許惠惠　石衛(wèi)武　徐玖飛　尚賢文　周美英　顏衛(wèi)華

臨海 317000,溫州醫(yī)科大學(xué)附屬浙江省臺(tái)州醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室(許惠惠、石衛(wèi)武、周美英、顏衛(wèi)華)檢驗(yàn)科(徐玖飛)婦科(尚賢文)

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HPV基因分型在宮頸癌篩查風(fēng)險(xiǎn)分層管理中的價(jià)值

許惠惠石衛(wèi)武徐玖飛尚賢文周美英顏衛(wèi)華

臨海 317000,溫州醫(yī)科大學(xué)附屬浙江省臺(tái)州醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室(許惠惠、石衛(wèi)武、周美英、顏衛(wèi)華)檢驗(yàn)科(徐玖飛)婦科(尚賢文)

【摘要】目的研究高危HPV基因分型在宮頸癌篩查風(fēng)險(xiǎn)分層管理中的臨床應(yīng)用價(jià)值。方法浙江省臺(tái)州地區(qū)9 331例婦科初診者的宮頸脫落細(xì)胞采用HPV基因分型和液基薄層細(xì)胞學(xué)(TCT)檢測(cè)，以宮頸組織病理學(xué)診斷結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，分析這兩種宮頸癌篩查方案的陽(yáng)性率及方法學(xué)敏感性，并結(jié)合高危HPV16、18檢測(cè)在宮頸癌高風(fēng)險(xiǎn)者的風(fēng)險(xiǎn)分層管理中的應(yīng)用。結(jié)果30～65歲女性中HPV總感染率21.6%[其中高危HPV(HR-HPV)感染占79.0%]，細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果異常5.0%(HR-HPV感染占56.2%)。HR-HPV檢測(cè)比細(xì)胞學(xué)篩查對(duì)宮頸組織病理學(xué)異常者檢出的敏感性顯著上升(χ2=42.36，P<0.05)。組織病理學(xué)診斷為CIN2+占13.5%(80/592)，其中HR-HPV女性CIN2+的發(fā)生率占92.5%(74/80)、宮頸細(xì)胞學(xué)異常女性CIN2+的發(fā)生率占73.8%(59/80)。HR-HPV陽(yáng)性率隨宮頸組織惡變進(jìn)程的發(fā)展而顯著升高(χ2=10.00，P<0.05)。結(jié)論HR-HPV基因分型在宮頸癌篩查中的敏感性顯著高于細(xì)胞學(xué)檢查，可作為細(xì)胞學(xué)結(jié)果可疑或輕度異常者的隨訪分流，可發(fā)現(xiàn)細(xì)胞學(xué)漏診的宮頸組織病變者，從而降低癌前病變及宮頸癌的發(fā)生率和死亡率。

【主題詞】乳頭狀瘤病毒，人；基因型；宮頸腫瘤；宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變

Fund programs: National Natural Science Foundation of China (31370920); Health bureau of Zhejiang Province (2015KYB438); Taizhou Medical Research Fund (TZSYXH15-11)

宮頸癌是最常見(jiàn)的女性生殖道惡性腫瘤，發(fā)病率在婦科腫瘤中位居全球第四[1]。高危型人乳頭瘤病毒(high-risk human papillomavirus, HR-HPV)持續(xù)感染是宮頸癌及其癌前病變(宮頸上皮內(nèi)瘤變，CIN)發(fā)生的主要病因。宮頸癌組織中HPV檢出率高達(dá)99%，通過(guò)對(duì)HPV篩查，可預(yù)測(cè)宮頸癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。但是，宮頸癌篩查的目的并非單純地檢測(cè)HPV，而是要發(fā)現(xiàn)更多癌前病變(CIN2+及原位癌)，從而降低宮頸癌的發(fā)病率和死亡率。本研究回顧性分析2013年1月—2014年12月溫州醫(yī)科大學(xué)附屬浙江省臺(tái)州醫(yī)院9 331例宮頸癌篩查結(jié)果，旨在研究高危HPV基因分型在宮頸病變篩查中的臨床應(yīng)用價(jià)值。

1資料與方法

1.1一般資料收集2013年1月—2014年12月我院婦科初診患者的宮頸脫落細(xì)胞標(biāo)本共9 331例，患者年齡18～87歲(42.0±10.3歲)，已剔除全子宮切除術(shù)、LEEP術(shù)后及婦科惡性腫瘤個(gè)人史患者，檢查前1周內(nèi)無(wú)陰道用藥史；患者均簽訂知情同意書(shū)。本研究經(jīng)浙江省臺(tái)州醫(yī)院倫理委員會(huì)審查，符合國(guó)家及浙江省臺(tái)州醫(yī)院研究倫理有關(guān)章程。

