杜艷雪　李　佳　朱保月　蘇曉陽

(衡水市哈勵(lì)遜國際和平醫(yī)院急診科,河北　衡水　 053000)

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還原型谷胱甘肽治療老年急性有機(jī)磷中毒的效果及對肝功能的保護(hù)作用

杜艷雪李佳朱保月蘇曉陽

(衡水市哈勵(lì)遜國際和平醫(yī)院急診科,河北衡水 053000)

目的探討還原型谷胱甘肽(GSH)在急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒(AOPP)治療效果及對肝功能的保護(hù)作用。方法老年AOPP患者74例隨機(jī)分為兩組，對照組給予阿托品配伍解磷定，觀察組在此基礎(chǔ)上加還原型GSH。結(jié)果觀察組治療總有效率(92.50%)明顯高于對照組(67.65%)(χ2=7.40，P=0.007)；觀察組治療7 d后谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽紅素(TBIL)和谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)明顯低于入院時(shí)(P<0.05)，觀察組治療7 d后ALT、AST和γ-GT明顯低于對照組(P<0.05)；觀察組血中白細(xì)胞(WBC)(t=4.005，P<0.001)、腫瘤壞死因子(TNF)-α(t=6.542，P<0.001)、白細(xì)胞介素(IL)-6(t=2.580，P=0.012)及IL-18(t=3.353，P=0.001)水平明顯低于對照組(P<0.05)；觀察組血清中IL-18與ALT(r=0.332，P=0.036)、γ-GT(r=0.395，P=0.012)及WBC(t=0.573，P=0.001)均呈現(xiàn)顯著的正相關(guān)。結(jié)論還原型GSH對AOPP治療效果較好，可以有效降低有機(jī)磷農(nóng)藥對肝臟的損傷和炎癥反應(yīng)。

還原型谷胱甘肽；有機(jī)磷農(nóng)藥中毒；肝功能；白細(xì)胞介素

急性有機(jī)磷中毒(AOPP)常見的攝入途徑有口服、經(jīng)呼吸或皮膚黏膜〔1，2〕。臨床上主要表現(xiàn)為膽堿能神經(jīng)興奮及危象，患者多出現(xiàn)為呼吸道大量腺體分泌，呼吸衰竭及心肌缺血性損害等嚴(yán)重癥狀〔3〕。AOPP患者多伴有肝功能受損〔4〕。本研究主要分析還原型谷胱甘肽(GSH)在AOPP患者中治療效果及治療前后肝功能、血清炎癥因子等變化。

1　資料與方法

1.1一般資料2013年1月至2014年12月我院老年AOPP患者74例，隨機(jī)分為觀察組40例，男16例，女24例；平均年齡(64.72±3.61)歲；中毒農(nóng)藥種類：甲胺磷21例，敵敵畏11例，樂果8例；吸煙19例，飲酒14例；體質(zhì)指數(shù)(BMI)(25.08±2.45)kg/m2。對照組34例，男11例，女23例；平均年齡(62.94±2.53)歲；中毒農(nóng)藥種類：甲胺磷15例，敵敵畏13例，樂果6例；吸煙10例，飲酒15例，BMI(24.37±2.13)kg/m2。兩組一般資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法入院時(shí)均給予洗胃、導(dǎo)瀉、補(bǔ)充電解質(zhì)，重癥患者給予吸氧等對癥治療。按照中毒程度給予對照組靜脈注射不同劑量的阿托品(商品名：硫酸阿托品注射液，生產(chǎn)廠家：甘肅新蘭藥藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H62020560，規(guī)格：2 mg/ml)，盡快達(dá)到“阿托品化”，并配伍解磷定靜滴治療。首次用藥30 min后，中毒癥狀、體征尚未消失，血中膽堿酯酶活力<50%，再次給藥，藥量為首次劑量的1/2，1～2 h后根據(jù)病情重復(fù)給藥，阿托品化維持1～3 d，當(dāng)患者中毒癥狀、體征和血膽堿酯酶活力恢復(fù)至60%以上時(shí)，停藥觀察。觀察組在對照組治療方法的基礎(chǔ)上給予2.4 g還原型GSH(商品名：松泰斯，生產(chǎn)廠家：昆明積大制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20080354，規(guī)格：2.4 g)，溶于5%葡萄糖注射液中靜脈滴注，治療1 w觀察癥狀和體征。

