梁平 李峻嶺

肺癌是我國(guó)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，發(fā)病率和病死率居各種惡性腫瘤之首[1]。非小細(xì)胞肺癌是肺癌的主要類(lèi)型，占所有肺癌的80%左右[2]，而其中肺鱗癌的發(fā)病約占了非小細(xì)胞肺癌的25%[3]。由于肺鱗癌早期病情較為隱匿，確診時(shí)已進(jìn)展到晚期，錯(cuò)過(guò)手術(shù)治療的最佳時(shí)機(jī)，化療成為晚期肺鱗癌治療的主要手段[4]。因此，對(duì)肺鱗癌患者早期診斷及后期治療療效的評(píng)價(jià)具有重要意義。腫瘤標(biāo)志物在腫瘤普查、診斷、判斷預(yù)后和轉(zhuǎn)歸、評(píng)價(jià)療效等方面具有較大實(shí)用價(jià)值[5]。目前，蛋白質(zhì)類(lèi)的癌胚抗原 （carcinogen-embryonic antigen, CEA）、癌抗原12-5（cancer antigen, CA125）、細(xì)胞角質(zhì)蛋白19的片斷（cytokerantin 19 fragment, CYFRA21-1）以及酶類(lèi)標(biāo)志物神經(jīng)烯醇化酶（neuron specific enolase, NSE）是較常用的標(biāo)志物[6]。另外，有研究[7]表明鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原（squamous cell carcinoma antigen, SCC）和CYFRA21-1對(duì)肺鱗癌患者有重要檢測(cè)價(jià)值。本研究旨在分析2011年1月-2015年12月中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院收治的260例晚期肺鱗癌患者的CEA、CA125、CY21-1、NSE和SCC水平，并對(duì)患者基本特征進(jìn)行描述性分析。

1 材料與方法

1.1 患者資料 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院2011年1月-2015年12月期間，初診經(jīng)病理、影像學(xué)檢查確診為IV期肺鱗癌患者共260例，男性223例，女性37例，年齡37歲-83歲。根據(jù)國(guó)際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control, UICC）1997年修訂及頒布的腫瘤-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移（tumor node metastasis, TNM）分期法分期，通過(guò)病歷回顧對(duì)相關(guān)資料進(jìn)行收集。

1.2 分析內(nèi)容 對(duì)患者社會(huì)人口學(xué)特征（年齡、性別、職業(yè)類(lèi)型）、發(fā)病相關(guān)資料（吸煙、戒煙、家族病史情況）和臨床特點(diǎn)（發(fā)病部位、腫瘤分化程度、首發(fā)癥狀、臨床分期等）、腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)值及檢測(cè)陽(yáng)性率進(jìn)行回顧性描述分析，并對(duì)比不同腫瘤原發(fā)灶分期和不同淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的患者腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)值和檢測(cè)陽(yáng)性率差異，以及不同腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)的陽(yáng)性率差異。

1.3 檢測(cè)指標(biāo) 260例患者均測(cè)定了CEA、CA125、CYFRA21-1、SCC和NSE水平，CEA、CA125、CYFRA21-1和NSE采用光化學(xué)發(fā)光法/羅氏測(cè)定，SCC采用酶免法/康乃格測(cè)定，參考值范圍分別是CEA為0-5 μg/L；CA125為0-35 μ/mL；CYFRA21-1為0-3.3 μg/L；SCC為0-1.5 μg/L；NSE為0-18 μg/L。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 將研究所得數(shù)據(jù)錄入Stata 12.0軟件中進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（Mean±SD）或中位數(shù)以及極值（最大值、最小值）表示，非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)多組間比較采用Kruskal-wallis檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料使用頻數(shù)（n）和百分比（%）表示，組間比較使用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基本特征 260例肺鱗癌患者中，男性223例（85.8%），女性37例（14.2%），平均年齡（59.4±9.2）歲（表1）。其中，病變部位為右肺146例（上葉67例、中葉21例、下葉46例、其他12例）；左肺114例（上葉70例、下葉39例、其他5例）。203例（78.1%）患者有吸煙史，其中，吸煙指數(shù)≥400年支的患者占吸煙人數(shù)的87.2%，吸煙者平均的吸煙史長(zhǎng)達(dá)（33.6±10.3）年，初診時(shí)僅有50例（占吸煙人數(shù)的24.6%）患者已戒煙。8例（3.1%）患者有癌癥家族史。230例（88.5%）患者出現(xiàn)不適癥狀后才就診，主要癥狀包括：咳嗽（164例）、咳痰（101例）、氣短（54例）和胸背痛（49例）、痰中帶血（41例）。無(wú)癥狀患者30例（11.5%），在常規(guī)體檢過(guò)程中得以診斷和發(fā)現(xiàn)。

