池余剛，楊曉煜，何萍，雷麗，蘭易，劉祿斌

(重慶市婦幼保健院，重慶　400020)

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經(jīng)皮雌二醇凝膠用于中重度宮腔粘連術(shù)后輔助治療的研究

池余剛，楊曉煜*，何萍，雷麗，蘭易，劉祿斌

(重慶市婦幼保健院，重慶400020)

目的探討經(jīng)皮雌二醇凝膠用于中重度宮腔粘連(IUA)電切術(shù)(TCRA)后輔助治療的臨床效果。方法采用前瞻性隨機(jī)單盲的方法，將我院確診為中重度IUA并實(shí)施TCRA+宮腔球囊置入術(shù)后的患者48例隨機(jī)分為研究組(25例)和對(duì)照組(23例)。研究組術(shù)后給予經(jīng)皮雌二醇凝膠5 mg，2次/d，連續(xù)治療1月；對(duì)照組給予補(bǔ)佳樂(lè)3 mg，2次/d，連續(xù)治療1月。比較兩組患者排卵日子宮內(nèi)膜增長(zhǎng)情況、治療后月經(jīng)量及宮腔形態(tài)恢復(fù)情況、治療前后AFS評(píng)分、重復(fù)行TCRA的次數(shù)及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果兩組患者排卵日子宮內(nèi)膜厚度比較無(wú)顯著性差異(P>0.05)；藥物治療后兩組患者月經(jīng)量均明顯改善，但兩組間比較無(wú)顯著性差異(P>0.05)；雖然兩組患者治療后美國(guó)生育協(xié)會(huì)(AFS)評(píng)分總分無(wú)顯著性差異[(4.52±1.67) vs. (5.31±1.58)分](P>0.05)，但研究組粘連類型分值顯著低于對(duì)照組[(1.15±0.22) vs. (1.72±0.59)分](P<0.05)；術(shù)后隨訪6月，研究組重復(fù)行TCRA的次數(shù)[(2.15±0.34)次]顯著低于對(duì)照組[(3.34±0.52)次](P<0.05)；藥物治療過(guò)程中研究組患者無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生，對(duì)照組有2例出現(xiàn)惡心、頭暈，1例肝功輕度異常。結(jié)論經(jīng)皮雌二醇凝膠用于中重度IUA術(shù)后輔助治療可以有效改善患者TCRA術(shù)后子宮內(nèi)膜狀況和月經(jīng)量，值得臨床推廣。

經(jīng)皮雌二醇凝膠；宮腔粘連；宮腔粘連電切術(shù)；AFS評(píng)分

【Abstract】

Objective： To assess the efficiency of estradiol gel in treatment of moderate or severe intrauterine adhesion.

Methods： Forty eight women with moderate or severe intrauterine adhesion (IUA) were treated by transcervical resection of adhesion (TCRA) combined with intrauterine balloon placement. The patients were randomly divided into two groups： the patients were post-operatively given 5 mg estradiol gel，2 times/day in the study group (n=25)，while the patients were treated with 3 mg estradiol valerate，2 times/day in control group (n=23). The patients were treated continuously for one month in both groups. The changes of endometrial thickness and menstrual flow，AFS score before and after treatment，the times of TCRA，adverse reactions were compared between the two groups.

Results： The endometrium thickness was not significantly different between the two groups (P>0.05). Menstrual flow was improved in both group，and there was no significant difference between the two groups (P>0.05). Although the AFS score [(4.52±1.67) vs. (5.31±1.58)] was not significantly different between the two groups (P>0.05)，the AFS score in adhesion type group was significantly lower than that in control group [(1.15±0.22) vs. (1.72±0.59)] (P<0.05). The times of TCRA [(2.15±0.34) vs. (3.34±0.52)] in the study group was significantly less than that in the control group after 6 months follow-up (P<0.05). During the process of drug treatment，there were 2 patients suffered nausea and dizziness，one abnormal liver function in the control group，and there was no adverse reaction in the study group.

Conclusion： Transdermal estradiol gel for postoperative adjuvant therapy of moderate or severe IUA can effectively improve the endometrial status and menstrual flow. It is worthy of clinical promotion.

