于方，鄧海月，姜紅

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院兒科，沈陽(yáng) 110001）

咪唑立賓對(duì)單側(cè)輸尿管梗阻小鼠腎小管上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的影響

于方，鄧海月，姜紅

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院兒科，沈陽(yáng) 110001）

目的觀察咪唑立賓（MZR）對(duì)單側(cè)輸尿管梗阻（UUO）小鼠腎小管上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）的影響，探討其抗腎間質(zhì)纖維化機(jī)制。方法將24只CD1小鼠隨機(jī)分為假手術(shù)組、UUO模型組和MZR治療組，每組8只。造模前1 d，MZR治療組給予MZR ［10 mg/（kg·d）］灌胃，假手術(shù)組、UUO模型組給予等量生理鹽水灌胃。術(shù)后14 d收集小鼠血液，記錄血肌酐（Scr）和尿素氮（BUN）；收集梗阻側(cè)腎臟，HE染色、Masson染色觀察腎臟病理改變；免疫組化、Western blot檢測(cè)α?平滑肌肌動(dòng)蛋白（α?SMA）和E?鈣黏蛋白（E?Cad）在腎臟的表達(dá)。結(jié)果與假手術(shù)組相比，UUO模型組血肌酐、尿素氮顯著升高，腎組織病理改變明顯，腎組織中α?SMA表達(dá)增加而E?Cad表達(dá)減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與UUO模型組相比，MZR治療組Scr、BUN及腎組織病理改變均不同程度改善，腎組織中α?SMA表達(dá)受抑而E?Cad表達(dá)上調(diào)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論MZR可抑制UUO小鼠腎小管EMT的發(fā)展，減輕腎小管間質(zhì)纖維化程度，改善腎功能。

單側(cè)輸尿管梗阻；上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化；咪唑立賓

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腎小管間質(zhì)纖維化是所有慢性腎臟病發(fā)展為終末期腎衰竭的共同通路，其發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，臨床缺乏有效的治療措施［1］。研究［2］發(fā)現(xiàn)腎小管上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial?mesenchymal transition，EMT）在腎小管間質(zhì)纖維化的發(fā)生中起重要作用，抑制EMT的發(fā)展可以起到抗腎纖維化的治療作用。如何抑制或逆轉(zhuǎn)EMT已成為國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。咪唑立賓（mizoribine，MZR）是一種新型免疫抑制劑，主要用于器官移植及自身免疫性疾病的治療。研究［3］發(fā)現(xiàn)，MZR可以改善腎間質(zhì)纖維化程度，保護(hù)腎功能。但MZR對(duì)腎小管EMT是否有影響尚無(wú)明確定論。本研究通過(guò)構(gòu)建小鼠單側(cè)輸尿管梗阻（unilater?al ureteral obstruction，UUO）模型，觀察梗阻側(cè)腎組織中α?平滑肌肌動(dòng)蛋白（α?smooth muscle actin，α?SMA）、E?鈣黏蛋白（E?cadherin，E?Cad）的表達(dá)，分析MZR對(duì)腎小管EMT的影響，為臨床治療慢性腎臟病提供新靶點(diǎn)。

1　　材料與方法

1.1材料

動(dòng)物：SPF級(jí)健康雄性CD1小鼠，3～4周齡，體質(zhì)量18～22 g，由北京維通利華生物技術(shù)有限公司提供［許可證號(hào)：SCXK（京）2012?0001］。主要試劑：MZR（大連美侖生物技術(shù)有限公司，批號(hào)：A1202A）；兔抗鼠α?SMA抗體（美國(guó)Epitomics公司，批號(hào)：1181?4）、兔抗鼠E?Cad抗體（北京博奧森生物公司，批號(hào)：ZS?7870）；Masson三色染色試劑盒（南京森貝伽生物科技有限公司）；SP免疫組化試劑盒及DAB顯色試劑盒（北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司）。

