李夏春， 彭敏峰， 高麗華， 樓正青， 柳秀平△

(1三峽大學醫(yī)學院病理生理教研室，湖北宜昌443002;2杭州市中醫(yī)院檢驗科，浙江杭州310007)

上調(diào)星形膠質(zhì)細胞中PP2A對APP/PS1雙轉基因小鼠的神經(jīng)保護作用*

李夏春1， 彭敏峰2， 高麗華2， 樓正青2， 柳秀平2△

(1三峽大學醫(yī)學院病理生理教研室，湖北宜昌443002;2杭州市中醫(yī)院檢驗科，浙江杭州310007)

目的:探討上調(diào)星形膠質(zhì)細胞中蛋白磷酸酶2A(protein phosphatase 2A，PP2A)對APP/PS1雙轉基因小鼠的神經(jīng)保護作用。方法:構建帶膠質(zhì)細胞原纖維酸性蛋白啟動子的eGFP-wtPP2A慢病毒，特異性上調(diào)星形膠質(zhì)細胞中的PP2A。將實驗小鼠隨機分為野生對照+慢病毒空載體組(Con組)、APP/PS1雙轉基因小鼠+慢病毒空載體組(APP/PS1組)和APP/PS1雙轉基因小鼠+慢病毒感染組(PP2A組)，各組小鼠經(jīng)側腦室注射慢病毒4周后，采用腦片免疫熒光檢測β-淀粉樣蛋白(β-amyloid protein，Aβ)的水平，通過Golgi染色觀察樹突棘密度和形態(tài)學變化，電鏡檢測突觸后致密物(postsynaptic density，PSD)的厚度，Morris水迷宮定位航行實驗檢測感染慢病毒后對學習和記憶的影響。結果:上調(diào)星形膠質(zhì)細胞中PP2A降低APP/PS1雙轉基因小鼠Aβ的水平，增加樹突棘密度、有突觸功能的蘑菇狀樹突棘比例和PSD厚度，縮短尋找平臺逃避潛伏期。結論:上調(diào)星形膠質(zhì)細胞中PP2A改善APP/PS1雙轉基因小鼠AD樣Aβ聚集的病理改變，具有重塑突觸結構與功能和改善學習記憶能力的作用。

蛋白磷酸酶2A;星形膠質(zhì)細胞;APP/PS1雙轉基因小鼠;神經(jīng)保護作用

星形膠質(zhì)細胞在阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)病人大腦中的老年斑周圍聚集，是AD腦中早期的病理改變之一。星形膠質(zhì)細胞作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)中含量最豐富的細胞在AD的發(fā)病過程中起十分重要的作用，它既可產(chǎn)生β-淀粉樣蛋白(β-amyloid protein，Aβ)，也能對細胞外的Aβ進行內(nèi)吞，進而清除Aβ［1］。多數(shù)研究認為反應性星形膠質(zhì)細胞參與了AD的炎癥過程，促進AD神經(jīng)退行性改變。但也有研究發(fā)現(xiàn)抑制AD轉基因小鼠模型中星形膠質(zhì)細胞的激活，Aβ沉積反而增多［2］。因此從星形膠質(zhì)細胞對Aβ的清除途徑探索治療AD的措施，是阻止或者延緩AD病理過程發(fā)展?jié)撛诘挠行Т胧?。蛋白磷酸?A(protein phosphatase 2A，PP2A)是腦內(nèi)最重要的絲氨酸/蘇氨酸蛋白磷酸酶，主要調(diào)節(jié)細胞周期和細胞分化。AD腦中PP2A活性明顯下降，PP2A活性下降可以損傷神經(jīng)元軸突結構的建立和功能的維持［3］。作者前期結果發(fā)現(xiàn)在細胞水平上調(diào)PP2A促進星形膠質(zhì)細胞的遷移［4］，但在整體水平PP2A對星形膠質(zhì)的作用尚未見報道。

為探討在整體水平上調(diào)星形膠質(zhì)細胞中的PP2A是否通過激活星形膠質(zhì)細胞對AD的Aβ沉積病理改變有改善作用，本研究選擇6月齡APP/PS1雙轉基因小鼠這一常用的AD動物模型，側腦室注射構建的帶膠質(zhì)細胞原纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)啟動子的eGFP-wtPP2A慢病毒后特異性上調(diào)了星形膠質(zhì)細胞中的PP2A，結果發(fā)現(xiàn)上調(diào)星形膠質(zhì)細胞PP2A可激活星形膠質(zhì)細胞，促進其遷移到老年斑周圍發(fā)揮清除Aβ的作用，并顯著改善APP/PS1雙轉基因小鼠AD樣Aβ聚集的病理改變，重塑突觸結構與功能和改善學習記憶能力。

