李寧　徐琴　黃勇華

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·論著·

腦心通膠囊治療腦梗死合并心肌缺血的多中心非隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)

李寧徐琴黃勇華

目的觀察腦心通膠囊(步長(zhǎng)制藥)治療腦梗死合并心肌缺血患者的臨床療效。方法選取2013年10月至2014年12月北京21所醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的符合入組條件的急性腦梗死伴心肌缺血患者，非隨機(jī)分為腦心通組(基礎(chǔ)治療基礎(chǔ)上加用步長(zhǎng)腦心通膠囊)和對(duì)照組(僅基礎(chǔ)治療)。對(duì)比分析第4周、8周、12周時(shí)2組心電圖變化以及使用NIHSS和改良mRankin評(píng)估第12周時(shí)神經(jīng)功能變化。結(jié)果入組544例，剔除16例(不良事件2例、自動(dòng)放棄1例、違背規(guī)則1例、失訪6例、其他6例)，實(shí)際完成試驗(yàn)528例(包含測(cè)量資料缺失病例)，其中腦心通組291例，對(duì)照組237例。心肌缺血改善的有效率腦心通組和對(duì)照組第4周差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(18.1%、14.9%，P=0.704)；但第8周(27.7%、14.3%，P=0.001)和第12周(31.3%、16.9%，P<0.01)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。第12周時(shí)NIHSS減少≥2分腦心通組(77.7%)明顯高于對(duì)照組(68.4%)(P<0.05)，mRankin減少≥1分腦心通組(67.7%)顯著高于對(duì)照組(56.1%)(P<0.05)。多因素分析心電圖改善的獨(dú)立影響因素是腦心通(P=0.005)和第12周時(shí)AST的降低(P= 0.047)；神經(jīng)功能改善的影響因素包括腦心通治療、基線收縮壓和肌酐水平、既往心臟病或高脂血癥病史。結(jié)論腦心通膠囊聯(lián)合基礎(chǔ)治療對(duì)腦梗死合并心肌缺血臨床療效確切。

腦心通膠囊；心肌缺血；心電圖；腦梗死

隨著社會(huì)老齡化,顱腦動(dòng)脈硬化所致的缺血性卒中與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化所致的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病已成為嚴(yán)重威脅人類生命及健康的常見病[1]。心肌缺血是指心臟的血液灌注減少，導(dǎo)致心臟的供氧減少，心肌能量代謝不正常，不能支持心臟正常工作的一種病理狀態(tài)。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致的冠脈狹窄或閉塞是引起心肌缺血最主要、最常見的病因，進(jìn)而導(dǎo)致心肌缺血缺氧[2]。腦心通膠囊是由咸陽步長(zhǎng)制藥公司生產(chǎn)其具有益氣活血、化瘀通絡(luò)等功效。本研究觀察腦心通膠囊治療腦梗死合并心肌缺血患者的臨床療效，從而更進(jìn)一步做好心腦血管病二級(jí)預(yù)防的指導(dǎo)用藥。

1　資料與方法

1.1一般資料研究對(duì)象來自2013年10月至2014年12月北京20所三甲醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的急性腦梗死伴心肌缺血患者，共528例，非隨機(jī)分為腦心通組291例和對(duì)照組237例。其中腦心通組男291例，女84例；平均年齡(65.09±10.58)歲；病程(12±3)周；NIHSS評(píng)分[3](5.45±3.11)分；mRankin 評(píng)分[3](2.10±0.95)分。對(duì)照組男237例，女97例；平均年齡(63.52±11.32)歲；病程(12±3)周； NIHSS評(píng)分[3](5.48±2.68)分；改良Rankin 評(píng)分[3](2.15±0.93)分。2組患者除性別外，一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照2005年《中國(guó)腦血管病防治指南》[4]制定，頭顱CT/核磁共振(MRI)證實(shí)腦梗死。心肌缺血的診斷參照2010年衛(wèi)生部制定的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。