1.2方法

1.2.1動(dòng)物分組及處理：24只CD1小鼠飼養(yǎng)于中國(guó)醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，自由攝食及飲水。適應(yīng)性喂養(yǎng)1周后隨機(jī)分為假手術(shù)組、UUO模型組及MZR治療組，每組8只小鼠。模型制備過(guò)程為10%水合氯醛3 mL/kg腹腔注射麻醉小鼠，俯臥位固定于小鼠手術(shù)臺(tái)上，備皮消毒后于小鼠左側(cè)背部肋脊角處縱向切開(kāi)約0.5 cm切口，游離左腎及左側(cè)輸尿管，于腎底處及其下方0.5 cm處雙向結(jié)扎輸尿管并于兩結(jié)扎點(diǎn)之間離斷，觀察無(wú)活動(dòng)性出血后逐層縫合腹腔。假手術(shù)組僅游離左側(cè)輸尿管不結(jié)扎。給藥過(guò)程為術(shù)前1 d，MZR治療組給予MZR 10 mg/（kg·d）溶于0.1 mL生理鹽水中灌胃，假手術(shù)組及UUO模型組給予等量生理鹽水灌胃。術(shù)后14 d處死全部小鼠。處死方法為眼球摘除法留取1.5～2 mL血液，斷頸處死小鼠后迅速取出梗阻側(cè)腎臟，去除腎包膜，生理鹽水沖洗后沿冠狀面切開(kāi)，部分迅速固定于4%多聚甲醛中，部分迅速放于-80℃冰箱中冷凍。

1.2.2指標(biāo)檢測(cè)：將小鼠全血放入離心機(jī)中，以3 500 r/min，4℃離心10 min，留取血清。用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)血肌酐（serum creatinine，Scr）及尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）含量。

1.2.3腎臟病理組織學(xué)：腎組織固定48 h后常規(guī)石蠟包埋，切片厚4 μm，行HE、Masson染色。其中，Masson染色切片置于400倍光學(xué)顯微鏡下觀察，每張切片隨機(jī)選取10張不含腎小球及小血管的不重復(fù)視野，以腎間質(zhì)藍(lán)色膠原沉積為陽(yáng)性信號(hào)，使用Image?Pro Plus 6.0圖像分析軟件計(jì)算腎間質(zhì)陽(yáng)性藍(lán)染面積占整個(gè)視野面積的百分比，取均值作為該標(biāo)本的腎間質(zhì)纖維化相對(duì)面積。

1.2.4免疫組織化學(xué)染色：采用SP法檢測(cè)腎組織中α?SMA、E?Cad的表達(dá)。常規(guī)石蠟包埋、切片、烤片、脫蠟、水化；3%過(guò)氧化氫消除內(nèi)源性過(guò)氧化物酶；微波修復(fù)抗原；正常山羊血清工作液封閉20 min；滴加一抗α?SMA、E?Cad（1∶100），4℃孵育過(guò)夜；加入生物素標(biāo)記二抗15 min；顯微鏡下控制DAB顯色時(shí)間；蘇木素復(fù)染5 min，脫水、透明，封片。以圖片中出現(xiàn)棕黃色顆粒為陽(yáng)性結(jié)果，PBS作一抗陰性對(duì)照。400倍光學(xué)顯微鏡下，每張切片隨機(jī)選取5個(gè)不含腎小球的小管間質(zhì)區(qū)域，用Image?Pro Plus 6.0圖像分析軟件計(jì)算平均光密度值（累積光密度值/視野面積），取均值作比較。

