劉 潔

（臨沂大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，山東臨沂 276000）

氘代藥物進(jìn)展

劉 潔

（臨沂大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，山東臨沂 276000）

簡(jiǎn)要地介紹了氘的動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)，以及將藥物分子中特定的氫替換成氘得到的氘代藥物，可以改變藥物在體內(nèi)的代謝速度甚至是代謝途徑，達(dá)到增加藥效和減少副作用的目的。同時(shí)還介紹了氘代藥物的研究進(jìn)展和臨床情況。盡管到目前為止還沒(méi)有一個(gè)氘代藥物被批準(zhǔn)上市，但是其臨床中表現(xiàn)出的治療效果還是顯著的，相信在不久的未來(lái)氘代藥物的上市會(huì)得到實(shí)現(xiàn)。

氘代藥物；動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)；代謝；臨床

氘（deuterium），是氫（H）的一種穩(wěn)定的同位素，也被稱(chēng)為重氫，元素符號(hào)一般為D或2H。氘原子核由一個(gè)質(zhì)子和一個(gè)中子組成，其相對(duì)原子量為普通氫的二倍。自然界氫同位素的分布中，氘的豐度0.016%。哈羅德·尤里于1931年發(fā)現(xiàn)了氘，以Deuterium對(duì)它進(jìn)行命名，并于1934年獲諾貝爾獎(jiǎng)。

在一般情況下，氘具有非常低的毒性。成人體內(nèi)含有大約10g左右的氘。單細(xì)胞生物通常可以在全氘的環(huán)境下生長(zhǎng)。據(jù)報(bào)道低等生物包括魚(yú)和蝌蚪，可以在30%的重水中生存。在一項(xiàng)長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)中將老鼠和狗體液中10%～15%氫更換為氘，未見(jiàn)明顯異常，濃度高于25%才表現(xiàn)出毒性。

1 氘的藥物

由于氘原子比氫原子重一倍，碳氘鍵（C—D）比碳?xì)滏I（C—H）的振動(dòng)零點(diǎn)能要低，也就是說(shuō)碳氘鍵比碳?xì)滏I更穩(wěn)定，它們的一級(jí)動(dòng)力學(xué)的同位素效應(yīng)在37℃時(shí)大約為9倍（kH/ kD=9）。氘代藥物是將藥物分子中的部分氫原子替換成氘原子，藥物分子的活性基本保持不變，同時(shí)又利用動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)，達(dá)到改變藥物代謝速度或代謝途徑的目的，以便提高藥物的藥代動(dòng)力學(xué)、藥效動(dòng)力學(xué)或者是降低藥物代謝毒性。

藥物代謝清除的動(dòng)力學(xué)氘同位素效應(yīng)是利用氘代策略改變藥物動(dòng)力學(xué)的基本原理。但是有很多因素會(huì)掩蓋這種同位素效應(yīng)，比如通過(guò)結(jié)合酶和雜原子氧化酶的代謝清除途徑中不涉及到碳?xì)滏I的斷裂。只有藥物的代謝清除主要是通過(guò)碳?xì)滏I斷裂代謝途徑，尤其是通過(guò)細(xì)胞色素P450氧化清除時(shí)，氘代策略才能體現(xiàn)出明顯的動(dòng)力學(xué)氘同位素效應(yīng)。

大型醫(yī)藥公司研發(fā)氘代藥物的起始年份如表1所示：

圖1 氘代藥物研發(fā)起始年份

CTP-347是Concert公司的第一臨床氘代藥物，它是帕羅西汀的氘代類(lèi)似物，結(jié)構(gòu)如下圖所示。

帕羅西汀的代謝途徑：

帕羅西汀的亞甲基中碳-氫鍵在體內(nèi)經(jīng)CYP2D6氧化和脫水后會(huì)形成高反應(yīng)活性的卡賓，它會(huì)和代謝酶（CYP2D6）進(jìn)行共價(jià)結(jié)合形成不可逆抑制。某些患者如絕經(jīng)后的女性和癌癥患者，在服用帕羅西汀的同時(shí)也可能在服用內(nèi)分泌干擾劑，這時(shí)帕羅西汀與這些藥物會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的藥物相互作用。研發(fā)CTP-347的思路是將亞甲基中的碳-氫鍵換成碳-氘鍵，碳-氘鍵比碳-氫鍵更難被CYP2D6氧化，從而達(dá)到消除帕羅西汀的高反應(yīng)活性代謝物的目的。氘代藥物改變了代謝途徑，CTP-347的體外代謝實(shí)驗(yàn)表現(xiàn)出很少的CYP2D6抑制活性，基本上防止了反應(yīng)性代謝物的形成。其他研究結(jié)果顯示，帕羅西汀的藥理作用在被氘代后基本保持不變。通過(guò)96例的單一和多劑量遞增的一期臨床研究，進(jìn)一步證明了CTP-347對(duì)CYP2D6酶沒(méi)有形成不可逆抑制。氘代藥物CTP-347的臨床研究是在人體內(nèi)改變藥物代謝途徑的一個(gè)范例。