1.3檢測方法分別抽取患者入院時(shí)和治療1 w后清晨靜脈血5 ml，離心后置于-20℃環(huán)境下冷凍保存待檢測。采用全自動(dòng)生化儀測量患者血清中谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)、總膽紅素(TBIL)、白細(xì)胞(WBC)的含量。血清中白細(xì)胞介素(IL)-16、IL-18含量采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法(ELISA)進(jìn)行測量。腫瘤壞死因子(TNF)-α采用速率散射比濁法進(jìn)行測量。

1.4治療效果評價(jià)顯效：中毒癥狀消失，AST、ALT水平檢測恢復(fù)正常；有效：中毒癥狀減輕，AST、ALT水平恢復(fù)超過治療前一半以上；無效：中毒癥狀無明顯改善，病情逐漸加重。總有效率=(有效+顯效)/總病例數(shù)×100%。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)，χ2檢驗(yàn)，Pearson相關(guān)性分析。

2　結(jié)　果

2.1治療效果比較觀察組治療總有效率(92.50%，顯效33例、有效4例、無效3例)明顯高于對照組(67.65%，顯效7例、有效16例、無效11例，χ2=7.40，P=0.007)。

2.2治療前后肝功能指標(biāo)變化比較兩組入院時(shí)ALT、AST、TBIL和γ-GT無明顯差異(P>0.05)，兩組治療7 d后ALT、AST、TBIL和γ-GT明顯低于入院時(shí)(P<0.05)，觀察組治療7 d后ALT、AST和γ-GT明顯低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1　兩組治療前和治療7 d后肝功能指標(biāo)變化比較±s)

與入院前相比：1)P<0.05；與對照組相比：2)P<0.05

2.3兩組治療7 d后血中WBC和相關(guān)炎癥因子水平比較觀察組血中WBC、TNF-α、IL-6及IL-18水平明顯低于對照組(P<0.05,P<0.01)。見表2。

2.4觀察組治療后血清中IL-18與ALT、γ-GT、WBC相關(guān)性觀察組血清中IL-18與ALT、γ-GT及WBC均呈顯著的正相關(guān)。見圖1。

表2　兩組治療7 d后WBC和相關(guān)炎癥因子比較±s)

圖1　觀察組治療后血清中IL-18與ALT、γ-GT、WBC相關(guān)性

3　討　論

大量有機(jī)磷農(nóng)藥進(jìn)入人體后可迅速分布于全身器官，其中以肝臟中濃度最高。AOPP患者中毒后血清中轉(zhuǎn)氨酶升高，嚴(yán)重中毒患者多表現(xiàn)為肝臟腫大，并伴有黃疸的出現(xiàn)，從而造成肝臟功能的損害〔5〕。對于有機(jī)磷農(nóng)藥對肝臟的損害的機(jī)制尚未完全研究清楚，可能與有機(jī)磷相關(guān)代謝產(chǎn)物在體內(nèi)的生成導(dǎo)致肝臟細(xì)胞損傷，導(dǎo)致肝臟細(xì)胞變性壞死，常規(guī)治療中毒患者時(shí)對患者進(jìn)行洗胃、導(dǎo)瀉處理可能會引起患者血漿滲透壓降低，導(dǎo)致肝細(xì)胞缺氧、酸中毒。由于有機(jī)磷農(nóng)藥在體內(nèi)與體內(nèi)乙酰膽堿酯酶結(jié)合，乙酰膽堿(Ach)在體內(nèi)大量積聚并作用于Ach受體，是患者產(chǎn)生嚴(yán)重神經(jīng)功能癥狀和肝臟微循環(huán)障礙。