材料和方法

1 動物

B6C3-Tg(攜帶人APPswe/PSEN1Δ9)雙轉基因AD模型小鼠購自中國醫(yī)學科學院醫(yī)學實驗動物研究所，合格證號為S(XK京)2013-0002。取6月齡雌性APP/PS1轉基因小鼠35只與同月齡的相同遺傳背景的非轉基因C57BL/6小鼠25只，共60只，常規(guī)分籠喂養(yǎng)于光照/黑暗為12 h/12 h的恒溫環(huán)境，自由攝食和飲水。實驗遵循浙江中醫(yī)藥大學使用相關倫理要求。

2 主要試劑和病毒構建

識別Aβ的兔源性多克隆抗體(是連接到KLH上的DAEFRHDSGYEVHH合成肽，相當于人Aβ1-14氨基酸)購自Abcam。帶GFAP啟動子、表達綠色熒光蛋白的PP2A過表達(eGFP-wtPP2A)慢病毒由上海紐恩生物公司提供。

3 主要方法

3.1 慢病毒側腦室注射 小鼠經(jīng)腹腔注射10%水合氯醛(400 mg/kg)麻醉后固定于立體定位儀上。顱頂備皮消毒后，切開頭頂皮膚，暴露前囟。微量注射器針尖定位:前后位:距前囟－0.4 mm;左右位:中線旁開1.0 mm;背腹位:距顱骨表面2.3 mm。以顱骨鉆鉆孔，將10 μL微量注射器針頭經(jīng)針孔準確插入側腦室停留5 min，緩慢注入4 μL慢病毒約1 μL/ min，注射完畢后停留5 min，緩慢退出微量注射器，迅速用骨蠟封閉針孔，嚴格消毒后縫合手術切口。小鼠置于加溫平板上待其完全蘇醒后，放回籠中飼養(yǎng)。

3.2 免疫熒光組織化學檢測 石蠟切片自冰箱取出，60℃烤片30 min;二甲苯脫蠟15 min 2次，經(jīng)無水乙醇5 min 2次，梯度乙醇水化，PBS洗5 min;加入山羊血清封閉40 min，加入用 I抗稀釋液(3% BSA)適當稀釋的Aβ抗體(1∶100)，4℃孵育2夜; 第3天取出切片，PBS洗3次，加入抗兔的熒光II抗，室溫孵育1 h，PBS洗3次;加入50%甘油-PBS封片液封片，710共聚焦顯微鏡(Zeiss)下觀察攝像。

3.3 Golgi染色 灌注固定，取腦，用新鮮媒染液避光浸泡3 d，每日更換媒染液。1.5%硝酸銀水溶液充分置換媒染液，搖晃清洗3次，直至置換的液體顏色清亮，之后置暗處鍍銀3 d，每日更換新的硝酸銀水溶液。腦塊采用30%蔗糖脫水，冰凍切片機切片，厚度為35 pm，切片立即用95%乙醇和無水乙醇脫水10 min，二甲苯透明5 min后，采用中性塑膠封片。每只小鼠留含海馬的24張切片以備照相統(tǒng)計分析。

3.4 電鏡觀察 將小鼠麻醉并灌注生理鹽水，隨后快速滴注4℃1%戊二醛多聚甲酸灌注液。大腦取出，并放置在2.5%戊二醛多聚甲酸灌注液后固定12 h，4℃。取出CA3區(qū)，在100 mmol/L含1%的鋨酸浸泡固定30 min，然后乙醇脫水，隨后入Epon812包埋劑中。接下來使用德國超薄切片機(Leica)超薄切片，醋酸雙氧鈾、枸櫞酸鉛雙重染色分別10 min。用透射電子顯微鏡荷蘭(FEI Tecnai G2 12型)透射電子顯微鏡觀察并拍照，利用Image-Pro Plus軟件分析突觸后致密物的厚度。

3.5 水迷宮 實驗過程中保持環(huán)境安靜，空間參照物品位置不變，以排除外界干擾。各組進行水迷宮測試。整個實驗共計7 d，每只小鼠每天在4個象限各訓練1次，連續(xù)6 d，每次游泳時限為120 s。潛伏期指大鼠從放入水池到找到隱藏平臺所用的時間。若超過120 s未找到平臺者停止記錄，將潛伏期記錄為120 s，由測試者引導其上平臺休息30 s后進行下一次訓練。若找到平臺也在平臺上鞏固記憶5 s。第7天測試，記錄其潛伏期作為衡量大鼠學習和測試成績的指標。

