丁正飛（江蘇紅豆杉藥業(yè)有限公司，江蘇無錫 214199）

提高半合成紫杉醇得率研究

丁正飛
（江蘇紅豆杉藥業(yè)有限公司，江蘇無錫 214199）

紫杉醇是紫杉烷類化合物家族中的重要成員之一。它是從紅豆杉屬植物中提取出的一種具有抗腫瘤活性的天然藥物，這種藥物對卵巢癌、非小細胞肺癌、乳腺癌都有很好的療效，是目前臨床化療藥物的一線藥物。隨著紫杉醇提取技術的不斷提高，出現(xiàn)了半合成紫杉醇的技術——即利用提取紫杉醇時候?qū)⒛戏郊t豆杉中的其他紫杉烷類物質(zhì)進行提取收集，由于它們與紫杉醇具有相同的母環(huán)，所以通過人工的方法來半合成紫杉醇，其中最主要的就是利用提取紫杉醇時分離得到的7-木糖-紫杉醇來合成紫杉醇。

紫杉醇 紅豆杉 化合物

我公司通過專利轉(zhuǎn)讓已經(jīng)獲得了半合成紫杉醇的技術。下面是我們在生產(chǎn)實踐中通過不斷改進來提高半合成紫杉醇的收率。

1 半合成紫杉醇的工藝流程（圖1）

2 影響因素

影響半合成紫杉醇收率的因素有很多，包括4步反應及2次層析，按照工藝流程，先考慮從提高中間產(chǎn)物10—去乙?；仙即迹?0-DAT）收率著手。表1是我們公司從生產(chǎn)以來的半合成紫杉醇收率統(tǒng)計表。由表1看出，裂解、肼解反應收率最低值與最高值差值最大，提升的幅度也最大。

由上表1所示結(jié)果，中間產(chǎn)物10-DAT收率與半合成紫杉醇收率成同向變動關系，因此，要提高半合成紫杉醇的收率，可以從提高中間產(chǎn)物10-DAT的得率來進行。

表1 半合成紫杉醇各步收率統(tǒng)計

表2 不同裂解時間10-DAT得率情況

表3 不同肼解時間10-DAT收率情況

表4 實際生產(chǎn)統(tǒng)計數(shù)據(jù)

3 對提高10-DAT收率進行研究

針對以上要求，我們主要是對裂解與肼解的時間進行研究，研究能否通過延長反應時間來使反應完全，以提高產(chǎn)品得率。原來的反應時間是：裂解反應：90min；肼解反應：105min。

我們設計了兩種方法：

（1）改變裂解反應時間，但不改變肼解反應時間。原來裂解反應時間90min，我們設計為4擋：60min、90min、120min、150min。結(jié)果如表2。

從表2看，60min比原來90min的收率有所下降；120min、150min的反應時間都比原來有所提高，而且150min的收率更高，但與120min比差距不大，所以就選擇120min作為裂解反應時間。

（2）改變肼解反應時間，但不改變裂解反應時間，原來肼解反應的時間100min，我們設計4擋來進行：80min、100min、130min、160min。結(jié)果如表3。

從上表3看，80min比原來100min的收率有下降；130min、160min比原來有提高，所以我們就選擇了130min作為肼解反應時間。

4 效果驗證

在2010年的生產(chǎn)過程中，我們按新的工藝條件進行生產(chǎn)，實際生產(chǎn)統(tǒng)計數(shù)據(jù)表4所示。

在進行得率提高的同時。對每批產(chǎn)物10-DAT的質(zhì)量情況也進行跟蹤比較，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量沒有變化，但要繼續(xù)對產(chǎn)品質(zhì)量進行跟蹤確認，保證生產(chǎn)出來的產(chǎn)品符合質(zhì)量標準。通過對工藝條件優(yōu)化：10-DAT收率由以前平均值64.23%提高到了80.4%，每批可增益5.1萬元，以每年做10批計算，總共可增益51萬元。