1.2.2中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：冠心病參照中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)活血化瘀研究專業(yè)委員會(huì)制定的《血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)》[6]，主要指標(biāo)：①胸痛位置固定；②舌質(zhì)色紫或暗；③舌有瘀斑瘀點(diǎn)。次要指標(biāo)：①胸痛夜間加重；②口唇或齒齦色暗；③舌下脈絡(luò)粗脹或曲張，或色青紫、紫紅、絳紫、紫黑；④脈澀。輔助指標(biāo)：①肌膚甲錯(cuò)；②面色黧黑；③四肢末端紫紺。其中，符合2條主要指標(biāo)，或3條次要指標(biāo)，或1條指標(biāo)加2條次要指標(biāo)即可診斷血瘀證。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn)[7]符合診斷標(biāo)準(zhǔn)；頭顱CT/核磁共振(MRI)證實(shí)腦梗死；35歲≤年齡≤80歲；病程≤30 d；存在心電圖心肌缺血性改變或24 h動(dòng)態(tài)心電圖提示心肌缺血(ST段水平型或下斜型壓低≥1 mm伴或不伴T波倒置，但無臨床癥狀)；神經(jīng)功能缺損程度NIHSS 3～20分；改良Rankin評(píng)分≤3分；預(yù)計(jì)生存期3年以上；受試者同意并簽署知情同意書。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn)顱內(nèi)占位性病變；短暫性腦缺血發(fā)作；CT/MRI證實(shí)腦出血或蛛網(wǎng)膜下腔出血者；心肌梗死、嚴(yán)重心律失常；消化道出血或潰瘍患者；吞咽困難患者；合并有肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者，且丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)≥2.5 U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)≥2.5 U/L，肌酐(CRE)≥1.5 μmol/L；對(duì)本藥組成成分過敏者；妊娠或哺乳期女性；有精神疾患或不能合作者；不能執(zhí)行方案者。

1.5方法

1.5.1治療方法:對(duì)照組給予抗血小板、降脂、控制血壓、腦保護(hù)等常規(guī)治療。腦心通組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用步長(zhǎng)腦心通膠囊(咸陽步長(zhǎng)制藥公司,其主要成分由黃芪30 g、水蛭5 g、當(dāng)歸9 g、地龍9 g、乳香 9 g、赤芍藥9 g、丹參15 g、全蝎、川芎6 g、紅花9 g、桂枝6 g等16味中藥組成)，0.4 g/粒，每次4粒，3次/d，共服12周。

1.5.2觀察指標(biāo):①主要指標(biāo)：入組前后(第0周、第12周時(shí))神經(jīng)功能(NIHSS和mRankin)評(píng)分。②次要指標(biāo)：入組前后(第0、4、8和12周)心電圖；入組前后(第0周和12周)全血常規(guī)、肝腎功能、血脂、血纖維蛋白原及血流變學(xué)。

1.5.3療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1.5.3.1心肌缺血療效標(biāo)準(zhǔn)[8]：治愈：指缺血性ST段恢復(fù)正常；好轉(zhuǎn)：指缺血性ST段回升0.05 mV，但未恢復(fù)正常者，在Ⅰ、Ⅱ、aVF、V1～V6導(dǎo)聯(lián)倒置的T波變淺(達(dá)25%以上)或T波直立；無變化：指ST段無變化；惡化：指心電圖異常加重。有效=好轉(zhuǎn)+治愈；無效=無變化+惡化。

1.5.3.2神經(jīng)功能療效標(biāo)準(zhǔn)：有效：指第12周時(shí)NIHSS評(píng)分減小≥2分；改良Rankin評(píng)分減小≥1分；否則為無效。根據(jù)全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)判定[9]。

2　結(jié)果

2.12組患者臨床療效比較

2.1.12組患者心肌缺血療效比較:2組患者治療第4周時(shí)心肌缺血有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(18.9%、10.9%，P=0.401)；隨時(shí)間推移心肌缺血治療有效率差異逐漸顯著，第8周(27.7%、13.9%，P=0.001)和第12周(31.3%、16.9%，P<0.01)。見表1。