1.2宮頸癌篩查指南參照“2012年美國(guó)新版宮頸癌篩查指南”推薦[2]：年齡<21歲的女性不建議進(jìn)行篩查；21～29歲女性，建議每3年1次單獨(dú)細(xì)胞學(xué)篩查；30～65歲女性，優(yōu)先推薦每5年進(jìn)行HR-HPV和細(xì)胞學(xué)聯(lián)合篩查；年齡>65歲的女性，若連續(xù)3次細(xì)胞學(xué)或2次共篩查均未發(fā)現(xiàn)異常者，可退出篩查。本研究女性年齡<21歲69例、21～29歲1 048例、30～65歲8 038例、>65歲176例(表1)。

1.3方法HPV基因分型宮頸脫落細(xì)胞取樣步驟和要求按宮頸細(xì)胞學(xué)取材常規(guī)進(jìn)行，擴(kuò)陰器暴露宮頸口，棉拭子擦去分泌物，取宮頸刷于宮頸口順時(shí)針?lè)较虿蓸铀蜋z?；贕P5+/6+PCR-Luminex xMAP技術(shù)對(duì)HPV進(jìn)行DNA分型，嚴(yán)格按照試劑操作說(shuō)明書(shū)進(jìn)行[3]。Luminex200多功能液相芯片分析儀(Luminex公司，美國(guó))讀取HPV 基因分型結(jié)果，包括14種高危型(HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66、68)和其他亞型(HPV06、11、26、40、42、44、53、55、61、73、82、83)。

1.4薄層液基細(xì)胞學(xué)檢查經(jīng)ThinPrep2000 檢測(cè)系統(tǒng)程序化處理制成均勻的薄層細(xì)胞片，95%酒精固定染色閱片，采用2001年TBS分級(jí)報(bào)告系統(tǒng)：①NILM：未見(jiàn)上皮內(nèi)細(xì)胞病變；②ASC：不典型鱗狀細(xì)胞(包括ASC-US：意義不明確的不典型鱗狀細(xì)胞，ASC-H：不除外高度鱗狀上皮內(nèi)瘤變的不典型鱗狀細(xì)胞)；③SIL：鱗狀上皮內(nèi)病變(包括LSIL：低度鱗狀上皮內(nèi)病變，HSIL：高度鱗狀上皮內(nèi)病變)；④AGC：不典型腺細(xì)胞和腺癌；⑤SCC：鱗狀細(xì)胞癌。以TCT 細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果ASCUS及以上病變定為細(xì)胞學(xué)異常。

1.5宮頸病理活檢HPV陽(yáng)性者和/或細(xì)胞學(xué)異常者均行陰道鏡檢查，醋酸實(shí)驗(yàn)可疑病變區(qū)取多點(diǎn)活檢，若正常則常規(guī)行3、6、9、12點(diǎn)活檢。宮頸CIN病理分級(jí)：①正常/宮頸炎；②宮頸濕疣/CIN1級(jí)；③CIN2級(jí)；④CIN3級(jí)/原位癌CIS；⑤宮頸浸潤(rùn)癌。以病理診斷結(jié)果CIN1級(jí)及以上病變定為病理學(xué)異常。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法以宮頸組織病理學(xué)診斷結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，采用敏感性等標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)高危HPV基因分型在宮頸病變篩查中的臨床應(yīng)用價(jià)值。采用SPSS16.0軟件對(duì)所得資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，組間率的比較用卡方檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.130～65歲女性宮頸癌篩查

2.1.1HR-HPV和細(xì)胞學(xué)聯(lián)合篩查分析:浙江臺(tái)州地區(qū)8 038例30～65歲女性參加宮頸癌篩查，其中7 208例行HPV和細(xì)胞學(xué)聯(lián)合篩查，30～65歲女性中HPV總感染率21.6%(1 732/8 038)，其中HR-HPV占79.0%(1 369/1 732)、低危型HPV(LR-HPV)占21.0%(363/1 732)。宮頸細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果異常5.0%(358/7 208)，其中HR-HPV占56.2%(201/358)、LR-HPV占7.5%(27/358)。LSIL報(bào)告率1.3%(96/7 208)，其中HR-HPV陽(yáng)性率為61.5%；HSIL報(bào)告率0.47%(34/7 208)，其中HR-HPV陽(yáng)性率為85.3%；ASCUS報(bào)告率2.4%(176/7 208)，其中HR-HPV陽(yáng)性率為41.5%；ASC-H報(bào)告率0.69%(50/7 208)，其中HR-HPV陽(yáng)性率為76.0%；2例AGC女性分別感染HPV16、44(49歲，AGC,重度不典型增生局部癌變)和HPV52(43歲，AGC,來(lái)源不明)。