1.2.5Western blot檢測(cè)α?SMA、E?Cad的表達(dá)：用勻漿器充分研磨、勻漿凍存的腎組織，加入細(xì)胞裂解液裂解細(xì)胞，冰浴30 min，分裝于離心管中，于4℃16 000 r/min離心30 min，取上清；BCA法定量蛋白質(zhì)；50 μg蛋白上樣，行12%聚丙烯酰胺凝膠電泳，半干法轉(zhuǎn)移至PVDF膜上，5%脫脂牛奶封閉；加入一抗α?SMA、E?Cad（1∶500），4℃孵育過(guò)夜；加入辣根過(guò)氧化物酶標(biāo)記的二抗（1∶5 000），室溫孵育2 h，ECL顯影。以GAPDH為內(nèi)參，采用Image J圖像分析軟件進(jìn)行分析。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2　　結(jié)果

2.1Scr和BUN結(jié)果

與假手術(shù)組相比，UUO模型組及MZR治療組小鼠Scr、BUN明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；與UUO模型組相比，MZR治療組小鼠Scr、BUN降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見(jiàn)表1。

2.2腎組織病理改變

2.2.1HE染色：假手術(shù)組無(wú)明顯病理改變；UUO模型組腎小管萎縮，管腔明顯擴(kuò)張，可見(jiàn)蛋白管型，間質(zhì)內(nèi)大量炎性細(xì)胞浸潤(rùn)；MZR治療組上述改變較UUO模型組不同程度減輕。見(jiàn)圖1。

2.2.2Masson染色：假手術(shù)組腎間質(zhì)未見(jiàn)異常；UUO模型組腎間質(zhì)內(nèi)可見(jiàn)較多藍(lán)色膠原纖維沉積，腎間質(zhì)纖維化相對(duì)面積較假手術(shù)組明顯增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；MZR治療組腎纖維化相對(duì)面積較UUO模型組減小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見(jiàn)圖2，表2。

表1　　各組小鼠血清Scr和BUN的變化（±s）Tab.1　Changes of serum creatinine and blood urea nitrogen in mice of each group（x±s）

表1　　各組小鼠血清Scr和BUN的變化（±s）Tab.1　Changes of serum creatinine and blood urea nitrogen in mice of each group（x±s）

1）P＜0.01 compared with sham group；2）P＜0.01 compared with UUO model group.

Group　n　BUN（mmol/L）　Scr（μmol/L）Sham group　8　6.10±0.57　59.99±4.21 UUO model group　8　12.00±0.851）　85.25±3.971）MZR treatment group　8　9.26±0.652）　72.45±3.532）

圖1　各組小鼠腎組織病理改變 HE×400Fig.1　Histological changes of kidney tissue in each group HE×400

圖2　各組小鼠腎組織病理改變 Masson×400Fig.2　Histological changes of kidney tissue in each group Masson×400

表2　　各組小鼠腎間質(zhì)纖維化相對(duì)面積（±s）Tab.2　The relative area of renal interstitial fibrosis in mice of each group（±s）

表2　　各組小鼠腎間質(zhì)纖維化相對(duì)面積（±s）Tab.2　The relative area of renal interstitial fibrosis in mice of each group（±s）

RIF，renal interstitial fibrosis.1）P＜0.01 compared with sham group；2）P＜0.01 compared with UUO model group.

Group　n　Relative area of RIF Sham group　8　0.057±0.022 UUO model group　8　0.426±0.0671）MZR treatment group　8　0.158±0.0312）

2.3免疫組化檢測(cè)α?SMA、E?Cad在腎組織中的表達(dá)

2.3.1α?SMA在腎臟的表達(dá)：假手術(shù)組小鼠腎小管上皮細(xì)胞幾乎不表達(dá)α?SMA；UUO模型組腎小管上皮細(xì)胞大量表達(dá)α?SMA，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；MZR治療組小鼠α?SMA表達(dá)較UUO模型組減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見(jiàn)圖3，表3。

2.3.2E?Cad在腎臟的表達(dá)：假手術(shù)組腎小管上皮細(xì)胞大量表達(dá)E?Cad；UUO模型組E?Cad表達(dá)較假手術(shù)組明顯減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；MZR治療組E?Cad表達(dá)較UUO模型組增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見(jiàn)圖4，表3。