2.1.22組患者神經(jīng)功能療效評(píng)價(jià)：腦心通組和對(duì)照組治療后NIHSS評(píng)分減小≥2分患者分別是77.7%和68.4%(P=0.016)；2組改良Rankin評(píng)分減小≥1分的比例分別是67.7%和56.1%(P=0.006)。見表2。

表1　2組患者不同時(shí)間心肌缺血療效比較　例(%)

2.22組患者治療前后NIHSS評(píng)分和mRankin評(píng)分比較2組患者治療前NIHSS評(píng)分和mRankin評(píng)分差

表2　2組患者神經(jīng)功能療效比較　例(%)

異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.094，P=0.531)。治療后腦心通組NIHSS評(píng)分和mRankin評(píng)分均明顯低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.012，P=0.006)。見表3。

表3　2組患者前后NIHSS評(píng)分及mRankin評(píng)分比較　分，

2.3療效影響因素分析

2.3.1多因素分析以NIHSS評(píng)分減小≥2為因變量，最終得出的回歸方程是NIHSS=(-0.464)+(0.015基線收縮壓)+(-0.011肌酐水平)+(0.316改良Rankin評(píng)分)，神經(jīng)功能NIHSS評(píng)分改善的影響因素包括腦心通治療、基線收縮壓和肌酐水平、改良Rankin評(píng)分，其中腦心通治療和血清肌酐是NIHSS評(píng)分減小的保護(hù)因素(B值分別是-0.464 和-0.011)。多因素分析以改良Rankin評(píng)分改善為因變量，最終得出的回歸方程是改良Rankin=(-0.463)+(0.415心臟病史)+(-0.804高脂血癥史)，腦心通治療和既往高脂血癥病史是改良Rankin評(píng)分的保護(hù)因素(B值分別是-0.463和-0.804)。見表4、5。

表4　二分類Logistic回歸分析顯示NIHSS評(píng)分減小≥2的影響因素

表5　二分類Logistic回歸分析顯示改良Rankin評(píng)分減小的影響因素

2.3.2以心肌缺血治療后有效性為因變量，多因素分析最終得出的回歸方程是：有效=(-0.733)+(-0.034AST12)，說明心電圖改善的獨(dú)立影響因素是腦心通(P=0.005)和第12周時(shí)AST的降低(P=0.047)。見表6。

表6　二分類 Logistic 回歸分析顯示心電圖心肌缺血改善的影響因素

3　討論

心腦血管病嚴(yán)重危害中老年人的健康，近年來隨著人民生活水平的不斷提高，動(dòng)脈血管粥樣硬化呈現(xiàn)逐年增高的趨勢(shì)，心腦血管同時(shí)受累的患者比例逐漸提高。伴有心肌缺血的急性腦梗死患者占急性腦梗死發(fā)病的31%[1]。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病指冠狀動(dòng)脈粥樣硬化使血管腔狹窄或阻塞，或因冠狀動(dòng)脈功能性改變(痙攣)導(dǎo)致心肌缺血、缺氧或壞死而引起的心臟病[10]。冠心病中最常見的類型就是心絞痛，其屬于中醫(yī)學(xué)“胸痹、心痛”等病證范疇。胸痹心痛的主要病機(jī)為心脈痹阻，其發(fā)生多與寒邪內(nèi)侵，飲食不當(dāng)，情志失調(diào)，素體體虛，勞倦內(nèi)傷等因素有關(guān)。早期《素問.至真要大論》認(rèn)為，風(fēng)、寒、濕、燥、熱諸邪皆能導(dǎo)致心痛。漢代張仲景在《金匱要略.胸痹心痛短氣病脈證治》開篇即云:“夫脈當(dāng)取太過不及，陽微陰弦……以其弦故也”，由此可見“陽微陰弦”即是胸痹的主要病機(jī)，其病機(jī)關(guān)鍵在于素體本虛標(biāo)實(shí)，心氣或心陽不足，隨病證變化最終導(dǎo)致寒凝、氣滯、痰瘀而發(fā)為本病。