還原型GSH可以在GSH轉(zhuǎn)移酶和GSH過氧化物酶共同參與下，清除肝臟細(xì)胞內(nèi)大量生成的自由基，從而減輕對肝臟細(xì)胞的損傷〔6〕。還原型GSH主要參與體內(nèi)重要臟器的氧化還原過程〔7〕。有文獻(xiàn)指出，AOPP患者肝臟中過氧化氫酶、超氧化歧化酶及GSH過氧化物酶含量明顯升高，GSH可以參與機(jī)體三羧酸循環(huán)，促進(jìn)膽汁酸的代謝，加快有機(jī)磷的解毒與代謝。TNF-α和IL-6參與急性中毒過程，可以幫助臨床評估患者的療效和預(yù)后〔8〕。IL-18是一種促炎因子，可以激活單核巨噬細(xì)胞分泌金屬蛋白酶，進(jìn)一步促進(jìn)體內(nèi)TNF-α、IL-6和IL-8的產(chǎn)生〔9，10〕。本文結(jié)果說明GSH可以顯著抑制體內(nèi)相關(guān)炎癥因子的生成和WBC的增加，有效地減輕體內(nèi)急性炎癥反應(yīng)的發(fā)生。本研究提示GSH可以有效降低血清中IL-18的含量以達(dá)到保護(hù)肝功能的作用。

1侯娟.急性有機(jī)磷中毒患者臨床綜合治療分析〔J〕.中國社區(qū)醫(yī)師：醫(yī)學(xué)專業(yè)，2013；16(5)：188-9.

2李成，何浩.血液凈化聯(lián)合常規(guī)綜合方案治療急性重度有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的臨床研究〔J〕.中國醫(yī)藥指南，2015；13(13)：40-1.

3王芬.急性有機(jī)磷中毒聯(lián)合監(jiān)測心肌酶、膽堿酯酶、淀粉酶的臨床意義〔J〕.中國處方藥，2015；13(7)：140-1.

4Topal A，Atamanalp M，Ucar A，etal.Effects of glyphosate on juvenile rainbow trout (Oncorhynchus mykiss)：transcriptional and enzymatic analyses of antioxidant defence system，histopathological liver damage and swimming performance〔J〕.Ecotoxicol Environ Saf，2015；111：206-14.

5韓偉.急性有機(jī)磷中毒解救藥物的合理應(yīng)用〔J〕.中國醫(yī)藥指南，2012；10(34)：510-1.

6謝雅清，梁曉美，葉偉霞.還原型谷胱甘肽的藥理作用與臨床應(yīng)用研究進(jìn)展〔J〕.中國藥業(yè)，2013；22(7)：124-7.

7Sekhar RV，Liu CW，Rice S.Increasing glutathione concentrations with cysteine and glycine supplementation lowers inflammation in HIV patients〔J〕.AIDS，2015；29(14)：1899-900.

8李偉強(qiáng)，阮海林.急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素-6、c反應(yīng)蛋白的臨床研究現(xiàn)狀與展望〔J〕.中國醫(yī)藥指南，2012；10(11)：99-100.

9金國璽，張燕，畢婭欣，等.IL-18和TNF-α增加3T3-L1脂肪細(xì)胞及RAW264.7巨噬細(xì)胞IL-18Rβ的水平〔J〕.細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志，2015；31(9)：1179-82.

10Wilson NS，Duewell P，Yang B，etal.Inflammasome-dependent and-independent IL-18 production mediates immunity to the ISCOMATRIX adjuvant〔J〕.J Immunol，2014；192(7)：3259-68.

〔2014-12-09修回〕

(編輯苑云杰)

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.14.084

衡水市科技局項(xiàng)目(No.11028A)

杜艷雪(1981-)，女，主治醫(yī)師，主要從事急診醫(yī)學(xué)研究。

R595.4

A

1005-9202(2016)14-3534-03；