廖永梅，王淋，王秀梅，何雪花，梁元碧

(廣元市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌血液科，四川 廣元　628017)

?

三氧化二砷維持治療急性早幼粒細(xì)胞白血病對患者血脂代謝及遠(yuǎn)期生存率的影響

廖永梅，王淋，王秀梅，何雪花，梁元碧

(廣元市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌血液科，四川 廣元628017)

摘要：目的探討三氧化二砷維持治療急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)對患者血脂代謝及遠(yuǎn)期生存率的影響，以期為尋找理想維持治療方法提供依據(jù)。方法收集住院治療，且經(jīng)治療完全緩解APL患者90例。隨機(jī)單盲取法分為A、B、C組各30例，三組均給予三氧化二砷(ATO)聯(lián)合全反式維甲酸(ATRA)治療，完全緩解后A組給予ATO治療，B組給予ATRA治療，C組給予ATO與ATRA交替使用維持治療。觀察三組治療前、完全緩解、維持治療1周期、維持治療2周期血清總膽固醇(TC)、甘油三脂(TG)變化及用藥不良反應(yīng)。維持治療2療程后所有患者均進(jìn)行為期2年隨訪，觀察三組患者生存及復(fù)發(fā)情況。結(jié)果三組治療前及治療后同期血脂同指標(biāo)對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；三組維持治療2個周期各項血脂指標(biāo)均低于同組治療前、完全緩解、維持治療1周期同指標(biāo)(P<0.05)。三組患者治療期間均有不良反應(yīng)發(fā)生，A組與C組對比，各項不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，B組顱壓增高發(fā)生率高于C組(P<0.05)，A組顱壓增高發(fā)生率低于B組(P<0.05)。維持治療后1年內(nèi)三組生存率、復(fù)發(fā)率對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；維持治療后2年B組生存率低于C組(P<0.05)；治療后2年內(nèi)三組復(fù)發(fā)率對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論ATO維持治療APL對患者血脂影響、遠(yuǎn)期生存率及復(fù)發(fā)率影響較小，且不良反應(yīng)發(fā)生率低下，療效及不良反應(yīng)發(fā)生率與ATO、ATRA交替維持相當(dāng)，可作為維持治療選擇方案。

關(guān)鍵詞：白血病,早幼粒細(xì)胞,急性;三氧化二砷;血脂異常;存活率

急性早幼粒細(xì)胞白血病(Acutepromyelocyticleukemia，APL)是一種特殊類型急性髓系白血病，為細(xì)胞分裂及代謝染色體t(15：17)異位而引發(fā)，具有起病急劇、病情進(jìn)展快、預(yù)后差等特點(diǎn)，易出現(xiàn)出血而危及患者生命[1]。三氧化二砷(Arsenictrioxide，ATO)是繼全反式維甲酸(Alltransretinoicacid，ATRA)后又一種治療APL療效顯著藥物，然相關(guān)文獻(xiàn)顯示[2]，ATO或ATRA可影患者血脂代謝，成為誘發(fā)出血性疾病因素之一。為進(jìn)一步分析三氧化二砷維持治療APL時對血脂代謝及遠(yuǎn)期生存率的影響，以期為降低出血風(fēng)險，提高遠(yuǎn)期生存率提供數(shù)據(jù)資料，特對我院收治患者進(jìn)行研究，現(xiàn)報道如下。

1　資料與方法

1.1臨床資料收集廣元市第一人民醫(yī)院2013年1月至2013年12月住院治療APL患者，且經(jīng)治療完全緩解患者90例，患者入院時經(jīng)全血分析、骨髓細(xì)胞學(xué)檢查、分子生物學(xué)檢查等確診，符合《血液病診斷與療效標(biāo)準(zhǔn)》中相關(guān)APL診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，愿意參加本次研究，并簽署知情同意書的患者或家屬，中位年齡38歲。排除血脂異常、家族性高血脂、治療期間死亡患者，排除遵醫(yī)囑行為差及治療期間藥物影響血脂代謝患者。隨機(jī)單盲取法分為A、B、C組各30例，三組患者性別、實驗室指標(biāo)等對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性，見表1。

