龍運軍，鄧 龍，郭 純，周德生，黃 瑩，廖端芳（.湖南省邵陽綏寧縣人民醫(yī)院內(nèi)三科，湖南 邵陽 4600；.湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖南 長沙 40007；.湖南中醫(yī)藥大學藥學院干細胞中藥調(diào)控與應用實驗室，湖南 長沙 40007）

姜黃益智方聯(lián)合多萘哌齊治療血管性癡呆32例觀察

龍運軍1，鄧 龍2，郭 純3，周德生2，黃 瑩3，廖端芳3
（1.湖南省邵陽綏寧縣人民醫(yī)院內(nèi)三科，湖南 邵陽 422600；2.湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖南 長沙 410007；3.湖南中醫(yī)藥大學藥學院干細胞中藥調(diào)控與應用實驗室，湖南 長沙 410007）

血管性癡呆；姜黃益智膠囊；對照治療觀察

血管性癡呆［1］（vascular dementia，VD）是指由于一系列腦血管因素包括腦梗死、腦組織缺氧、腦出血等疾病所導致腦組織損害引起的以認知功能減退為特征的一組臨床綜合征，是較為常見的一種癡呆類型。隨著年齡的增長，血管性癡呆的發(fā)病率呈指數(shù)上升，據(jù)流行病學調(diào)查顯示，大于60歲的中國老年人群中，血管性癡呆的發(fā)病率為0.9%［2］。目前仍沒有可以根治血管性癡呆的治療方法，但針對該病的特點，正確使用藥物，特別是通過聯(lián)合用藥可以明顯地提高血管性癡呆的治療效果。我院用姜黃益智方聯(lián)合多萘哌齊治療輕中度血管性癡呆能明顯改善患者智能認知功能及日常生活能力，報道如下。

1 臨床資料

共64例，均為2014年6月至2015年12月湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診及院部收治的VD患者，隨機分為治療組和對照組各32例。對照組男19例、女13例，平均年齡（62.4±4.9）歲，大學文化程度2例、中學文化程度11例、小學文化程度15例、文盲4例，病程平均（3.8±0.7）年，病情為重度1例、中度14例、輕度17例。治療組男21例、女11例，平均年齡（6.2±4.6）歲，大學文化程度3例、中學文化程度13例、小學文化程度13例、文盲3例，病程平均（3.7±0.6）年，病情為重度1例、中度15例、輕度16例。兩組年齡、性別、學歷等比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

治療前兩組MMSE量表評分、Barthel指數(shù)評分、ADAS-cog評分、中醫(yī)證候評分比較，P值分別為0.407、0.892、0.927、0.101，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

診斷標準：西醫(yī)診斷標準參照2012年《中國癡呆診療指南》［3］，中醫(yī)診斷標準參照《中藥新藥治療癡呆的臨床研究指導原則》［4］。

納入標準：①年齡45～75歲；②腦卒中發(fā)病時間明確，病程6個月內(nèi)，頭顱影像學檢查支持多灶性腦梗死或多發(fā)性腔隙性腦梗死，卒中前無認知功能障礙，目前腦血管病病情穩(wěn)定；③臨床判定為輕中度血管性癡呆，判定依據(jù)為癡呆程度判定采用臨床癡呆評定表（CDR）［5］，輕度（CDR=1.0）或中（CDR=2.0），MMSE評分［6］10～24分（文盲小于等于17分，小學小于等于21分，初中及以上學歷小于等于24分），Barthel指數(shù)［7］小于60分，ADAS-cog評分［8］小于15.5分。中醫(yī)癡呆證候分型量表（SDSD）［9］瘀阻腦絡、痰濁蒙竅證（如果總分小于7分則該證候不成立，如果總分大于等于7分則該證候成立；7～14分為輕度、15～22分為中度、23～30分為重度）；④通過本院醫(yī)學倫理委員會審核；⑤患者及家屬知情并簽署知情同意書。