(JReprodMed2016，25(8)：691-695)

宮腔粘連(IUA)是指由于各種因素所致宮腔基底層內(nèi)膜損傷后，宮腔肌壁相互粘連。臨床表現(xiàn)為閉經(jīng)或月經(jīng)量減少、周期性腹痛、稽留流產(chǎn)、不孕以及妊娠后期胎盤植入、胎兒生長(zhǎng)受限、產(chǎn)后出血等，嚴(yán)重影響女性健康[1]。IUA的治療方案至今尚未統(tǒng)一，存在一定的分歧，但各有特色。宮腔粘連電切術(shù)(TCRA)是目前治療IUA的首選方法。中重度IUA治療難度大，術(shù)后粘連容易復(fù)發(fā)，嚴(yán)重影響患者的生育功能，目前主要采取電切粘連、促進(jìn)子宮內(nèi)膜修復(fù)和預(yù)防IUA復(fù)發(fā)相結(jié)合的綜合性治療方法[2]。我院婦科采用經(jīng)皮雌二醇凝膠治療中重度IUA患者，取得了較為滿意的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

一、研究對(duì)象及分組

采用前瞻性隨機(jī)單盲的方法，選擇2014年7月至2015年5月在本院婦科因月經(jīng)量減少、不孕或反復(fù)自然流產(chǎn)而行宮腔鏡檢查確診為中重度IUA，并行TCRA+宮腔球囊置入術(shù)后的48例患者為研究對(duì)象。隨機(jī)編號(hào)入組，根據(jù)TCRA術(shù)后使用的藥物不同分為研究組(25例)和對(duì)照組(23例)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18周歲，≤45周歲；有宮腔鏡下IUA分離術(shù)指征、無(wú)手術(shù)禁忌的患者；按照美國(guó)生育協(xié)會(huì)(AFS)分類評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[3](包括粘連范圍、粘連類型、月經(jīng)模式3項(xiàng)，每項(xiàng)1～4分)，得分5～12分者；研究前6個(gè)月內(nèi)未使用過(guò)宮內(nèi)節(jié)育器和性激素類藥物；肝腎功能、血甘油三酯、激活蛋白C活性和超敏C反應(yīng)蛋白正常；凝血酶原酶、凝血酶原片段1和2、血管性血友病因子(VWF)和凝血功能正常；心電圖檢查未見(jiàn)有臨床意義的異常。所有患者均簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有IUA手術(shù)治療史；合并有其他生殖系統(tǒng)疾病如生殖系統(tǒng)腫瘤、感染和結(jié)核(包括結(jié)核性和腫瘤性IUA)；乳腺腫瘤和乳腺增生等乳腺疾??；有血栓性疾病史、家族史或血栓形成高危因素者；術(shù)前B超監(jiān)測(cè)排卵無(wú)排卵者；研究前3個(gè)月內(nèi)參加過(guò)其他研究項(xiàng)目者；根據(jù)研究者判斷，不適于參加本研究的受試者。

二、研究方法

所有患者采用靜脈麻醉，在超聲監(jiān)護(hù)下行TCRA+宮腔球囊置入術(shù)。研究組術(shù)后使用雌二醇凝膠(愛(ài)斯妥，17β-雌二醇凝膠，含雌二醇0.06%，法杏，法國(guó))5 g經(jīng)皮給藥，2次/d，連續(xù)治療1月。具體方法為：溫水洗凈肘窩和周圍皮膚，根據(jù)包裝內(nèi)卡尺定量后，將藥物均勻涂抹在肘窩處，按摩2 min至藥物充分吸收。對(duì)照組給予補(bǔ)佳樂(lè)(拜耳，廣州)3 mg口服，2次/d，連續(xù)治療1月。兩組患者用藥的后10 d均加用達(dá)芙通(雅培，荷蘭)10 mg口服，1次/d。

兩組均于月經(jīng)周期第8天開(kāi)始B超監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育情況，以超聲圖像顯示成熟卵泡消失日作為排卵日，如無(wú)排卵，記錄增殖晚期子宮內(nèi)膜厚度。B超測(cè)量?jī)山M患者排卵日子宮內(nèi)膜厚度，記錄兩組月經(jīng)量恢復(fù)情況。術(shù)后藥物治療1個(gè)周期月經(jīng)干凈后再次行宮腔鏡檢查，行宮腔形狀療效評(píng)定，AFS宮腔評(píng)分。發(fā)現(xiàn)粘連復(fù)發(fā)者再次行TCRA術(shù)，術(shù)后治療同前。記錄TCRA次數(shù)。術(shù)后隨訪6月。

三、觀察指標(biāo)及判斷標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：患者的平均年齡、月經(jīng)周期、術(shù)前AFS評(píng)分、排卵日子宮內(nèi)膜厚度、藥物治療后月經(jīng)及宮腔恢復(fù)情況、術(shù)后1月宮腔AFS評(píng)分、TCRA次數(shù)、治療過(guò)程中不良反應(yīng)發(fā)生情況。