美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）體能狀態(tài)評(píng)分為0分-1分有251例（96.6%），≥2分有9例（3.4%）。46例（17.7%）患者發(fā)生腦部轉(zhuǎn)移，其中28例單發(fā)轉(zhuǎn)移，18例多發(fā)轉(zhuǎn)移。根據(jù)腫瘤分化程度分層，中分化為30例，低分化為84例，無(wú)法判斷分化情況的患者146例。根據(jù)腫瘤原發(fā)灶體積和鄰近組織受累范圍的情況對(duì)患者進(jìn)行臨床分期，有40例患者（15.4%）不確定分期；確定分期的患者中，T2期患者占比最高，為48.1%（n=125），其次是T4期的21.5%（n=56）。根據(jù)區(qū)域淋巴結(jié)受累程度對(duì)患者進(jìn)行分期，淋巴結(jié)未受累患者7例（2.7%）、N1期11例（4.2%）、N2期107例（41.2%）、N3期91例（35.0%），還有44例（16.9%）淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移不確定。

2.2 患者總體指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果 260例患者所檢測(cè)的五個(gè)指標(biāo)結(jié)果顯示（表2），檢測(cè)值分布呈偏態(tài)分布，CA125、CYFRA21-1、NSE、SCC、CEA的中位數(shù)分別是23.4 U/mL、6.9 μg/L、15.1 μg/L、1.3 μg/L、3.8 μg/L，CA125、NSE、SCC和CEA的檢測(cè)陽(yáng)性率均在50%以下，CYFRA21-1的檢測(cè)陽(yáng)性率最高為71.2%，其次為SCC，檢測(cè)陽(yáng)性率為41.5%。

2.3 不同腫瘤原發(fā)灶分期患者腫瘤標(biāo)志物水平比較 將患者按照腫瘤原發(fā)灶情況不同的分期進(jìn)行分析，CA125的中位水平隨著分期的增高有增加的趨勢(shì)（表3）。不同分期患者關(guān)于腫瘤標(biāo)志物水平差異的非參數(shù)檢驗(yàn)結(jié)果顯示，不同分期之間的CEA、CA125、CYFRA21-1、SCC及NSE水平的比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

2.4 不同區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者腫瘤標(biāo)志物水平比較 將患者按照區(qū)域淋巴結(jié)受累程度不同的分期進(jìn)行分析，CEA的中位水平隨分期增高有增加的趨勢(shì)，NSE和SCC的淋巴結(jié)未受累患者的中位水平最高（表4）。淋巴結(jié)未受累患者、N1期、N2期、N3期患者關(guān)于腫瘤標(biāo)志物中位水平差異的非參數(shù)檢驗(yàn)結(jié)果顯示，不同分期之間的CEA、CA125、CYFRA21-1、SCC及NSE水平的比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

2.5 不同腫瘤病發(fā)灶分期和不同區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者腫瘤標(biāo)志物陽(yáng)性率比較 將患者按照腫瘤原發(fā)灶情況不同的分期中，CA125和CYFRA21-1在不同分期患者中的陽(yáng)性率隨分期增高有增加的趨勢(shì)，但各分期無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。五個(gè)指標(biāo)中CYFRA21-1的陽(yáng)性率最高，各分期的陽(yáng)性率均高于50%。五個(gè)指標(biāo)中僅SCC在各分期的陽(yáng)性率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.035）。將患者按照區(qū)域淋巴結(jié)受累程度不同的分期中，CYFRA21-1在不同分期患者中的陽(yáng)性率均高于50%，CYFRA21-1和NSE的陽(yáng)性率隨分期的增高有增加的趨勢(shì)，但五個(gè)指標(biāo)在各分期的陽(yáng)性率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）（表5）。