排除標準：①排除其他原因引起的癡呆；②合并有心、肝、腎、代謝系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾??；③存在有需要長期服用能影響安全性評價或臨床療效藥物的疾病。④近1個月內(nèi)接受過益智的治療或參加過其他藥物臨床試驗。

2 治療方法

兩組均給予鹽酸多奈哌齊片（陜西方舟制藥有限公司，國藥準字H20030583，批號20140212），每日睡前口服5mg，日1次，連服4周后改為每日10mg，日1次，再連服4周。既往有高血壓病等基礎病史予以對癥治療，控制危險因素。

治療組加服姜黃益智膠囊（姜黃、黃柏、石菖蒲、砂仁、生甘草5∶2∶2∶1∶1比例組成，由湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院制劑科提供），每次4粒，日3次，服用8周。

3 觀察指標

采用MMSE、ADAS-cog評價患者治療前后認知能力、計算力、記憶力等方面的情況；采用Barthel指數(shù)評價患者治療前后日常生活能力情況。

安全性觀察：①一般體格檢查；②肝、腎功能檢查等，于治療前、治療后分別檢查1次；③血、尿、糞便常規(guī)化驗，于治療前、治療后分別檢查1次；④不良事件的處理：研究者應參照《藥物不良反應監(jiān)察指南》受試者發(fā)生的不良事件的具體情況和受試者的既往病史、伴發(fā)病情況以及伴隨用藥等情況進行綜合分析，判斷不良事件與藥物的關系。

4 療效標準

根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導原則》制定的療效判定標準，以MMSE積分為主要參考指標。采用尼莫地平法計算：療效指數(shù)=（治療后積分-治療前積分）÷治療前積分×100%?；究刂茷榀熜е笖?shù)大于等于80%。顯效為療效指數(shù)大于等于50%。有效為療效指數(shù)大于等于20%。無效為療效指數(shù)小于20%。

5 治療結(jié)果

兩組療效比較見表1。

表1 兩組療效比較 例（%）

兩組治療前后MMSE量表積分見表2。

表2 兩組治療前后MMSE 積分比較 （分，±s）

表2 兩組治療前后MMSE 積分比較 （分，±s）

注：與本組治療前比較，**P＜0.01；與對照組治療后比較，△△P＜0.01；與對照組差值比較，△P＜0.05。

組別　n　　治療前　　治療后　　差值對照組　32　12.88±3.07　17.45±2.69**　4.62±2.18治療組　32　13.52±3.03　19.55±2.80**△△　5.94±2.65△

兩組治療前后Barthel指數(shù)積分比較見表3。

表3 兩組治療前后Barthel指數(shù)積分比較 （分，±s）

表3 兩組治療前后Barthel指數(shù)積分比較 （分，±s）

注：與本組治療前比較，**P＜0.01；與對照組治療后比較，△△P＜0.01；與對照組差值比較，△△P＜0.01。

組別　n　　治療前　　治療后　　差值對照組　32　50.06±4.41　71.72±3.64**　13.66±2.38治療組　32　58.22±4.72　75.09±4.02**△△　16.88±4.37△△

兩組治療前后ADAS-cog積分比較見表4。

表4 兩組治療前后ADAS-cog積分比較 （分，±s）

表4 兩組治療前后ADAS-cog積分比較 （分，±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.01；與對照組治療后比較，△P＜0.05；與對照組差值比較，△P＜0.05。

組別n　　治療前　　治療后　　差值對照組　32　48.95±4.91　24.25±7.08**　-24.70±8.17治療組　32　49.06±4.60　20.67±6.26**△　-28.39±6.91△

兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較見表5。

表5 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較 （分，±s）

表5 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較 （分，±s）

注：與本組治療前比較，**P＜0.01；與對照組治療后比較，△△P＜0.01；與對照組差值比較，△△P＜0.01。

組別　n　　治療前　　治療后　　差值對照組　32　20.47±3.71　15.16±3.54**　-9.59±3.37治療組　32　22.09±4.10　12.50±3.30**△△　-5.31±2.74△△