4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 12.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料用均數(shù)±標準差(mean±SD)表示;采用Image-Pro Plus軟件統(tǒng)計突觸數(shù)目，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用SNK-q檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結果

1 上調(diào)星形膠質(zhì)細胞中PP2A對APP/PS1雙轉基因小鼠Aβ的影響

免疫熒光結果顯示:APP/PS1組與Con組相比，其皮層神經(jīng)元間Aβ水平顯著升高;與APP/PS1組相比，PP2A組中星形膠質(zhì)細胞PP2A過表達引起皮層神經(jīng)元間和膠質(zhì)細胞內(nèi)Aβ水平顯著降低，見圖1。這說明上調(diào)星形膠質(zhì)細胞中PP2A減輕了APP/ PS1雙轉基因小鼠AD樣Aβ聚集的病理改變。

Figure 1.Up-regulation of astrocyte protein phosphatase 2A(PP2A)reduced Aβ levels in APP/PS1 transgenic mice.圖1 上調(diào)星形膠質(zhì)細胞中PP2A對APP/PS1雙轉基因小鼠Aβ的影響

2 上調(diào)星形膠質(zhì)細胞中PP2A對APP/PS1雙轉基因小鼠樹突棘的影響

高爾基染色的切片樹突棘照片顯示:APP/PS1組與Con組相比樹突棘密度顯著降低，蘑菇狀樹突棘占比顯著減少;與APP/PS1組相比，PP2A組樹突棘密度和蘑菇狀樹突棘占比明顯升高(P＜0.05)，見圖2。結果說明上調(diào)星形膠質(zhì)細胞中PP2A增加APP/PS1雙轉基因小鼠樹突棘密度和有突觸功能的蘑菇狀樹突棘比例。

Figure 2.Up-regulation of astrocyte PP2A attenuated synaptic morphology impairment in APP/PS1 transgenic mice.The representative images for morphology of dendritic spine in hippocampal CA3 region visualized by Golgi staining were shown.The scale bars =5 μm.Mean±SD.n=16～19.＊＊P＜0.01 vs Con group;##P＜0.01 vs APP/PS1 group.圖2 上調(diào)星形膠質(zhì)細胞中PP2A對APP/PS1雙轉基因小鼠樹突棘的影響

3 上調(diào)星形膠質(zhì)細胞中PP2A對APP/PS1雙轉基因小鼠突觸的改變

海馬CA3區(qū)具有囊泡聚集和突觸后致密物(postsynaptic density，PSD)的典型突觸結構的突觸透射電鏡照片顯示:APP/PS1組與Con組相比，其PSD厚度顯著變薄;與APP/PS1組相比，AVV-PP2A組PSD表觀厚度有明顯增厚，Image-Pro Plus軟件量化分析，結果顯示差異有統(tǒng)計學意義，見圖3。結果說明上調(diào)星形膠質(zhì)細胞中PP2A增加APP/PS1雙轉基因小鼠PSD厚度。

Figure 3.Up-regulation of astrocyte PP2A attenuated synaptic plasticity deficits morphologically in APP/PS1 transgenic mice.The typical micrographs of synapses in hippocampal CA3 were shown，and the red arrows indicated the postsynaptic density (PSD).The scale bars=162 nm.Mean±SD.n=22～25.＊＊P＜0.01 vs Con group;##P＜0.01 vs APP/PS1 group.圖3 上調(diào)APP/PS1轉基因鼠中星形膠質(zhì)細胞PP2A對突觸的影響

4 上調(diào)星形膠質(zhì)細胞中PP2A對APP/PS1雙轉基因小鼠學習和記憶能力的影響

Morris水迷宮測試結果表明，7月齡的Con小鼠反應比較迅速，入水后能快速找到平臺，隨著訓練次數(shù)增加，尋找平臺的潛伏期時間顯著縮短;而APP/ PS1雙轉基因組小鼠反應遲鈍，尋找平臺潛伏期明顯延長。而PP2A組潛伏期相比APP/PS1組明顯縮短，見圖4。實驗說明:上調(diào)星形膠質(zhì)細胞中PP2A可縮短APP/PS1雙轉基因小鼠尋找平臺逃避潛伏期，改善其學習和記憶能力。

