郭偉，高明松，彭聰，李偉，周楊

（湖北省武漢市第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科，湖北 武漢 430022）

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利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍對(duì)2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝病肝脂肪變的影響

郭偉，高明松，彭聰，李偉，周楊

（湖北省武漢市第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科，湖北 武漢 430022）

摘要：目的探討利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍對(duì)2型糖尿病（T2DM）合并非酒精性脂肪肝?。∟AFLD）患者血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及肝脂肪變的影響。方法選取T2DM合并NAFLD患者42例，隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組，每組各21例。治療組予以利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療，對(duì)照組予以甘精胰島素聯(lián)合二甲雙胍治療，療程12周。治療前及治療12周后，所有患者行肝臟CT檢查，比較兩組生化指標(biāo)及TNF-α變化。結(jié)果治療12周后，與治療前比較，治療組體重指數(shù)（BMI）、三酰甘油（TG）、血清總膽固醇（TC）、TNF-α均降低，治療組總有效率高于對(duì)照組；與對(duì)照組治療后比較，治療組BMI、TG、TC、TNF-α降低，總有效率升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療組肝脂肪變的程度與BMI、TG、TC、TNF-α呈正相關(guān)（P<0.05）。結(jié)論利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療T2DM合并NAFLD療效明確，能降低TNF-α水平，減少肝臟脂肪變程度，且低血糖發(fā)生率低，療效優(yōu)于甘精胰島素聯(lián)合二甲雙胍。

關(guān)鍵詞：利拉魯肽；二甲雙胍；2型糖尿??；非酒精性脂肪肝??；肝脂肪變

近年來(lái)，隨著人們生活質(zhì)量的提高和飲食結(jié)構(gòu)的改變，2型糖尿?。╰ype 2 diabetes，T2DM）、非酒精性脂肪肝?。╪onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）的發(fā)病率呈逐年增加的趨勢(shì)。利拉魯肽是成人2型糖尿病的治療新藥，目前國(guó)內(nèi)有關(guān)利拉魯肽治療T2DM臨床療效的研究較多集中在降糖療效及安全性方面，對(duì)2型糖尿病合并NAFLD的療效觀察較少。因此，本研究以甘精胰島素為對(duì)照，采用腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等指標(biāo)結(jié)合肝臟CT檢查評(píng)價(jià)利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療T2DM合并NAFLD的臨床療效，為臨床治療T2DM合并NAFLD提供新的臨床思路。

1　資料與方法

1.1病例資料

選取2014年1月-2015年12月湖北省武漢市第一醫(yī)院內(nèi)分泌科診治的T2DM合并NAFLD患者42例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，按照2010年版中國(guó)2型糖尿病防治指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)。②符合NAFLD超聲診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，肝臟超聲檢查具備≥2項(xiàng)表現(xiàn)者為彌漫性脂肪肝，a.肝臟近場(chǎng)回聲彌漫性增強(qiáng)，回聲強(qiáng)于腎臟；b.肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清；c.肝臟遠(yuǎn)場(chǎng)回聲逐漸衰減。③符合以下條件：a.年齡18～70歲；b.近3月內(nèi)未使用調(diào)脂藥物；c.既往未使用過(guò)胰島素治療，糖化血紅蛋白（Hemoglobin A1c，HbA1c）8%～12%，餐后2 h血糖-空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）的差值≤6mmo1/L；d.既往使用二甲雙胍聯(lián)合其他降糖藥物（包括磺脲類促泌劑、非磺脲類促泌劑、糖苷酶抑制劑）≥3個(gè)月，仍血糖控制不佳者；e.患者簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)、肝豆?fàn)詈俗冃?、自身免疫性肝病等可?dǎo)致脂肪肝的特定疾??；②糖尿病合并急性并發(fā)癥；③過(guò)量酒精攝入者（飲酒量折合乙醇量：男性>140g/周，女性>70g/周）；④心、肝、腎功能不全患者；⑤合并嚴(yán)重的高血壓、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、肺源性心臟病等內(nèi)科基礎(chǔ)疾病患者；⑥妊娠期、哺乳期婦女；⑦精神病患者。隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組。其中，治療組21例，男性12例，女性9例；年齡42～68歲，平均（52.9±13.8）歲。對(duì)照組21例，男性13例，女性8例；年齡43～69，平均（53.2±14.1）歲。兩組患者均能夠生活自理，無(wú)功能障礙。兩組性別、年齡等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2治療方法