1.2方法所有患者入院后均給予對癥及ATRA(艾力可；批號H20083494；廠家：山東良福制藥有限公司；規(guī)格：10mg/片)聯(lián)合三氧化二砷(伊泰達(dá)；批號H19990191；廠家：黑龍江哈爾濱醫(yī)大藥業(yè)有限公司；規(guī)格：10mg/10mL/支)誘導(dǎo)治療，ATRA以20mg/次，2次/d，口服治療，ATO以10mg/次，0.9%氯化鈉注射液稀釋后靜脈滴注，1次/d。并據(jù)患者臨床反應(yīng)、實驗室指標(biāo)等調(diào)整兩種藥物用量，直至完全緩解，繼給予鞏固治療。鞏固方案依據(jù)陳月等學(xué)者[4]研究進(jìn)行，且實驗室檢測連續(xù)3次及以上PML-RARa融合基因陰性后給予維持治療。A組單獨(dú)給予ATO維持治療，0.16mg/kg/次，1次/d靜脈滴注治療，連用14d為1周期。B組單獨(dú)給予ATRA維持治療，5mg/kg/次，2次/d，口服治療，連用14d為1周期。C組為ATRA與ATO交替應(yīng)用，各應(yīng)用14d為1周期。

1.3觀察指標(biāo)及隨訪觀察三組治療前、完全緩解、維持治療1周期、維持治療2周期血清總膽固醇(TC)、甘油三脂(TG)變化及用藥不良反應(yīng)。TC、TG檢驗均抽取空腹肘靜脈血3mL送檢，采用日本7600210型全自動生化分析儀及原廠配套試劑進(jìn)行檢測，送檢及檢驗均由同組醫(yī)護(hù)完成，嚴(yán)格操作流程，以降低檢驗誤差。維持治療2療程所有患者均進(jìn)行為期2年隨訪，觀察三組患者生存及復(fù)發(fā)情況。

2　結(jié)果

2.1治療前后血脂水平比較三組治療前及治療后同期同指標(biāo)對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，維持治療2個周期后與治療前、完全緩解、維持治療1周期同指標(biāo)對比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

2.2治療期間不良反應(yīng)比較三組患者治療期間均有不良反應(yīng)發(fā)生，其中A組各項不良反應(yīng)與C組對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，B組顱壓增高發(fā)生率與C組對比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，A組與B組維甲酸綜合征發(fā)生率對比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

2.3生存率及復(fù)發(fā)率比較三組隨訪期間，均未見失訪患者，維持治療后1年內(nèi)三組生存率、復(fù)發(fā)率對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，維持治療后2年內(nèi)B組與C組生存率對比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，復(fù)發(fā)率對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表4。

3　討論

APL是臨床最為常見且向年輕化發(fā)展的血液類疾病，導(dǎo)致患者死亡原因為全身彌散性血管內(nèi)凝血及多器官功能衰竭[4]。目前，公認(rèn)療效最好且不良反應(yīng)少的治療方法為保守誘導(dǎo)分化治療，且以ATO、ATRA療效最佳，有望成為治愈APL的藥物[5]。

表1　兩組患者臨床資料對比±s

表2　三組治療前后TG、TC比較

注：與維持治療2個周期對比，aP<0.05。

表3　三組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率對比/例(%)

注：與C組對比，aP<0.05，與B組對比，bP<0.05。

表4　三組患者遠(yuǎn)期生存率及復(fù)發(fā)率對比/例(%)

注：與C組對比，aP<0.05。

但隨著臨床應(yīng)用量增加，發(fā)現(xiàn)兩種藥物隨著應(yīng)用時間延長，可增加遠(yuǎn)期心臟毒性及血脂異常風(fēng)險，引起各學(xué)者關(guān)注[6]。

相關(guān)文獻(xiàn)顯示[7]，ATRA聯(lián)合ATO治療APL中，ATRA是造成血脂異常主要藥物，其機(jī)制可能為刺激肝臟使血脂合成增加或造成載蛋白組分比例失衡有關(guān)。然本研究結(jié)果顯示，三組維持治療2個周期各項血脂指標(biāo)均低于同組治療前、完全緩解、維持治療1周期同指標(biāo)(P<0.05)，三組治療前及治療后同期血脂同指標(biāo)對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可見，無論是ATO、ATRA單純維持治療或ATO與ATRA交替維持治療兩個周期，均可影響患者血脂水平。ATO是中藥砒霜的主要成分，與蛋白質(zhì)、氨基酸具有較強(qiáng)親和力，且可同多種酶結(jié)合，并產(chǎn)生活性代謝產(chǎn)物三價砷、五價砷及有機(jī)砷，其中五價砷主要與骨組織結(jié)合，隨著時間延長逐漸還原為三價砷；有機(jī)砷也可轉(zhuǎn)化為三價砷。三價砷存在于人體皮肝、腎、肺、脾及胃腸壁中等組織器官內(nèi)，發(fā)揮抑制谷胱肽氧化作用及細(xì)胞毒性，達(dá)到促進(jìn)白血病細(xì)胞凋亡作用[8-9]。相關(guān)文獻(xiàn)顯示[10-11]，DNA氧化過程、細(xì)胞損傷及肝臟刺激均會影響血脂代謝。ATO本身具有一定毒性，會對肝臟造成損害，影響血脂代謝。其次，在代謝過程中產(chǎn)生的有機(jī)砷蓄積及三價砷均可參與氧化甲基化反應(yīng)，產(chǎn)生甲基產(chǎn)物。轉(zhuǎn)化過程需要消耗大量甲基供體，使體內(nèi)甲基相對不足、自由基堆積，使機(jī)體處于氧化應(yīng)激狀態(tài)，且會對組織、重要臟器造成一定損害，再次增加自由基含量，形成惡性循環(huán)[12]。氧化應(yīng)激狀態(tài)會影響細(xì)胞及DNA甲基化過程，致使細(xì)胞及DNA氧化損傷，產(chǎn)生大量自由基同時，造成脂質(zhì)代謝異常。