表1　浙江省臺(tái)州地區(qū)女性HPV基因分型檢測(cè)結(jié)果(n)

表2　30～65歲女性宮頸組織學(xué)隨訪結(jié)果 n(%)

2.1.2組織病理學(xué)隨訪結(jié)果:浙江臺(tái)州地區(qū)592例30～65歲女性中宮頸組織病理學(xué)異常者158例，其中HR-HPV陽(yáng)性者占81.6%(129/158)、宮頸細(xì)胞學(xué)異常者占55.7%(88/158)、高危HPV陽(yáng)性或細(xì)胞學(xué)異常者占88.0%(139/158)；高危HPV檢測(cè)比細(xì)胞學(xué)篩查對(duì)宮頸組織病理學(xué)異常者檢出的敏感性顯著上升(χ2=42.36，P<0.05)。組織病理學(xué)診斷為CIN2及以上病變(CIN2+)占13.5%(80/592)，其中HR-HPV女性CIN2+的發(fā)生率占92.5%(74/80)、宮頸細(xì)胞學(xué)異常女性CIN2+的發(fā)生率占73.8%(59/80)。HR-HPV陽(yáng)性率隨宮頸組織惡變進(jìn)程的發(fā)展而顯著升高(χ2=10.00，P<0.05)(表2)。研究資料顯示，HR-HPV感染的LSIL女性CIN2+的發(fā)生率占10.0%(8/80)、HR-HPV陰性的LSIL女性CIN2+占3.8%(3/80)；HR-HPV感染的HSIL女性CIN2+占25.0%(20/80)、HR-HPV陰性的HSIL女性CIN2+占1.3%(1/80)；HR-HPV感染的ASCUS女性CIN2+占11.3%(9/80)、HR-HPV陰性的ASCUS女性CIN2+占2.5%(2/80)；HR-HPV感染的ASC-H女性CIN2+占17.5%(14/80)、HR-HPV陰性的ASC-H女性CIN2+的發(fā)生率占1.3%(1/80)。

2.1.3HR-HPV在不同宮頸病變等級(jí)女性中的分布:浙江臺(tái)州地區(qū)129例30～65歲女性HR-HPV感染率隨宮頸組織惡變進(jìn)程逐漸升高，在CIN1級(jí)、CIN2級(jí)、CIN3級(jí)及宮頸癌患者中，HR-HPV感染率分別為70.5%(55/78)、87.0%(27/31)、94.7%(36/38)及100%(11/11)(表2)。宮頸病變CIN1級(jí)女性中HPV感染率從高到低依次為HPV52(21.7%)、HPV16/68(10.1%)、HPV58(8.7%)和HPV18(5%)；CIN2級(jí)女性中HPV感染率從高到低依次為HPV52(23.5%)、HPV58(20.6%)、HPV16(14.7%)和HPV18(11.8%)；CIN3級(jí)女性中HPV感染率從高到低依次為HPV16(34.0%)、HPV58(21.3%)、HPV52(19.1)和HPV33(10.6%)；在9例宮頸鱗癌患者中檢出7例HPV16、1例HPV52、1例HPV68，2例宮頸腺癌患者中檢出1例HPV18、1例HPV52；且宮頸高度病變CIN2/3及宮頸癌組織均以感染HPV16、52、58為主(表3)。

表3　高危型HPV在宮頸病理學(xué)異常女性中的分布

2.2小于30歲和大于65歲女性宮頸癌篩查963例21～29歲聯(lián)合篩查女性中HPV總感染率19.4%(187/963)，其中HR-HPV占81.3%(152/187)、LR-HPV占18.7%(35/187)。細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果異常3.9%(38/963)，包括21例ASCUS、3例ASC-H、13例LSIL和1例HSIL。HR-HPV感染23例：11例ASCUS、2例ASC-H、9例LSIL和1例HSIL； LR-HPV感染3例：2例ASCUS和1例LSIL；HPV陰性女性12例：8例ASCUS、1例ASC-H和3例LSIL。行宮頸組織活檢共76例，檢出9例CIN1級(jí)、2例CIN2級(jí)和1例CIN3級(jí)。