6 討 論

血管性癡呆是腦血管疾病導致的認知功能障礙臨床綜合征，僅次于阿爾茨海默病和路易體癡呆，是癡呆第3 位常見的病因，VD多有卒中史，常表現(xiàn)波動性病程或階梯式惡化，智能損害多呈斑片狀缺損［10］。血管性癡呆的發(fā)病機理主要概括為以下幾點：①關鍵部位性腦梗死，如額葉、顳葉及邊緣系統(tǒng)等部位血管源性病變更容易導致癡呆［11］；②腦血流量減少、腦氧代謝量的減低，而尤以額葉最為明顯［12］；③腦白質(zhì)疏松在CT上的白質(zhì)疏松相當于脫髓鞘、白質(zhì)梗死，一旦發(fā)生缺血，側(cè)支循環(huán)難以形成，導致腦深部白質(zhì)的血液循環(huán)障礙，而發(fā)生神經(jīng)細胞的缺血缺氧性脫髓鞘改變［13］；④神經(jīng)聯(lián)絡通路的中斷，引起遠隔部位的血流下降，導致功能減退形成血管性癡呆［14］；⑤伴有皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體品性遺傳性腦動脈病，主要表現(xiàn)為皮質(zhì)下癡呆［15］；⑥皮質(zhì)下動脈硬化性腦病是一種腦血管性大腦半球脫髓鞘性改變，主要累及白質(zhì)或主要累及皮質(zhì)的腦血管疾病均可導致癡呆［16］。隨著VD發(fā)病率的升高，此類疾病藥物治療大致分為3類：①膽堿酯酶抑制劑：以多萘哌齊、加蘭他敏和利凡斯的明為代表；②NMDA受體抑制劑：以美金剛為代表的具有保護海馬神經(jīng)元、增加細胞外信號調(diào)節(jié)激酶含量的功能，起到改善學習記憶能力作用。③其他：尼莫地平、他汀類藥物、尼麥角林、西坦類藥物，均具有改善VD的作用。

血管性癡呆在中醫(yī)文獻中沒有確定的病名，依據(jù)其臨床表現(xiàn)，癡呆屬中醫(yī)“呆病”、“癡呆”、“愚癡”等范疇。病因主要歸納為痰邪為患，痰邪日久成瘀，而致痰瘀互結(jié)。痰瘀阻滯腦之氣絡，氣絡痹阻，髓海與各臟氣不相順接，五臟精氣不能上榮于“元神之府”，致使神機失用；痰瘀閉阻腦之血絡，致使臟腑之精血不能上充于腦，導致血之注于腦者過少，無以營養(yǎng)腦髓神經(jīng)，腦髓神經(jīng)則失去其所應有的功能。腦髓、神機失用致使清竅不清、元神失養(yǎng)，從而出現(xiàn)靈機記性皆失、神思遲鈍、遇事善忘等癥狀。痰瘀阻絡證，基本病機為因?qū)嵍绿?，虛實夾雜。因痰瘀互結(jié)阻滯腦絡，從而導致髓海失充、神機失用發(fā)為癡呆。姜黃益智膠囊根據(jù)痰瘀阻竅理論和臨床經(jīng)驗［17］制成，其主要成分為姜黃、黃柏、石菖蒲、砂仁、生甘草。姜黃行氣破瘀，通經(jīng)止痛；石菖蒲辛散溫通，利氣通竅，辟濁化濕，理氣化痰，活血止痛；黃柏清熱解毒，滋陰降火；砂仁行氣化濕，醒脾開胃；生甘草調(diào)和諸藥。諸藥全用，共奏活血祛瘀、化痰開竅之功，故治療血管性癡呆效果較好。

臨床上MMSE量表積分、Barthel指數(shù)積分、ADAS-cog積分、中醫(yī)證候積分對血管性癡呆認知功能檢測、日常生活能力均具有良好的特異性和敏感性。研究結(jié)果顯示，治療8周后，聯(lián)合姜黃益智比單獨使用多萘哌齊更能改善認知功能及日常生活能力。

［1］ 乾棟梁，張艷芳，王力群，等.血管性認知障礙研究進展［J］.醫(yī)學綜述，2013，19（5）：862-864.