血脂異常對我國國民危害嚴(yán)重，是引發(fā)心腦血管疾病獨(dú)立危險因素。相關(guān)研究顯示[13-15]，血脂恢復(fù)正常人群可降低各種心腦血管不良事件發(fā)生率，其中腦血管意外發(fā)生率降低30%以上，心肌梗死發(fā)生率降低62%。而本研究結(jié)果顯示，三種治療方案均會對血脂造成影響，提示，APL治療過程中，如對血脂水平重視度不夠，可能增加治愈后患者遠(yuǎn)期死亡率，降低治療價值。本研究結(jié)果顯示，A組遠(yuǎn)期生存率、復(fù)發(fā)率均與C組相當(dāng)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而B組維持治療2個周期后，在隨訪第二年生存率低于C組(P<0.05)，與A組同期對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義?？梢姡瑔渭儜?yīng)用ATRA可降低患者遠(yuǎn)期生存率。A組與C組及B組遠(yuǎn)期生存率、復(fù)發(fā)率對比，差異不明顯。但筆者認(rèn)為，如擴(kuò)大研究范圍，A組遠(yuǎn)期生存率及復(fù)發(fā)率將低于B組，其原因為ATO對血脂影響較ATRA小，有待進(jìn)一步研究。其次，A組各項不良反應(yīng)發(fā)生率與C組對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，B組顱壓增高發(fā)生率高于C組(P<0.05)，A組顱壓增高發(fā)生率低于B組(P<0.05)?？梢?，A組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率與C組相當(dāng)。與相關(guān)文獻(xiàn)報道相似。

綜上所述，ATO維持治療APL對患者血脂影響、遠(yuǎn)期生存率及復(fù)發(fā)率影響較小，且不良反應(yīng)發(fā)生率低下，療效及不良反應(yīng)發(fā)生率與ATO、ATRA交替維持相當(dāng)，可作為維持治療選擇方案。

參考文獻(xiàn)

[1]MicolJB,RaffouxE,BoisselN,etal.Managementandtreatmentresultsinpatientswithacutepromyelocyticleukaemia(APL)notenrolledinclinicaltrials[J].EuropeanJournalofCancer(Oxford,England: 1990),2014,50(6):1159-1168.

[2]張賀洋,于錦香,顏曉菁,等.全反式維甲酸聯(lián)合三氧化二砷治療急性早幼粒細(xì)胞白血病血清血脂變化規(guī)律的研究[J].實用藥物與臨床,2015,18(4):415-417.

[3]張之南,沈梯.血液病療效及診斷標(biāo)準(zhǔn)[M].3 版.北京:北京科學(xué)出版社,2008:174.

[4]陳月,徐雅晶,黃婧,等.全反式維甲酸與三氧化二砷對急性早幼粒細(xì)胞白血病的療效評價[J].中國臨床藥理學(xué)雜志,2014,30(2):118-121.

[5]MorenoTejeroML,LassalettaAtienzaA,GarcíaSalidoA，etal.Arsenictrioxidetreatmentinapatientwithrecurrentacutepromyelocyticleukemia(APL)[J].Analesdepediatría(Barcelona,Spain: 2003),2010,73(1):39-41.

[6]ExternalAuditoryCanalandMiddleEarRelapseofAcutePromyelocyticLeukemiaTreatedWithArsenicTrioxideCaseReportandReviewoftheLiterature[M].Journalofpediatrichematology/oncology,2010,32(3):229-232.

[7]ChenY,GuL,ZhouC,etal.RelapsedAPLpatientwithvariantNPM-RARalphafusionrespondedtoarsenictrioxide-basedtherapyandachievedlong-termsurvival[J].InternationalJournalofHematology,2010,91(4):708-710.