治療期間，治療組及對(duì)照組均進(jìn)行T2DM、NAFLD的健康教育?？刂骑嬍常▏?yán)格禁酒，總熱量攝入≤125.52kJ（kg/·d）。改變飲食組分，無(wú)糖低脂的平衡膳食，中等量有氧運(yùn)動(dòng)，有氧運(yùn)動(dòng)>4次/周，累計(jì)鍛煉時(shí)間150 min/周。治療組給予利拉魯肽注射液（商品名：諾和力，丹麥諾和諾德公司，規(guī)格：3 mg/支）0.6 mg，1周后改為1.2 mg，每晚10∶00皮下注射。對(duì)照組給予甘精胰島素注射液（商品名：來(lái)得時(shí)，賽諾菲公司，規(guī)格：300 IU/支），起始劑量0.2u/（kg·d），每晚10∶00皮下注射。根據(jù)血糖水平調(diào)整利拉魯肽或甘精胰島素劑量，直至空腹血糖6～8 mmo1/L，餐后2 h血糖8～10mmol/L。兩組患者均聯(lián)合二甲雙胍（上海施貴寶藥廠，500 mg/粒，國(guó)藥準(zhǔn)字H20023370）500mg口服，3次/d，療程為12周。每4周復(fù)診1次，檢測(cè)指尖末梢血糖，并對(duì)不良事件進(jìn)行記錄。

1.3觀測(cè)指標(biāo)

治療前后，測(cè)量受試者的身高、體重等，計(jì)算體重指數(shù)（body mass index，BMI）。受試者均隔夜空腹12 h，清晨靜脈采血5 ml，用于測(cè)FBG、三酰甘油（Triglyceride，TG）、血清總膽固醇 （serum total cholesterol，TC）、HbA1c、TNF-α。FBG測(cè)定采用氧化酶法，試劑盒購(gòu)自上?？迫A生物工程股份有限公司；TG、TC采用酶比色法，試劑盒購(gòu)自寧波瑞源生物科技有限公司；FBG、TG、TC采用美國(guó)貝克曼公司的AU2700生化分析儀進(jìn)行檢查；HbA1c采用高效液相色譜法，由美國(guó)伯樂公司的D10糖化血紅蛋白分析儀進(jìn)行檢查；TNF-α測(cè)定用化學(xué)發(fā)光法，采用德國(guó)西門子Immulite 1000化學(xué)發(fā)光免疫分析儀進(jìn)行檢查。以上檢測(cè)均由專人嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行操作，試劑盒批內(nèi)變異系數(shù)（coefficient variation，CV）及批間CV<10%。

1.4療效標(biāo)準(zhǔn)

CT判斷肝脂肪變的標(biāo)準(zhǔn)為肝臟密度彌漫性降低，肝臟與脾臟的CT值之比≤1.0即可診斷脂肪肝[2]。①輕度：肝/脾CT比值0.7～<1.0；②中度：肝/脾CT比值0.5～<0.7；③重度：肝/脾CT比值≤0.5。①顯效：CT顯示肝/脾CT比值>1.0，或由重度轉(zhuǎn)為輕度。②有效：CT分度減輕一級(jí)。③無(wú)效：未達(dá)到上述顯效或有效標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5安全性評(píng)價(jià)

治療期間，于患者復(fù)診時(shí)記錄生命體征（心率、呼吸、血壓、體溫）、藥物不良反應(yīng)量表，行體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查（血常規(guī)、血生化、尿常規(guī)、心臟彩超、12導(dǎo)聯(lián)心電圖等檢查等），記錄低血糖發(fā)生情況（指尖血糖≤3.9mmol/L），計(jì)算低血糖發(fā)生率，低血糖發(fā)生率=（低血糖發(fā)生例數(shù)/總例數(shù)）×100%。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率表示，用χ2檢驗(yàn)，相關(guān)性分析用Spearman等級(jí)相關(guān)分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1一般情況和生化指標(biāo)比較

治療前，對(duì)照組和治療組所有數(shù)據(jù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。對(duì)照組FBG、HbA1c、TG、TC、TNF-α與治療前比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），對(duì)照組FBG、HbA1c、TG、TC、TNF-α較治療前降低。治療組BMI、FBG、HbA1c、TG、TC、TNF-α與治療前比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），治療組BMI、FBG、HbA1c、TG、TC、TNF-α較治療前降低。治療12周后，治療組BMI、TG、TC、TNF-α與對(duì)照組比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），治療組BMI、TG、TC、TNF-α均降低。治療12周后，兩組FBG、HbA1c比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

表1　兩組臨床指標(biāo)治療前后比較 （n=21±s）

表1　兩組臨床指標(biāo)治療前后比較 （n=21±s）

注：1）與治療前比較，P<0.05；2）與對(duì)照組比較，P<0.05；t1值、P1值：對(duì)照組治療前后比較；t2值、P2值：治療組治療前后比較；t3值、P3值：治療前治療組與對(duì)照組比較；t4值、P4值：治療后治療組與對(duì)照組比較

