨床資料不全。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和聯(lián)合組，各20例。對(duì)照組男12例，女8例；年齡25～62歲，平均（45.74±6.10）歲。聯(lián)合組男10例，女10例；年齡24～62歲，平均（45.63±6.02）歲。兩組患者一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2治療方法對(duì)照組采用常規(guī)VDCP化療方案治療，即長(zhǎng)春新堿2 mg/d，每周d1，連用4周；去甲氧柔紅霉素8～10 mg/m2，每2周d1～3，聯(lián)用4周；環(huán)磷酰胺600～800 mg/m2，d1、15；潑尼松40 ～60 mg/m2，d1～28。聯(lián)合組則在此基礎(chǔ)上加用TKI達(dá)沙替尼輔助治療，100 ～150 mg/d。化療期間均行水化、堿化及抗感染治療，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血象指標(biāo)，如出現(xiàn)異常及時(shí)給予紅細(xì)胞、血小板及粒細(xì)胞集落刺激因子；兩組患者均治療15 d后復(fù)查骨髓評(píng)價(jià)療效。

1.3觀察指標(biāo) （1）記錄患者誘導(dǎo)緩解和總緩解例數(shù)，計(jì)算誘導(dǎo)緩解率和總緩解率；誘導(dǎo)緩解率判定標(biāo)準(zhǔn)為初治誘導(dǎo)化療后可達(dá)血液學(xué)完全緩解；總緩解率判定標(biāo)準(zhǔn)為至觀察截止時(shí)間化療可達(dá)血液學(xué)完全緩解［4］。（2）記錄患者總生存時(shí)間，并計(jì)算中位生存時(shí)間。（3）隨訪記錄患者6、12個(gè)月生存例數(shù)，計(jì)算生存率。（4）毒副作用判定依據(jù)抗癌藥急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)（WHO標(biāo)準(zhǔn)）［5］，包括脫發(fā)、口腔潰瘍、消化道反應(yīng)、出血及感染等。

1.4統(tǒng)計(jì)方法采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以中位數(shù)±四分位數(shù)表示，兩組比較采用Mann-WhitneyU非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用X2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組患者誘導(dǎo)緩解率和總緩解率比較聯(lián)合組患者誘導(dǎo)緩解率和總緩解率均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（X2=4.800、3.905，均P＜0.05），見(jiàn)表1。

2.2兩組患者中位總生存時(shí)間比較對(duì)照組和聯(lián)合組中位總生存時(shí)間分別為10.70個(gè)月（95%CI3.17～7.29），13.98個(gè)月（95%CI2.19～8.35）；聯(lián)合組患者中位總生存時(shí)間長(zhǎng)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=4.325，P＜0.05）。

2.3兩組患者隨訪生存率比較聯(lián)合組患者隨訪6、12個(gè)月生存率均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（X2=5.161、3.956，均P＜0.05）；見(jiàn)表2。

2.4兩組患者毒副作用發(fā)生情況比較

兩組患者各個(gè)不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（X2=0.125、0.107、0.125、0.107、0.102，均P＞0.05），見(jiàn)表3。

3　討論

Ph陽(yáng)性ALL預(yù)后極為不良，目前常規(guī)化療遠(yuǎn)期生存率極低，以往3年生存率＜15%［6-7］；而增加化療藥物劑量?jī)H能提高誘導(dǎo)緩解率，在長(zhǎng)期緩解率和生存率方面并無(wú)優(yōu)勢(shì)［8］。該類患者可見(jiàn)9號(hào)和22號(hào)染色體長(zhǎng)臂易位，進(jìn)而出現(xiàn)BCR-ABL基因融合［9］；融合BCR基因可表達(dá)p190和p210相關(guān)蛋白；其中成人Ph陽(yáng)性ALL患者中主要表達(dá)p190，而表達(dá)p210患者年齡更大，中重度脾腫大發(fā)生比例亦增加［10］。

表1　兩組患者誘導(dǎo)緩解率和總緩解率比較　例（%）

表2　兩組患者隨訪生存率比較 例（%）

表3　兩組患者毒副作用發(fā)生情況比較　例（%）

有研究顯示，BCR-ABL融合蛋白具有酪氨酸激酶活性，可在三磷酸腺苷（ATP）與酪氨酸底物結(jié)合條件下完成ATP磷酸基至酪氨酸殘基轉(zhuǎn)移過(guò)程［11］，這被認(rèn)為是誘發(fā)骨髓細(xì)胞異常增殖的主要機(jī)制。而TKI能與ATP或酪氨酸底物競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合激酶，抑制ATP磷酸基轉(zhuǎn)移至酪氨酸殘基環(huán)節(jié)，從而達(dá)到抗白血病作用［12］。達(dá)沙替尼屬第2代TKI，其與酪氨酸激酶結(jié)合活性為伊馬替尼15 ～20倍。有研究顯示，達(dá)沙替尼對(duì)于無(wú)活性構(gòu)型 BCR-ABL激酶亦可高效結(jié)合，且在抑制其他酪氨酸激酶方面作用亦被證實(shí)［13］。

本研究顯示，聯(lián)合組誘導(dǎo)緩解率和總緩解率顯著高于對(duì)照組，提示TKI輔助用于Ph陽(yáng)性首次就診ALL有助于緩解臨床癥狀，控制病情進(jìn)展，與以往研究結(jié)果一致［14］；聯(lián)合組中位總生存時(shí)間和隨訪生存率均顯著優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明化療與TKI聯(lián)用在提高遠(yuǎn)期生存率，延長(zhǎng)生存時(shí)間方面優(yōu)勢(shì)明顯；而兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），證實(shí)TKI聯(lián)合化療藥物安全性與單純化療接近，符合臨床治療需要。

綜上所述，化療與TKI聯(lián)用治療Ph陽(yáng)性首次就診ALL可提高臨床緩解率，延長(zhǎng)生存時(shí)間，且未增加毒副作用發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；但因本研究入選樣本量小、隨訪時(shí)間短，所得結(jié)論還有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

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10.3969/j.issn.1671-0800.2016.07.023

R733.71

A

1671-0800（2016）07-0888-02

315040寧波，中國(guó)人民解放軍第113醫(yī)院

王英條，Email：w152 ytxbw@163.com

2016-01-15（本文編輯：孫海兒）