[8]TongHY，LiKF，MeiC，etal.ArsenictrioxidemayimprovetheprognosisofAPLwithider(17)(q10):reportofarareadultcaseofacutepromyelocyticleukemiawithider(17)(q10)t(15;17)showingpoorresponsetoall-transretinoicacid[J].AnnalsofHematology，2011,90(12):493-494.

[9]WangH,HaoL,WangX,etal.RetrospectivestudyofarsenictrioxideforchildhoodacutepromyelocyticleukemiainChina:asingle-centerexperience[J].InternationalJournalofHematology,2010,91(5):820-825.

[10] 王麗莉,任永強(qiáng).三氧化二砷聯(lián)合全反式維甲酸應(yīng)用于急性早幼粒細(xì)胞白血病的療效分[J].中國實驗血液學(xué)雜志,2015,23(5):1292-1295.

[11]ZhouJ,ShiJ,HouJ,etal.Phosphatidylserineexposureandprocoagulantactivityinacutepromyelocyticleukemia[J].JThrombHaemost,2010,8(4):773-782.

[12]BashashD,GhaffariSH,ZakeF,etal.BIBR1532increasesarsenictrioxide-mediatedapoptosisinacutepromyelocyticleukemiacells:therapeuticpotentialforAPL[J].Anti-cancerAgentsinMedicinalChemistry,2013,13(7):1115-1125.

[13]KobayashiY,HattaY,Ishizuka.Successfulpost-remissiontherapywithacombinationofall-transretinoicacidandarsenictrioxideinanelderlyJapanesepatientnewlydiagnosedwithacutepromyelocyticleukemia[J].InternationalJournalofHematology,2010,91(1):152-153.

[14]MathewsVV，SPaulMV，AbhilashM，etal.Myocardialtoxicityofacutepromyelocyticleukaemiadrug-arsenictrioxide[J].EuropeanReviewforMedicalandPharmacologicalSciences，2013,17(Suppl1):34-38.

[15] 《2014 年中國膽固醇教育計劃血脂異常防治專家建議》十大要點(diǎn)[J].中國循環(huán)雜志，2014,6(29):410-411.

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.07.045

(收稿日期：2016-02-12，修回日期：2016-04-06)

Effectofarsenictrioxideonbloodlipidmetabolismandlong-termsurvivalrateinpatientswithAPL

LIAOYongmei,WANGLin,WANGXiumei,etal

(Department of Hematology,The First People’s Hospital,Guangyuan,Sichuan628017,China)

Abstract:ObjectiveTo investigate the effect of arsenic trioxide on blood lipid metabolism and long-term survival rate in patients with acute early immature granulocyte (APL),in order to provide a basis for finding an ideal maintenance therapy.MethodsNinety APL patients with complete remission were enrolled in the study,who were assigned into group A,B and C using random single blind method.All three groups were treated with arsenic trioxide (ATO) combined with all trans retinoic acid (ATRA) in the treatment.After complete remission group A was treated with ATO therapy,group B ATRA therapy,and group C ATRA and ATO alternately for maintenance therapy.Observe the three groups before of Serum total cholesterol (TC),triglyceride(TG) changes and adverse drug reactions in all three groups were observed before treatment,after complete remission,one cycle of maintenance treatment,and 2 cycles of maintenance treatment.After 2 courses of maintenance treatment,all patients were followed up for a period of 2 years and the survival and recurrence rate in the three groups were observed.ResultsThere were no significant differences in blood lipids among all three groups before and after treatment respectively.In all three groups,the indexes of blood lipids after 2 cycles of maintenance treatment were all lower than those before treatment,after complete remission,and after 1 cycle of maintenance treatment (P<0.05).There were adverse reactions in all three groups,with no significant difference in incidence of adverse reaction between group A and group C and a higher incidence of intracranial hypertension in group B than in group C (P<0.05),and group A respectively (P<0.05).One year after maintenance treatment,there were no significant differences in survival and recurrence rate among the three groups.Two years after maintenance treatment,a lower survival rate was found in group B than in group C (P<0.05).There were no significant difference in recurrence rate among the three groups.ConclusionsMaintenance treatment of APL with ATO had advantages of less impact on blood lipids,long-term survival rate and recurrence rate,fewer adverse reactions ,and the same curative effect and incidence of adverse reactions as treatment with alternant ATO and ATRA,which can be used as maintenance treatment option.

Key words:Leukemia,Promyelocytic,Acute;Arsenic trioxide;Dyslipidemias;Survival Rate