Figure 4.Up-regulation of astrocyte PP2A attenuated cognitive impairment in APP/PS1 transgenic mice.Mean±SD.n=15.＊＊P＜0.01 vs Con group;#P＜0.05，##P＜0.01 vs APP/PS1 group.圖4 上調(diào)星形膠質(zhì)細胞中PP2A對APP/PS1雙轉基因小鼠學習和記憶能力的影響

討論

AD已經(jīng)成為嚴重威脅老齡特別是高齡人群的常見疾?。?］。AD是一種以進行性認知障礙和記憶功能損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，主要病理特征是老年斑和神經(jīng)原纖維纏結。淀粉樣前體蛋白代謝異常或者清除障礙導致的胞外Aβ沉積增加是AD患者細胞外廣泛老年斑產(chǎn)生的主要機制，也是導致其學習記憶能力下降的重要原因［6］，因此減少不溶Aβ的產(chǎn)生成為研究和治療 AD的主要靶點。作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)中含量最豐富的細胞，星形膠質(zhì)細胞在AD的發(fā)病進程中起著重要的調(diào)控作用。在神經(jīng)系統(tǒng)受到損傷時，星形膠質(zhì)細胞即被激活呈現(xiàn)所謂的“反應性”形態(tài)，即胞體肥大，突起多而粗壯，稱為反應性星形膠質(zhì)細胞。反應性星形膠質(zhì)細胞被認為參與了淀粉樣斑塊的組成［7］，其突起包繞在淀粉樣斑塊的周圍，有些突起甚至可以伸入其內(nèi)部［8］。運用載脂蛋白E的治療方法可以直接加速Aβ的清除，并逆轉由Aβ聚集而引起的記憶缺陷［9］;星形膠質(zhì)細胞被激活后，載脂蛋白E的抑制劑可以作為一種安全的AD治療手段［10］;增強星形膠質(zhì)細胞內(nèi)溶酶體蛋白水解酶的表達可加速Aβ的清除［11］。細胞遷移是一個高度復雜的時空過程，生命中的多種正常和病理過程都涉及到細胞遷移，無論在大腦神經(jīng)元發(fā)育還是神經(jīng)退行性變時均存在星形膠質(zhì)細胞的遷移。研究資料提示，可以通過激活星形膠質(zhì)細胞促進星形膠質(zhì)細胞的遷移，發(fā)揮其清除Aβ的作用，以延緩AD的病理過程進展并使其向保護神經(jīng)元的方向發(fā)展。

PP2A是腦內(nèi)最重要的的絲氨酸/蘇氨酸蛋白磷酸酯酶之一，是AD發(fā)病中重要的磷酸酯酶。PP2A 在AD的發(fā)病機制中具有重要的作用，在AD腦中其活性明顯下降，PP2A可以去磷酸化AD中過度磷酸化的tau蛋白［12］。PP2A主要調(diào)節(jié)細胞周期和細胞分化，且發(fā)現(xiàn)PP2A調(diào)節(jié)亞基Bβ可以通過p38促分裂原活化蛋白激酶信號通路促進人皮膚基底細胞癌A431細胞的遷移［13］，上調(diào)PP2A調(diào)節(jié)亞基alpha4可以刺激細胞的擴張和遷移［14］。PP2A參與了基質(zhì)細胞衍生因子1/CXC趨化因子12介導的CD34+細胞的遷移和黏附［15］。而我們在前期AD轉基因鼠老年斑周圍PP2A免疫著色增強，星形膠質(zhì)細胞內(nèi)PP2A被激活，位于反應性星形膠質(zhì)細胞的末端部位。在細胞水平上調(diào)PP2A促進星形膠質(zhì)細胞的遷移［1］，說明上調(diào)PP2A是星形膠質(zhì)細胞的激動劑，可以促進星形膠質(zhì)細胞的遷移。本實驗中AD模型APP/PS1轉基因鼠中側腦室注射構建帶GFAP啟動子的dsRedwtPP2A的慢病毒后，明顯減輕APP/PS1雙轉基因小鼠中Aβ水平，提示在整體水平上調(diào)APP/PS1轉基因鼠星形膠質(zhì)細胞中的PP2A，對APP/PS1轉基因鼠病理改變有所改善。Aβ主要對AD認知功能損害起作用，而其主要損害目標是腦突觸和突觸相關信號通路，損害其突觸可塑性和學習記憶。越來越多的證據(jù)表明腦突觸功能障礙在AD疾病進展機制中占有重要地位，且突觸的數(shù)量和功能發(fā)生改變可引起突觸可塑性的改變，進而影響學習記憶能力，與疾病認知功能障礙明顯相關。學習記憶過程常與樹突棘的形成、脫落、擴張和萎縮等形態(tài)以及數(shù)目和組成相關。高爾基染色可以觀察到樹突棘分為細長型、矮胖型、偽足型、蘑菇型和杯型5種形態(tài)，其中蘑菇型為成熟型樹突棘，具有突觸功能，與學習記憶的關系最為密切，其占總的樹突棘比例越高，學習記憶能力越強。本研究發(fā)現(xiàn)上調(diào)APP/PS1轉基因鼠星形膠質(zhì)細胞中的PP2A能顯著增加樹突棘的數(shù)目，其蘑菇狀樹突棘所占總樹突棘的比例也明顯升高。PSD指在電鏡下突觸后膜胞質(zhì)面聚集的一層圓盤狀均勻而致密的物質(zhì)，見于中樞神經(jīng)系統(tǒng)所有軸樹突棘突觸的突觸后膜上，由許多與信號轉導相關的蛋白質(zhì)組裝而成。本研究發(fā)現(xiàn)CA3區(qū)神經(jīng)元突觸后致密物顯著增厚，改善了APP/PS1轉基因鼠突觸微觀結構。進一步的水迷宮實驗結果也發(fā)現(xiàn)上調(diào)星形膠質(zhì)細胞中PP2A顯著改善APP/PS1雙突變轉基因鼠的學習和記憶能力。在整體水平上調(diào)星形膠質(zhì)細胞中PP2A，促進其遷移到老年斑塊周圍，并發(fā)揮清除Aβ和促進突觸重塑的具體作用機制尚需進一步的研究。