動(dòng)脈粥樣硬化是缺血性腦血管病和冠狀動(dòng)脈硬化性心臟病的發(fā)病基礎(chǔ)之一[1]。本研究通過評(píng)估腦梗死合并心肌缺血患者藥物治療12周后心肌缺血改善的有效率和神經(jīng)功能變化，以及發(fā)病相關(guān)危險(xiǎn)因素的研究,明確其相關(guān)危險(xiǎn)因素對(duì)腦梗死及心肌缺血嚴(yán)重程度的影響。本研究中2組性別(P=0.004)，因該研究是多中心序列病例非隨機(jī)臨床試驗(yàn)，不是性別/年齡配對(duì)試驗(yàn)。所以對(duì)于符合入組條件的組間性別/種族/年齡的差異非研究者或統(tǒng)計(jì)人所能控制，屬于正常的隨機(jī)結(jié)果。療效和危險(xiǎn)因素分析中，把這些干擾因素作為協(xié)變量納入統(tǒng)計(jì)，所得的結(jié)果就是校正干擾因素后的結(jié)果。從性別校正后的結(jié)果可見本研究中性別的差異對(duì)療效無顯著影響。

步長(zhǎng)腦心通膠囊中的水蛭、全蝎、地龍等有效成分含有大量血栓溶解因子，它可通過抑制血小板聚集及血栓形成，從而降低血液黏滯性，減少動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成及降低血管阻力,改變心肌及腦細(xì)胞的血液循環(huán)[11]。

急性腦梗死后因治療方法的不同或多或少的存在不同程度的神經(jīng)功能缺損，從上述多因素回歸分析結(jié)果得出：腦心通治療分別是心電圖改善、NIHSS評(píng)分減小和改良Rankin評(píng)分減小的保護(hù)因素(B值分別是-0.733、-0.464和-0.463)。腦心通膠囊主要由黃芪、赤芍藥、丹參、全蝎、川芎、紅花等中藥組成。文獻(xiàn)報(bào)道腦心通膠囊可能通過以下幾個(gè)方面發(fā)揮作用：通過促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮(NO)的合成與釋放調(diào)整內(nèi)皮素(ET)/NO比值從而發(fā)揮對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用[12]；擴(kuò)張血管，降低血液黏度，改善心肌缺血部位的側(cè)支循環(huán)和組織供血[13]；抑制血小板聚集，抗自由基，改善微循環(huán)等作用[13]。

本研究結(jié)果顯示，腦心通膠囊可明顯改善心電圖療效且減少心絞痛的發(fā)作頻率及持續(xù)時(shí)間，治療后可緩解神經(jīng)功能缺損癥狀，其對(duì)心肌和腦細(xì)胞缺血缺氧的癥狀有明顯的改善效果。國(guó)內(nèi)學(xué)者的臨床研究表明，步長(zhǎng)腦心通能明顯改善血液流變學(xué)，降低血脂水平，使沉淀于管壁的脂質(zhì)、膽固醇逐漸從管壁移至血液參與代謝，并能增強(qiáng)紅細(xì)胞的變形能力，抑制紅細(xì)胞及血小板的黏附和聚集以及減少血漿纖維蛋白原的濃度，促進(jìn)血液流暢，增加組織對(duì)氧的利用，使缺血缺氧狀態(tài)得到改善[13]，提高心肌和腦細(xì)胞對(duì)缺氧缺血的耐受性，改善微循環(huán)，改善心肌缺血，抑制血小板聚集，促進(jìn)纖溶活性，預(yù)防血栓形成，清除自由基，降低血液黏滯度，改善血管內(nèi)皮功能。除有降血脂、 穩(wěn)定血壓的作用外,還可降低血黏度,改善微循環(huán),從而減少心腦血管疾病的發(fā)病危險(xiǎn),長(zhǎng)期服用安全,無明顯不良反應(yīng)[13]。

1Conforto AB,Leite Cda C,Nomura CH，et al.Is there a consistent association between coronary heart disease and ischemic stroke caused by intracranial atherosclerosis.Neuropsiquiatr，2013，71:320-326.