圖3　α?SMA在各組小鼠腎臟的表達(dá) SP法×400Fig.3　Expression of α?SMA in the kidney of mice in each group SP×400

表3　　各組小鼠腎組織α?SMA、E?Cad表達(dá)的平均光密度值（±s）Tab.3　The mean optical density value of α?SMA and E?Cad expression in the kidney tissue of each group（±s）

表3　　各組小鼠腎組織α?SMA、E?Cad表達(dá)的平均光密度值（±s）Tab.3　The mean optical density value of α?SMA and E?Cad expression in the kidney tissue of each group（±s）

1）P＜0.01 compared with sham group；2）P＜0.01 compared with UUO model group.

Group　n　a?SMA　E?cad Sham group　8　0.012±0.005　0.091±0.009 UUO model group　8　0.060±0.0071）　0.016±0.0051）MZR treatment group　8　0.028±0.0092）　0.060±0.0072）

圖4　E?Cad在各組小鼠腎臟的表達(dá) SP法×400Fig.4　Expression of E?Cad in the kidney of mice in each group SP×400

2.4腎組織α?SMA、E?Cad的表達(dá)

Western blot結(jié)果顯示，與假手術(shù)組相比，UUO模型組小鼠腎組織中α?SMA表達(dá)增加而E?Cad表達(dá)減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與UUO模型組相比，MZR治療組小鼠腎組織α?SMA表達(dá)減少而E?Cad表達(dá)增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)圖5。

3　　討論

小鼠UUO模型可以反映人體腎間質(zhì)纖維化過(guò)程，是研究腎小管EMT及評(píng)價(jià)慢性腎臟病治療方法的理想模型，目前已廣泛應(yīng)用［4?5］。腎小管EMT即腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為成纖維細(xì)胞或肌成纖維細(xì)胞的過(guò)程，主要表現(xiàn)為細(xì)胞上皮標(biāo)志物表達(dá)減少而間質(zhì)標(biāo)志物表達(dá)增多，細(xì)胞獲得遷移能力向間質(zhì)內(nèi)遷移，細(xì)胞外基質(zhì)合成增多，從而導(dǎo)致腎間質(zhì)纖維化的發(fā)展［6?7］。

MZR是日本學(xué)者于1971年從土壤的真菌培養(yǎng)液中分離獲得的咪唑核苷類抗代謝藥，能特異性地抑制快速增長(zhǎng)的淋巴細(xì)胞的分裂和增殖?？诜昭杆伲幬餄舛仍? h達(dá)到峰值［8］。其作用機(jī)制主要是抑制核酸代謝中的嘌呤合成，競(jìng)爭(zhēng)性的抑制次黃嘌呤核苷酸脫氫酶和鳥(niǎo)苷酸合成酶，使鳥(niǎo)苷酸合成減少，阻止細(xì)胞由G1期進(jìn)入S期，從而抑制細(xì)胞的增殖［8］。臨床上，MZR最早用于預(yù)防腎移植術(shù)后的排斥反應(yīng)，與其他免疫抑制劑相比，其不良反應(yīng)較少，安全性較高，能有效的降低免疫抑制劑治療后的病毒感染［9?11］。目前逐漸用于狼瘡性腎炎、腎病綜合征、紫癜性腎炎、IgA腎病［12?15］等治療，并取得了一定的療效，但具體機(jī)制尚不完全清楚，可能與其抗感染及免疫抑制作用相關(guān)。早期研究［3］發(fā)現(xiàn)MZR可以通過(guò)抑制UUO大鼠腎組織中巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)及α?SMA表達(dá)改善腎間質(zhì)纖維化。最新研究［16］發(fā)現(xiàn)MZR聯(lián)合應(yīng)用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類藥物對(duì)大鼠慢性腎毒性具有協(xié)同保護(hù)作用。MZR聯(lián)合應(yīng)用直接腎素抑制劑阿利吉侖可更明顯地抑制UUO大鼠腎間質(zhì)纖維化程度［17］。此外，YAMABE等［18］發(fā)現(xiàn)MZR可通過(guò)抑制單核細(xì)胞趨化蛋白1及巨噬細(xì)胞炎性蛋白2，從而抑制大鼠腎小球上皮細(xì)胞的增殖。