2.6 不同腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)的陽(yáng)性率比較 將不同腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)的陽(yáng)性率結(jié)果顯示，隨著聯(lián)合腫瘤標(biāo)志物個(gè)數(shù)的增加，聯(lián)合檢測(cè)的陽(yáng)性率有升高的趨勢(shì)，其中將CEA、CA125、CYFRA21-1、SCC和NSE五指標(biāo)聯(lián)合的陽(yáng)性率最高為86.2%（表6）。

表1 肺鱗癌患者的基本特征Tab 1 The demographic characters of the study subjects

3 討論

肺鱗癌已成為威脅吸煙者健康方面的一大難題，肺鱗癌多與吸煙密切相關(guān)[8]。有研究[9]發(fā)現(xiàn)，在肺鱗癌和小細(xì)胞癌患者中吸煙率達(dá)到75%以上，明顯高于其他病理類(lèi)型。本組病歷中，78.1%患者有吸煙史，吸煙指數(shù)≥400年支的患者占吸煙人數(shù)的87.2%，平均的吸煙史長(zhǎng)達(dá)33年。其中男性吸煙患者共191例，占男性人數(shù)的85.7%；女性吸煙患者共12例，占女性人數(shù)的32.4%，吸煙可能是男性發(fā)病率高于女性的主要原因，本組分析中男性患者約為女性的6倍。因此，人們應(yīng)提高對(duì)肺癌的認(rèn)識(shí)，政府應(yīng)當(dāng)加大對(duì)疾病的宣傳，了解吸煙的危害，遠(yuǎn)離危害健康的隱患。另外，癌癥家族史與肺癌的發(fā)生有密切關(guān)系[10]，本組患者中3.1%的患者其直系親屬有癌癥家族史。

表2 患者檢測(cè)值分布及檢測(cè)陽(yáng)性率Tab 2 Results of tumor marker determination and sensitivity of all patients

表3 不同臨床分期患者腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)水平比較Tab 3 Comparison of tumor marker level in serum between different stages of tumor

表4 區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)水平比較Tab 4 Comparison of tumor marker level in serum between patients with different transition of regional lymph node

肺鱗癌作為肺癌的重要類(lèi)型，不同于其他亞型，其在60歲以下人群中發(fā)病率較高，由于年輕人群對(duì)疾病具有較強(qiáng)的抵抗能力，加之肺鱗癌早期發(fā)病隱匿，多數(shù)患者確診時(shí)已是晚期[11]。本研究中50.8%的患者年齡小于60歲，總?cè)巳褐?8.5%的患者是因癥狀出現(xiàn)以后才就診的，這一結(jié)果與Peng等[12]報(bào)道結(jié)果一致?；颊叩靡栽\斷時(shí)已達(dá)晚期，其主要原因可能是通過(guò)普查或體檢發(fā)現(xiàn)的病例較少，本研究肺鱗癌患者中，僅11.5%的患者是通過(guò)常規(guī)體檢得以診斷，這一結(jié)果進(jìn)一步說(shuō)明目前的肺鱗癌患者早期診斷率低，患者對(duì)于自身的健康管理意識(shí)還有待提高，尤其是年輕人也應(yīng)定期進(jìn)行健康檢查。本組肺鱗癌發(fā)病部位右側(cè)多于左側(cè)（146:114），上葉多于下葉（右側(cè)67:46，左側(cè)70:39），與Cui等[13]研究相似，發(fā)病部位的差異具體原因還需要進(jìn)一步研究。

表5 不同臨床分期和不同區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者腫瘤標(biāo)志物的陽(yáng)性檢測(cè)率比較Tab 5 Comparison of sensitivity of tumor markers between patients with different stages of tumor and different transition of regional lymph node