167例65歲以上女性HR-HPV感染33例，其中細(xì)胞學(xué)異常7例：2例ASCUS、2例LSIL和3例HSIL(1例鱗癌、HPV16陽(yáng)性)；LR-HPV感染4例，未發(fā)現(xiàn)細(xì)胞學(xué)異常；HPV陰性女性131例，其中細(xì)胞學(xué)異常6例：2例ASCUS、1例LSIL、1例HSIL和2例AGC(傾向瘤變，來(lái)源不明)。

3討論

目前，世界衛(wèi)生組織公布的與宮頸癌密切相關(guān)的14種HR-HPV分別為：HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66、68，其中致癌型HPV16、18占70%左右[4]。HR-HPV持續(xù)感染是導(dǎo)致宮頸癌發(fā)生、發(fā)展的主要病因。大多數(shù)女性HPV感染是一個(gè)短暫且無(wú)癥狀的過(guò)程，僅有少數(shù)女性因不能自發(fā)清除病毒而形成HPV持續(xù)感染狀態(tài)，可引起從良性疣狀贅生物到惡性侵襲性腫瘤的多種病變。如能建立既能識(shí)別可能進(jìn)展為浸潤(rùn)癌的癌前病變，又能避免對(duì)一過(guò)性HPV感染及相應(yīng)良性病變等過(guò)度診治將成為最佳宮頸癌篩查策略。本研究回顧性分析2013年1月—2014年12月我院9331例宮頸癌篩查結(jié)果，旨在研究高危HPV基因分型在宮頸病變篩查中的臨床應(yīng)用價(jià)值。

研究發(fā)現(xiàn)，年齡<30歲尤其是20歲以下的年輕女性HPV感染比例較高[5]，由于此時(shí)的HR-HPV陽(yáng)性者多為一過(guò)性HPV感染而宮頸細(xì)胞學(xué)多為陰性(占84.9%, 129/152)，過(guò)度治療和潛在的影響生育問(wèn)題將造成對(duì)年輕女性的損害；該結(jié)果支持HPV檢測(cè)不建議用于該年齡段年輕女性的宮頸癌篩查策略。30～65歲女性HR-HPV感染率隨宮頸組織惡變進(jìn)程逐漸升高，在CIN1級(jí)、CIN2級(jí)、CIN3級(jí)女性中，HR-HPV感染率分別為70.5%(55/78，7例HPV16、4例HPV18、15例HPV52)、87.0%(27/31，5例HPV16、4例HPV18、8例HPV52)、94.7%(36/38，16例HPV16、1例HPV18、9例HPV52)；且宮頸高度病變CIN2/3及宮頸癌組織均以感染HPV16、52、58為主。在篩查中除了HPV16、18基因分型外，結(jié)合HPV52、58、68等亞型的檢測(cè)，可以更好的對(duì)宮頸癌高風(fēng)險(xiǎn)人群(HSIL或ASC-H)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層管理。另外，30～65歲女性LSIL的HR-HPV陽(yáng)性率為72.7%(8/11)，組織學(xué)隨訪CIN2+更易發(fā)生在HR-HPV陽(yáng)性婦女，結(jié)果支持高危HPV基因分型可作為細(xì)胞學(xué)結(jié)果可疑(ASCUS)或輕度異常者(LSIL)的隨訪分流。

宮頸細(xì)胞學(xué)陰性，通過(guò)高危HPV檢測(cè)可發(fā)現(xiàn)細(xì)胞學(xué)漏診的宮頸組織病變者。本研究970例細(xì)胞學(xué)陰性/高危HPV陽(yáng)性者，檢出HPV16和(或)HPV18感染共207例、HPV52感染255例。細(xì)胞學(xué)漏診的癌前病變中，HPV16和(或)HPV18感染占13.6%(16/118)、HPV52感染占15.3%(18/118)。有關(guān)細(xì)胞學(xué)陰性/HPV陽(yáng)性女性宮頸癌風(fēng)險(xiǎn)分層管理的研究發(fā)現(xiàn)，HPV陽(yáng)性者在1年內(nèi)發(fā)生CIN3+的風(fēng)險(xiǎn)范圍0.8～4.1%，HPV16陽(yáng)性者在1～4年內(nèi)發(fā)生CIN3+的風(fēng)險(xiǎn)值高達(dá)10%，HPV18陽(yáng)性者在2～5年內(nèi)發(fā)生CIN3+的風(fēng)險(xiǎn)達(dá)10%[6]。美國(guó)國(guó)立癌癥研究所關(guān)于HPV基因分型預(yù)測(cè)值隨訪研究報(bào)告顯示，20817例女性隨訪119個(gè)月，≥30歲、細(xì)胞學(xué)陰性/HPV16陽(yáng)性女性10年內(nèi)患CIN3+的風(fēng)險(xiǎn)約為20%，HPV18陽(yáng)性者的風(fēng)險(xiǎn)約為18%，而其他型別感染的風(fēng)險(xiǎn)值相近[7]。HPV16與CIN3+的高發(fā)生率密切相關(guān)[8]，HPV18、HPV45易發(fā)生腺癌[9]。