月經(jīng)恢復(fù)情況判斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：治愈：月經(jīng)恢復(fù)正常(月經(jīng)量達(dá)20～60 ml)；好轉(zhuǎn)：較術(shù)前經(jīng)量增多，但未達(dá)正常月經(jīng)量；無(wú)效：月經(jīng)與術(shù)前相比無(wú)明顯改善。

宮腔形態(tài)恢復(fù)判斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：治愈：宮腔形態(tài)正常，宮腔鏡下見(jiàn)雙側(cè)輸卵管開(kāi)口；好轉(zhuǎn)：宮腔形態(tài)基本正常，宮腔鏡下見(jiàn)一側(cè)或雙側(cè)輸卵管開(kāi)口未見(jiàn)；無(wú)效：術(shù)后宮腔再粘連，需行二次手術(shù)治療。

停藥指標(biāo)：中重度血脂異常，肝功異常；惡性嘔吐影響生活者；出現(xiàn)嚴(yán)重皮膚過(guò)敏反應(yīng)者。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié)　　果

一、一般情況比較

研究組中中度粘連患者15例，重度粘連患者10例；對(duì)照組中中度粘連患者14例，重度粘連患者9例。兩組患者中重度粘連患者比例、平均年齡、月經(jīng)周期和術(shù)前AFS評(píng)分比較，均無(wú)顯著性差異(P>0.05)(表1)。

二、兩組患者排卵日子宮內(nèi)膜厚度比較

研究組患者排卵日子宮內(nèi)膜厚度為(0.91±0.12)cm，對(duì)照組子宮內(nèi)膜厚度為(0.87±0.15)cm，兩組間比較無(wú)顯著性差異 (P>0.05)。

三、兩組患者月經(jīng)及宮腔形狀恢復(fù)情況比較

研究組患者術(shù)后藥物治療1月后，8例月經(jīng)量基本恢復(fù)，11例月經(jīng)量有好轉(zhuǎn)；對(duì)照組患者中有7例月經(jīng)量基本恢復(fù)，9例月經(jīng)量有好轉(zhuǎn)。月經(jīng)量恢復(fù)情況兩組間無(wú)顯著性差異(P>0.05)(表2)。兩組患者術(shù)后藥物治療1月后宮腔形態(tài)恢復(fù)情況比較，研究組中有5例治愈，13例好轉(zhuǎn)；對(duì)照組中有4例治愈，11例好轉(zhuǎn)，兩組間比較無(wú)顯著性差異(P>0.05)(表2)。

四、兩組患者術(shù)后AFS評(píng)分及TCRA次數(shù)比較

兩組患者術(shù)后1個(gè)月時(shí)AFS評(píng)分情況比較，粘連類型分值上，研究組顯著低于對(duì)照組(P<0.05)；術(shù)后粘連范圍、月經(jīng)模式及AFS評(píng)分總分比較，兩組間無(wú)顯著性差異(P>0.05)(表3)。兩組患者均無(wú)失訪，術(shù)后隨訪6個(gè)月中，研究組患者行TCRA的平均次數(shù)為(2.15±0.34)次，顯著低于對(duì)照組的(3.34±0.52)次(P<0.05)。

表1　兩組患者一般情況比較 [(x-±s)，n(%)]

表2　兩組術(shù)后月經(jīng)量恢復(fù)情況及宮腔形態(tài)情況 [n(%)]

表3　兩組患者術(shù)后1月AFS評(píng)分情況比較 (x-±s)

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05

五、兩組患者治療過(guò)程中不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

研究組25例患者治療過(guò)程中均無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生；對(duì)照組23例患者中有2例出現(xiàn)惡心、頭暈，1例肝功能輕度異常，均未進(jìn)行特殊處理，停藥后自行好轉(zhuǎn)。兩組患者均未出現(xiàn)血脂異常和凝血功能異常等。