本研究中MZR治療組小鼠Scr、BUN及腎組織病理改變較UUO模型組改善，提示MZR可以保護(hù)腎功能、減輕腎臟的病理?yè)p害。此外，免疫組化及Western blot結(jié)果顯示UUO模型組小鼠腎組織中α?SMA表達(dá)明顯增加而E?Cad表達(dá)明顯減少，說(shuō)明模型組腎間質(zhì)纖維化過(guò)程中存在EMT；MZR治療組小鼠腎組織中α?SMA表達(dá)較UUO模型組受抑而E?Cad表達(dá)較UUO模型組上調(diào)，提示MZR可在一定程度上抑制腎小管EMT發(fā)展。

綜上所述，MZR作為一種新型免疫抑制劑，可有效保護(hù)腎功能，改善腎臟病理?yè)p害，對(duì)延緩腎間質(zhì)纖維化起積極作用，其機(jī)制可能與其抑制腎小管EMT有關(guān)，為臨床治療慢性腎臟病提供了新思路。調(diào)控腎小管EMT的系統(tǒng)復(fù)雜［6］，MZR通過(guò)何種途徑抑制EMT有待于進(jìn)一步研究。

圖5　Western blot檢測(cè)各組小鼠腎組織α?SMA和E?Cad的表達(dá)Fig.5　α?SMA and E?Cad expression in kidney tissue in each group by means of Western blot

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（編輯于溪）

Effects of Mizoribine on Renal Tubular Epithelial?mesenchymal Transition in Unilateral Ureteral Obstruction Mice

YU Fang，DENG Haiyue，JIANG Hong

（Department of Pediatrics，The First Hospital，China Medical University，Shenyang 110001，China）

ObjectiveTo observe the effects of mizoribine（MZR）on renal tubular epithelial?mesenchymal transition（EMT）of mice which have been performed unilateral ureteral obstruction（UUO），and study the mechanism of its anti?fibrosis of renal interstitial.MethodsA total of 24 CD1 mice were randomly divided into sham group，UUO model group and MZR treatment group，with 8 mice in each group.The day before op?eration，mice of MZR treatment group had been given MZR 10 mg/kg/d lavage，those of sham group and UUO model group had been given equal saline lavage.Fourteen days after the operation，blood was collected and serum creatinine and blood urea nitrogen were measured；the obstruction kidneys were harvested for section，HE staining and Masson staining were employed to observe the changes of kidney pathological；the expression of α?SMA and E?Cad in kidney with detected by immunohistochemical and Western blot method.ResultsCompared with sham group，serum creatinine and blood urea nitrogen of mice in UUO model group and MZR treatment group were significantly elevated，kidney pathological chang?es and the expression of α?SMA in renal tissue were increased and that of E?Cad was reduced，the differences were all statistically significant（P＜0.05）；compared with UUO model group，mice in MZR treatment group had different degree of improvements in serum creatinine，blood urea ni?trogen and kidney pathological changes，the expression of α?SMA in renal tissue was inhibited and that of E?Cad was increases，and the differences were statistically significant（P＜0.05）.ConclusionMZR may inhibit the development of renal tubular EMT in UUO mice，thereby reduce the level of renal tubule interstitial fibrosis and improve renal function.

unilateral ureteral obstruction；epithelial?mesenchymal transition；mizoribine

R692.6

A

0258-4646（2016）08-0728-05

10.12007/j.issn.0258?4646.2016.08.014

高等學(xué)校博士學(xué)科點(diǎn)專項(xiàng)科研基金（20122104110001）

于方（1992-），女，碩士研究生.

姜紅，E-mail：jianghong724@163.com

2015-11-12
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