SD-809

SD-809是由Auspex制藥公司開(kāi)發(fā)的用于治療亨廷頓舞蹈病的氘代藥物，目前正處于三期臨床階段。它是目前為止FDA唯一批準(zhǔn)的治療這種疾病的藥物tetrabenazine的氘代化合物。Tetrabenazine或SD-809口服給藥后，會(huì)迅速代謝為多個(gè)活性代謝產(chǎn)物，見(jiàn)下圖，然后進(jìn)一步被CYP2D6代謝為苯酚衍生物。

Tetrabenazine有較高的不良反應(yīng)率，包括鎮(zhèn)靜嗜睡（31%）、疲勞（22%）、失眠（22%）、抑郁（19%）、煩躁（19%）和惡心（13%）。這些不良反應(yīng)不僅與患者的Cmax水平有關(guān)，還和患者間體內(nèi)CYP2D6活性差異使得活性代謝產(chǎn)物濃度水平的改變有關(guān)。因此需要仔細(xì)地調(diào)整Tetrabenazine的劑量（每日口服三次），以減輕癥狀和避免不良反應(yīng)。在SD-809的一期臨床中，研究表明在同等劑量下，SD-809的活性代謝物的半衰期幾乎是非氘代化合物Tetrabenazine的兩倍。SD-809的藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)使其可以在較低Cmax下獲得相同的治療效果，進(jìn)而改善藥物的耐受性。

2 氘代特拉匹韋

2011年特拉匹韋被批準(zhǔn)上市用于治療丙型肝炎，它是丙型肝炎病毒蛋白酶NS3-4A的抑制劑。特拉匹韋分子結(jié)構(gòu)中有多個(gè)手性中心，其中鄰近酮酰胺結(jié)構(gòu)的手性中心是S構(gòu)型，如圖所示：

特拉匹韋在體內(nèi)通過(guò)烯醇式中間體會(huì)互變到R非對(duì)映異構(gòu)體，它是血漿中的主要循環(huán)代謝物，并且它抑制蛋白酶的活性只有特拉匹韋的1/30。將這個(gè)手性中心的氫原子替換成氘原子得到氘代的特拉匹韋，這將減慢向烯醇式結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化的速度，也將減慢消旋化生成R非對(duì)映異構(gòu)體化的速度。在狗、大鼠和人體的血漿中氘代特拉匹韋的消旋化速度比特拉匹韋慢4～7倍。將特拉匹韋和氘代特拉匹韋一起通過(guò)口服給大鼠供藥（5mg/kg），結(jié)果顯示氘代化合物的藥效增加了13%。和其他的氘代藥物一樣氘代特拉匹韋對(duì)藥理學(xué)的影響并不顯著，氘代特拉匹韋和特拉匹韋的抗病毒活性分別為：IC99 =4.0μM和3.3μM。

3 結(jié)論和未來(lái)展望

氘代藥物已經(jīng)在臨床方面上取得了很大的進(jìn)展。相對(duì)于非氘代藥物而言，氘代藥物使患者獲得的利益得到明顯的改善。盡管還有專(zhuān)利和經(jīng)濟(jì)成本方面的爭(zhēng)議，氘代藥物的批準(zhǔn)上市和臨床應(yīng)用應(yīng)該會(huì)在不久的未來(lái)得到實(shí)現(xiàn)。

Deuterated Drugs Progress

Liu Jie

Briefly describes deuterium kinetic isotope effect，and the deuterated drugs obtained by replacing specific hydrogen into deuterium.The deuterated drugs can alternate the rate of metabolism and even metabolic pathways in vivo，so they may improve pharmacokinetics and reduce side effects.It also introduced the research and clinical progress of deuterated drugs.Although there is not a deuterated drug is approved for marketing so far，some deuterated drugs’ clinical therapeutic effect exhibits significantly，in the near future deuterated drugs marketing will be achieved.

deuterated drug；kinetic isotope effect；metabolism；clinical

R96

B

1003–6490（2016）04–0199–02

2016–04–18

劉潔（1980—），女，山東臨沭人，助理實(shí)驗(yàn)師，主要研究方向?yàn)槲锢砘瘜W(xué)。