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5周玉杰，謝英，楊新春,等.冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病診斷標(biāo)準(zhǔn).中國(guó)標(biāo)準(zhǔn)出版社，2010，29：17-19.

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9全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議．腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)．中華神經(jīng)科雜志，1996，29：381-383.

10葉任高主編．內(nèi)科學(xué)．第6版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2005.264-273．

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13尹秀花，薛彥，劉濤.步長(zhǎng)腦心通膠囊對(duì)老年冠心病患者血脂及血液流變學(xué)的影響.山東中醫(yī)雜志，2008，27:458-459．

Therapeutic effects of Naoxintong capsule on cerebral infarction complicated by myocardial ischemia-Multicenter nonrandomized controlled clinical trial

LINing*,XUQin*,HUANGYonghua.

*TreatmentandRehabilitationCenter,TieyingHospitalofFengtaiDistrict,Beijing100079,China

ObjectiveTo observe the therapeutic effect of Naoxintong capsule on cerebral infarction complicated by myocardial ischemia.MethodsThe patients with acute cerebral infarction complicated by myocardial ischemia who were admitted and treated in Department of Neurology of 21 hospitals in Beijing from October 2013 to December 2014 were nonrandomly divided into Naoxintong group (conventional therapy+Buchang Naoxintong capsules) and control group (conventional therapy only). The changes of electrocardiogram ECG were observed and compared between two groups,moreover, the changes of neurological function on the 4th week, the 8th week,the 12th week were analyzed by using NIHSS and modified mRankin.ResultsA total of 544 patients were enrolled in the study,in whom 16 patients were excluded for some reasons,including 2 cases of adverse events, 1 case of automatic give up,1 case of violation of rules,6 cases of follow-up failure and 6 cases of the other reasons,actually 528 cases were enrolled in the trial including 291 cases in Naoxintong group and 237 cases in control group. There was no significant difference in the effective rate of improving myocardial ischemia on the 4th week between two groups (18.1% vs 14.9%,P>0.05).However there were significant differences in the effective rates of improving myocardial ischemia on the 8th week and the 12th week between two groups (27.7% vs 14.3%,31.3% vs 16.9%,respectively,P<0.01). On the 12th week,the the proportion of decrease of NIHSS≥2 points was 77.7% in Naoxintong group,which was significantly higher than that (68.4%) in control group (P<0.05),moreover, the proportion of decrease of mRankin≥1 point was 67.7% in Naoxintong group,which was significantly higher than that (56.1%) in control group (P<0.05). Multiple-factor logistic regression analysis showed that Naoxintong capsule was independent influencing factor on the improvement of ECG (P<0.01) and the decrease of AST on the 12th week (P<0.05). The influencing factors of improvement of neurological function included Naoxintong treatment,baseline systolic blood pressure,serum creatinine,previous history of heart disease or hyperlipidemia.ConclusionThe therapeutic effects of Naoxintong on cerebral infarction complicated by myocardial ischemia are definited and satisfactory.

Naoxintong capsule; myocardial ischemia; electrocardiogram; cerebral infarction

100079北京市豐臺(tái)區(qū)鐵營(yíng)醫(yī)院神經(jīng)治療與康復(fù)中心(李寧、徐琴)；中國(guó)人民解放軍陸軍總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(黃勇華)

R 743.3,R 541.4

A

1002-7386(2016)16-2405-04

2016-02-09)

doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2016.16.001

項(xiàng)目來源：國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(編號(hào)：81171100)