綜上所訴，上調(diào)星形膠質(zhì)細胞中PP2A對APP/ PS1雙突變所致Aβ沉積的病理改變及神經(jīng)突觸受損有顯著減輕作用，其機制可能與其降低Aβ的水平及其所致的突觸受損并重塑突觸結構和功能有關。因此，星形膠質(zhì)細胞有望作為一種新型的靶點來治療阿爾茨海默病。

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(責任編輯:林白霜，羅 森)

Neuroprotective effect of astrocyte protein phosphatase 2A up-regulation on APP/PS1 double transgenic mice

LI Xia-chun1，PENG Min-feng2，GAO Li-hua2，LOU Zheng-qing2，LIU Xiu-ping2

(1Department of Pathophysiology，Medical School of Three Gorges University，Yichang 443002，China;2Department of Clinical Laboratory，Hangzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine，Hangzhou 310007，China.E-mail:470299188@ qq.com)

AIM:To investigate the protective effects of astrocyte protein phosphatase 2A(PP2A)up-regulation on APP/PS1 double transgenic mice.METHODS:An eGFP-wtPP2A lentivirus with glial fiber acidic protein promoter was constructed to specifically increase PP2A expression in the astrocytes.The mice were divided into wild-type mice+ vector virus group(Con)，APP/PS1 transgenic mice+vector virus group(APP/PS1)and APP/PS1 transgenic mice+ eGFP-wtPP2A lentivirus group(PP2A)by lateral ventricular injection of the lentivirus.Four weeks after injection of the virus，the immunofluorescence of brain slices were used to detect the level of β-amyloid protein(Aβ).Golgi staining was used to detect the changes of dendritic spine density and morphology.Electron microscopy was applied to detect the thickness of postsynaptic density(PSD).The Morris water maze test was applied to examine the learning and memory abilities of the mice.RESULTS:Up-regulation of PP2A in the astrocytes attenuated Aβ level increasing in APP/PS1 group.Up-regulation of PP2A in the astrocytes significantly attenuated both decreases in the dendritic spine density and the percentage of mushroom-like dendritic spines in the hippocampal CA3 region of APP/PS1 mice.Up-regulation of PP2A in the astrocytes significantly attenuated the reduced thickness of PSD in APP/PS1 group.Up-regulation of PP2A in the astrocytes attenuated the escape latency extending in APP/PS1 group.CONCLUSION:Up-regulation of PP2A in the astrocytes reduces AD-like pathological changes，and attenuates synaptic impairment，synaptic plasticity deficits and cognitive impairment in the APP/PS1 double transgenic mice.

Protein phosphatase 2A;Astrocytes;APP/PS1 double transgenic mice;Neuroprotective effect

R749.16;R363.2

A

10.3969/j.issn.1000-4718.2016.07.006

1000-4718(2016)07-1189-06

2016-01-21

2016-02-19

國家自然科學基金資助項目(No.31300932)

△Tel:0571-85827825;E-mail:470299188@qq.com