研究發(fā)現(xiàn)，HR-HPV檢測(cè)作為宮頸癌的初級(jí)篩查，比傳統(tǒng)的宮頸細(xì)胞學(xué)篩查對(duì)CIN2+的檢出率具有更高的敏感性(92.5% vs 73.8%)，而特異性較低。但高危HPV篩查陰性者與細(xì)胞學(xué)檢查陰性者相比CIN2+的發(fā)生率顯著降低，尤其是宮頸癌的發(fā)生率也顯著降低[10]。單獨(dú)采用HPV檢測(cè)或細(xì)胞學(xué)檢查作為宮頸癌初篩后的1～5年內(nèi)，第二輪篩查后顯示單獨(dú)采用HPV檢測(cè)要比細(xì)胞學(xué)檢查的CIN2+的檢出率降低一半[11-13]。

高危HPV基因分型，既可以發(fā)現(xiàn)細(xì)胞學(xué)漏診的宮頸組織病變者，又可以作為細(xì)胞學(xué)結(jié)果可疑或輕度異常者的隨訪分流；宮頸癌篩查過(guò)程中結(jié)合HPV16、18基因分型，更可以對(duì)宮頸癌高風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層管理，從而降低癌前病變及宮頸癌的發(fā)生率、死亡率。

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通信作者：顏衛(wèi)華, Email: yanwhcom@yahoo.com

DOI：10.3760/cma.j.issn.1003-9279.2016.01.004

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金(31370920)；浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技計(jì)劃項(xiàng)目(2015KYB438)；臺(tái)州市醫(yī)學(xué)會(huì)科學(xué)研究基金(TZSYXH15-11)

(收稿日期：2015-10-19)

Clinical study of high-risk HPV genotyping in risk stratification and management of cervical cancer screening

XuHuihui,ShiWeiwu,XuJiufei,ShangXianwen,ZhouMeiying,YanWeihua

MedicalResearchCenter,WenzhouMedicalUniversityAffiliatedTaizhouHospitalofZhejiangProvince,Linhai317000,ChinaCorrespondingauthor:YanWeihua,Email:yanwhcom@yahoo.com

【Abstract】ObjectiveTo evaluate the clinical value of high-risk HPV(HR-HPV)genotyping in risk stratification and management of cervical cancer screening. MethodsTotally 9 331 women underwent routine cervical cancer screening at the first time of medical visit in gynecological clinic at Taizhou Hospital of Zhejiang Province. Cervical samples were collected by liquid-based method and analyzed for cytology and HPV genotyping (Co-testing). The clinical value of HPV 16 and 18 genotyping in risk stratification and management of cervical cancer screening was evaluated. ResultsPatients were comprised of women aged 30 to 65 years with HPV-positive 21.6% (HR-HPV infection accounting for 79.0%), with abnormal cytology 5.0% (HR-HPV infection accounting for 56.2%). The sensitivity of HR-HPV genotyping for CIN2+ was significantly higher than that of cytology using a positive cut point of ASCUS(χ2=42.36，P<0.05). Histopathological diagnosis of CIN2+ which in 80 cases (13.5%), including HR-HPV types were 74 cases (92.5%) and abnormal cervical cytology were 59 cases (73.8%). The positive of HR-HPV infection was a significant factor associated with the development of CIN (χ2=10.00，P<0.05). ConclusionsThe sensitivity of HR-HPV genotyping in cervical cancer screening was significantly higher than cytology as suspicious or mildly abnormal cytology results who were followed up diversion can be found cytology missed cervical tissue lesions, thereby reducing cancer precancerous lesions and cervical cancer incidence and mortality.

【Key words】Papillomavirus human; Genotype; Cervix neoplasms; Cervical intraepithelial neoplasia