組別BMI/（kg/m2）FBG/（mmol/L）HbA1c/% TG/（mmol/L）TC/（mmol/L）TNF-α/（pg/ml）對(duì)照組治療前27.33±0.39 12.17±0.34 8.85±0.53 3.61±0.53 6.37±0.17 30.53±0.74治療后　27.35±0.441）　6.58±0.571）　5.48±0.771）　2.43±0.591）　5.65±0.361）　24.26±1.011）治療組治療前27.35±0.97 12.32±0.87 8.60±0.72 3.86±0.61 6.42±0.31 30.60±1.28治療后　23.92±0.911）2）　6.38±0.751）　5.89±0.861）　1.83±0.751）2）　4.61±0.491）2）　18.16±1.081）2）t1值　0.481　-43.142　-20.235　-9.244　-9.893　-26.623 P1值　0.636　0.000　0.000　0.000　0.000　0.000 t2值　-12.067　-24.491　-12.781　-10.315　-14.795　-33.894 P2值　0.000　0.000　0.000　0.000　0.000　0.000 t3值　-0.077　-0.737　1.300　-1.385　-0.614　-0.214 P3值　0.939　0.465　0.201　0.174　0.542　0.832 t4值　15.589　0.975　-1.778　2.837　7.861　18.845 P4值　0.000　0.336　0.083　0.007　0.000　0.000

2.2肝脂肪變程度比較

治療12周后，對(duì)照組總有效率為57.14%，低于治療組的85.71%（P<0.05）。見表2。

表2　兩組肝脂肪變程度比較 （n=21）

2.3兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

治療過(guò)程中，對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率為9.52%，低于治療組的28.57%（P<0.05）。見表3。

表3　兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較?。╪=21）

2.4相關(guān)性分析

Spearman等級(jí)相關(guān)分析顯示，治療組肝脂肪變的程度與BMI、TG、TC、TNF-α呈正相關(guān)（P<0.05），與其他指標(biāo)無(wú)關(guān)。見表4。

表4　臨床指標(biāo)與肝脂肪變程度的相關(guān)性分析

3　討論

眾所周知，國(guó)內(nèi)外指南推薦的T2DM治療一線用藥是二甲雙胍，其可以改善外周和肝臟胰島素敏感性，減少肝臟脂肪累積，減輕脂肪對(duì)肝細(xì)胞的損傷，降低炎癥因子TNF-α水平，改善胰島素抵抗（insulin resistance，IR）[3]，所以也用于NAFLD的治療[2]。盡管二甲雙胍在T2DM治療中作為一線選擇，但仍有大量患者不能通過(guò)單一治療達(dá)到目標(biāo)血糖。美國(guó)糖尿病研究協(xié)會(huì)和歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)推薦，HbA1c>8.5%的患者應(yīng)早期使用聯(lián)合降糖方案，而美國(guó)內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)則推薦，HbA1c 7.6%～9.0%時(shí)，即開始采用聯(lián)合療法[4]。胰島素作為降糖最有效的聯(lián)用藥物之一，具有水鈉潴留、增加體重、易出現(xiàn)低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，加重IR，所以亟需能夠克服這些不足的藥物出現(xiàn)，聯(lián)合二甲雙胍治療T2DM合并NAFLD。

利拉魯肽是胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）類似物，與天然GLP-1有97%的同源性，2011年正式在中國(guó)上市。研究表明，利拉魯肽通過(guò)葡萄糖濃度依賴性促胰島素分泌、抑制胰高血糖素的生成、增加飽腹感、延遲胃排空、抑制食欲等方式降血糖，同時(shí)還可刺激胰島β細(xì)胞新生并抑制其凋亡，對(duì)β細(xì)胞具有明顯的保護(hù)作用。與傳統(tǒng)降糖藥相比，具有低血糖風(fēng)險(xiǎn)小、減輕體質(zhì)量、保護(hù)胰島β細(xì)胞功能等優(yōu)點(diǎn)[5]。最近研究表明，GLP-1可通過(guò)增加脂肪酸氧化，改善肝臟的胰島素敏感性及肝脂肪病變，降低體質(zhì)量和低血糖發(fā)生率，對(duì)非酒精性脂肪肝起到明顯的改善作用[6]。本研究中，治療12周后，治療組BMI、TG、TC、TNF-α均較對(duì)照組明顯下降，總有效率較對(duì)照組明顯升高，提示利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療，能更有效地調(diào)節(jié)糖脂代謝紊亂，減輕肝脂肪變程度及肝臟炎癥損傷，并且更有效地減輕體重，與國(guó)內(nèi)外多個(gè)相關(guān)研究結(jié)果一致[7-8]。