［2］ 曲艷吉，卓琳，王華麗，等.1980-2011年中國社區(qū)55歲及以上人群中血管性癡呆流行病學的Meta分析［J］.中國卒中雜志，2013，8（7）：36-46.

［3］ 田金洲.中國癡呆診療指南［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2012：20-21.

［4］ 鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導原則［M］.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2002：91-98.

［5］ MORRIS J C .The clinical dementia rating （CDR）：Current version and scoring rules［J］. Neurology，1993，43（11）：2412-2414.

［6］ 袁正洲，李作孝，馬勛泰，等.長沙版蒙特利爾認知評估量表在老年輕度認知障礙篩查中的應用［J］.西部醫(yī)學，2014，26（6）：741-744.

［7］ 呂敏捷，吳新貴，溫春勝，等.缺血性中風早期中醫(yī)各證型與臨床神經(jīng)功能缺損評分、Barthel指數(shù)的關系［J］.廣西中醫(yī)藥，2012，35（6）：15-17.

［8］ 李霞，肖澤萍，肖世富.ADAS-Cog 中文版信效度分析［J］.中國臨床心理學雜志，2009，17（5）：538-540.

［9］ 田金洲.中國癡呆診療指南［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2011：360-363.

［10］ 駱迪，畢齊.血管性癡呆的藥物治療研究進展［J］.中國卒中雜志，2011，6（5）：423-426.

［11］ 常佳.血漿中HCY、葉酸、維生素B12水平與腦梗塞及血管性癡呆的相關性研究［D］.吉林大學，2014.

［12］ 楊鶴云.慢性腦供血不足患者局部腦血流異常與認知功能障礙的關系研究［J］.中國當代醫(yī)藥，2015，22（1）：12-14.

［13］ 蘇增鋒，張穎.腦白質(zhì)疏松的研究進展［J］.中華老年心腦血管病雜志，2013，15（6）：664-666.

［14］ 趙奕.通督調(diào)神針刺法治療血管性癡呆的臨床研究［D］.廣州中醫(yī)藥大學，2013.

［15］ 潘永進，周樹虎，陳翔，等.皮質(zhì)下缺血性血管性癡呆患者認知功能與腦白質(zhì)彌散張量成像的關系［J］.臨床神經(jīng)病學雜志，2015，28（1）：5-8.

［16］ 高永哲，章軍建，吳光耀，等.皮質(zhì)下型血管性癡呆患者局部腦血流量及腦血管反應性研究［J］.實用老年醫(yī)學，2013，27（11）：894-896.

［17］ 王佳君，周德生.單味中藥促智作用機制的研究進展［J］.中華中醫(yī)藥學刊，2011，29（2）：391-394.

R749.13 ［文獻標識碼］B

1004-2814（2016）07-0678-03［摘 要］ 目的：觀察姜黃益智方聯(lián)合多萘哌齊治療血管性癡呆的臨床療效。方法：64例隨機分為治療組和對照組各32例，兩組均給予鹽酸多奈哌齊片治療，治療組加用姜黃益智膠囊治療。結(jié)果：兩組治療后癡呆程度均有不同程度改善。治療組總有效率87.50%、對照組59.38%，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組MMSE量表評分、Barthel指數(shù)評分、ADAS-cog評分、中醫(yī)證候評分均優(yōu)于本組治療前，且治療后治療組優(yōu)于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。結(jié)論：姜黃益智膠囊能明顯改善血管性癡呆患者智能認知功能及日常生活能力。

湖南省教育廳“干細胞中藥調(diào)控與應用實驗室”開放基金資助項目（201515）

周德生

2016-02-25