討　　論

目前TCRA術(shù)后應(yīng)用雌激素治療的臨床療效得到普遍認(rèn)可。雌激素與殘存的子宮內(nèi)膜上的雌激素受體結(jié)合，促進(jìn)殘存的子宮內(nèi)膜再生覆蓋手術(shù)創(chuàng)面，預(yù)防再粘連形成[6]。Johary等[7]進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)，不管患者IUA的程度如何，雌激素治療預(yù)防IUA復(fù)發(fā)均明確有效；IUA患者術(shù)后的月經(jīng)恢復(fù)情況和生育結(jié)局主要與術(shù)后其他輔助治療方法是否聯(lián)合使用雌激素有關(guān)。但I(xiàn)UA術(shù)后雌激素應(yīng)用的劑量和療程國(guó)內(nèi)、外尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。目前IUA術(shù)后雌激素的應(yīng)用以口服為主，非口服途徑的雌激素應(yīng)用報(bào)道尚少。但雌激素口服生物利用度較低，其在胃腸道中容易失活，且經(jīng)肝臟代謝容易增加肝臟負(fù)荷，甚至有出現(xiàn)藥物性肝損害的風(fēng)險(xiǎn)[8]；同時(shí)還發(fā)現(xiàn)雌激素在肝臟代謝的過(guò)程可能會(huì)導(dǎo)致一些在肝臟產(chǎn)生合成的因子水平發(fā)生變化，導(dǎo)致一些不利的危險(xiǎn)因素，如血脂代謝異常和凝血功能障礙等[9-10]。還有研究報(bào)道雌二醇口服會(huì)明顯增加人體內(nèi)雌酮的含量，認(rèn)為體內(nèi)雌酮濃度過(guò)高是造成激素補(bǔ)充療法副作用的重要原因之一[11]。因此，探討IUA術(shù)后雌激素的不同給藥途徑及制劑對(duì)于IUA患者的術(shù)后治療十分重要。

雌二醇凝膠主要成分為17β-雌二醇，為天然雌激素。其經(jīng)皮給藥吸收利用率為10%，本研究中所用雌二醇凝膠按照包裝中的計(jì)量尺定量，一計(jì)量尺即2.5 g凝膠，生物利用度相當(dāng)于吸收1 500 μg的雌二醇。雌二醇凝膠在表皮角質(zhì)層有短暫的貯存[12]。藥物從給藥部位經(jīng)皮內(nèi)毛細(xì)血管緩慢擴(kuò)散進(jìn)入全身血液循環(huán)[13]。有研究報(bào)道，經(jīng)皮雌激素涂抹后，儲(chǔ)存于皮膚角質(zhì)層內(nèi)，緩慢滲入表皮、真皮層及血管，相比于口服戊酸雌二醇組，經(jīng)皮17-β雌二醇凝膠組的血清雌二醇水平升高更為理想[14]。近年來(lái)有學(xué)者將經(jīng)皮雌二醇凝膠應(yīng)用于凍融胚胎移植(FET)中，取得了較為滿意的臨床療效，經(jīng)皮雌激素組的胚胎著床率、臨床妊娠率顯著高于口服戊酸雌二醇組，且顯著減少了用藥持續(xù)時(shí)間(P<0.05)；兩組的周期取消率、生化妊娠率、胚胎移植數(shù)、移植優(yōu)胚數(shù)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)[15]。本研究結(jié)果顯示雌二醇凝膠與補(bǔ)佳樂(lè)一樣可以有效增加TCRA術(shù)后子宮內(nèi)膜的厚度，明顯改善患者月經(jīng)量；雖然術(shù)后兩組在AFS總評(píng)分上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，但術(shù)后雌二醇凝膠組能更顯著地改善IUA類型(P<0.05)；并且雌二醇凝膠組可以顯著減少術(shù)后重復(fù)TCRA的次數(shù)(P<0.05)，能減輕患者多次IUA手術(shù)造成的痛苦，一定程度上緩解了患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，提高了醫(yī)療資源的利用效率。本研究還比較了經(jīng)皮雌二醇凝膠和口服補(bǔ)佳樂(lè)輔助治療過(guò)程中的不良反應(yīng)發(fā)生情況，研究組患者均無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生；對(duì)照組中有3例患者發(fā)生不良反應(yīng)。但因本研究樣本量較少，后續(xù)尚需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行深入研究。

綜上所述，經(jīng)皮雌二醇凝膠用于中重度IUA術(shù)后輔助治療療效肯定，可以有效改善患者TCRA術(shù)后子宮內(nèi)膜狀況和月經(jīng)量，且經(jīng)皮凝膠制劑使用簡(jiǎn)捷、方便，不良反應(yīng)少，值得臨床推廣。

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[編輯：侯麗]

Efficiency of estradiol gel in treatment of moderate or severe intrauterine adhesion

CHI Yu-gang，YANG Xiao-yu*，HE Ping，LEI Li，LAN Yi，LIU Lu-bin

ChongqingHealthCenterforWomenandChildren，Chongqing400020

Transdermal estradiol gel；Intrauterine adhesion；Transcervical resection of adhesions；AFS score

2016-01-06；

2016-01-29

重慶市衛(wèi)生局項(xiàng)目(20142099)

池余剛，男，四川資陽(yáng)人，博士研究生，主治醫(yī)生，從事婦科腔鏡方向及腫瘤內(nèi)分泌研究.(*

)

DOI：10.3969/j.issn.1004-3845.2016.08.005