血清腫瘤標(biāo)志物的主要臨床應(yīng)用價(jià)值在于對(duì)已確診的腫瘤患者治療療效的判斷以及復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)，好的標(biāo)志物應(yīng)當(dāng)是特異性、敏感性都高，并且能反應(yīng)病情變化[6]。肺癌的血清腫瘤標(biāo)志物因缺乏敏感性特異性，并不被美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）肺癌診療指南[14]推薦作為單獨(dú)評(píng)估臨床療效的依據(jù)。本研究結(jié)果顯示，本組患者五種腫瘤標(biāo)志物的分布均不是正態(tài)分布，CA125、CYFRA21-1、NSE、SCC、CEA的中位數(shù)分別是23.4 U/mL、6.9 μg/L、15.1 μg/L、1.3 μg/L、3.8 μg/L，而且每個(gè)指標(biāo)都有患者超出所能測(cè)試的極值。分期后的分布結(jié)果顯示，按照腫瘤原發(fā)灶情況不同的分期，CA125的中位水平隨分期增高有增加的趨勢(shì)，但各分期無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，其他四種指標(biāo)在各分期患者中無(wú)明顯變化趨勢(shì)。按照區(qū)域淋巴結(jié)受累程度不同的分期，CEA的中位水平隨分期增高有增加的趨勢(shì)，但各分期均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。肺鱗癌患者CYFRA21-1陽(yáng)性率在診斷時(shí)的T分期與N分期有相同的變化趨勢(shì)，提示其與預(yù)后相關(guān)，與Zhang等[15]的研究一致。

血清腫瘤標(biāo)志物對(duì)肺癌的診斷雖有重要價(jià)值，但單一的標(biāo)志物檢測(cè)陽(yáng)性率過(guò)低，本研究結(jié)果顯示，肺鱗癌患者的五個(gè)檢測(cè)指標(biāo)中CYFRA21-1的檢測(cè)陽(yáng)性率最高為71.2%，與國(guó)內(nèi)外其他研究[7,16]結(jié)果（＞70%）基本一致。其次為SCC陽(yáng)性率41.5%，而NSE的檢測(cè)陽(yáng)性率僅為26.2%。這一結(jié)果也進(jìn)一步驗(yàn)證了Chen等[17]和Wang等[18]的研究結(jié)果，CYFRA21-1是檢測(cè)肺鱗癌的首選腫瘤標(biāo)志物。另外，CYFRA21-1與患者診斷時(shí)的T分期和N分期有關(guān)，隨著分期的增高陽(yáng)性率有增加的趨勢(shì)。雖然單一腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)對(duì)肺癌診斷有一定的幫助，但其敏感度難以滿足臨床對(duì)肺癌早期診斷、鑒別診斷、療效評(píng)定及預(yù)后評(píng)估的要求，因此聯(lián)合檢測(cè)相關(guān)標(biāo)志物在肺癌鑒別診斷中尤為必要。為提高診斷靈敏度，對(duì)這五個(gè)指標(biāo)做聯(lián)合平行試驗(yàn)時(shí)，具有互補(bǔ)性的腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)可以提高對(duì)肺鱗癌的敏感度。二聯(lián)陽(yáng)性率最高的為CYFRA21-1+CEA（82.7%），三聯(lián)陽(yáng)性率最高的為CA125+CYFRA21-1+CEA（84.6%），四聯(lián)陽(yáng)性率最高為CA125+CYFRA21-1+NSE+CEA（85.0%），其中，五聯(lián)的陽(yáng)性率最高，為86.2%。本研究多項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)的陽(yáng)性率均高于Zhang等[15]的報(bào)道。由于項(xiàng)目聯(lián)合越多，假陽(yáng)性越高，所需費(fèi)用也越高[15]，因此對(duì)于肺鱗癌患者建議臨床采用CA125+CYFRA21-1+CEA三聯(lián)平行檢測(cè)。

表6 不同腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)的陽(yáng)性率比較Tab 6 Comparison of positive rate of different combined tumor markers