大量研究表明，細(xì)胞免疫和細(xì)胞內(nèi)環(huán)境改變導(dǎo)致的代謝慢性炎癥反應(yīng)與T2DM關(guān)系密切，T2DM是以炎性標(biāo)志物升高為特征的一種慢性低度炎癥狀態(tài)[9]。炎癥反應(yīng)同樣與NAFLD關(guān)系密切，脂質(zhì)代謝紊亂及IR導(dǎo)致肝細(xì)胞內(nèi)脂肪酸和TG沉積，在此基礎(chǔ)上發(fā)生氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，造成肝細(xì)胞脂肪變性和炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞的變性、壞死和纖維化，相較而言，脂肪變性危害較小，而炎癥反應(yīng)卻可導(dǎo)致不可逆的肝臟損傷[10]。T2DM合并NAFLD患者在內(nèi)臟脂肪沉積初期，因內(nèi)臟脂肪周圍較皮下脂肪存在更密集的血管，有更高的代謝活性，易產(chǎn)生更多的TNF-α等炎癥因子[11]。所以T2DM合并NAFLD患者TNF-α水平明顯高于正常人群。升高的TNF-α可促進(jìn)IR形成，誘導(dǎo)細(xì)胞炎癥因子生成，聚集炎癥細(xì)胞破壞肝細(xì)胞，誘導(dǎo)肝脂肪變及炎癥反應(yīng)加重，最終導(dǎo)致肝纖維化。大量研究顯示，內(nèi)臟脂肪含量與TNF-α等炎癥因子呈正相關(guān)[12]，與本研究結(jié)果一致。本研究中，利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療組肝脂肪變的程度與TNF-α呈正相關(guān)，提示炎癥因子TNF-α與T2DM合并NAFLD患者肝脂肪變的發(fā)生、發(fā)展可能密切相關(guān)，減少TNF-α的分泌或抑制其活性，可改善T2DM合并NAFLD患者肝脂肪變狀況，有望成為T2DM合并NAFLD治療的新靶點(diǎn)。

綜上所述，利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療T2DM合并NAFLD，兩藥聯(lián)合從不同的病理生理環(huán)節(jié)改善糖脂代謝及肝臟IR，降低炎癥因子TNF-α的水平，與甘精胰島素聯(lián)合二甲雙胍比較，可以更有效調(diào)節(jié)糖脂代謝紊亂、減少肝脂肪變程度及肝臟炎癥損傷。利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療T2DM合并NAFLD療效明確，優(yōu)于甘精胰島素聯(lián)合二甲雙胍，低血糖風(fēng)險(xiǎn)低。利拉魯肽與胰島素治療比較，在血糖控制方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可以作為T2DM合并NAFLD治療的一線用藥。美中不足的是，本研究中，利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療組不良反應(yīng)發(fā)生率略高于對(duì)照組，不良反應(yīng)主要發(fā)生在治療起始時(shí)，少數(shù)患者出現(xiàn)惡心、嘔吐等胃腸道癥狀，2～4周癥狀自行緩解，不需要特殊處理。但本研究樣本較小，未設(shè)利拉魯肽單藥對(duì)照組，且觀察時(shí)間較短，利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療T2DM合并NAFLD的遠(yuǎn)期療效尚需要進(jìn)一步觀察。

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（童穎丹編輯）

中圖分類號(hào)：R 575.5；R 587.1

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B

DOI:10.3969/j.issn.1005-8982.2016.13.021

文章編號(hào)：1005-8982（2016）13-0107-05

收稿日期：2015-12-28

Effects of Liraglutide combined with Metformin in type 2 diabetic patients with nonalcoholic fatty liver disease

Wei Guo，Ming-song Gao，Cong Peng，Wei Li，Yang Zhou
（Department of Endocrinology，the First Hospital of Wuhan，Wuhan，Hubei 430022，China）

Abstract:Objective To investigate the effects of Liraglutide combined with Metformin on the serum TNF-α and liver steatosis in type 2 diabetic patients with nonalcoholic fatty liver disease.Methods Forty type 2 diabetic patients with nonalcoholic fatty liver disease were randomly divided into two groups:control group（n =21），received insulin glargine combined with Metformin for 12 weeks；the treatment group（n=21），received Liraglutide combined with Metformin for 12 weeks.Hepatic CT was performed for all the patients，and TNF-α and biochemical parameters were measured before treatment and 12 weeks after treatment. Results BMI，TG，TC and TNF-α in the treatment group were significantly decreased after treatment compared to the original values（P ＜0.05）.The total effective rate of the treatment group was higher than that of the control group（P ＜0.05）.Correlation analysis showed that the degree of liver steatosis was positively correlated with BMI，TG，TC and TNF-α（P ＜0.05）.Conclusions Liraglutide combined with Metformin is effective in the treatment of type 2 diabetes with nonalcoholic fatty liver disease.

Keywords:Metformin；Liraglutide；type 2 diabetes；nonalcoholic fatty liver disease；liver steatosis