龐洪菊，袁　偉，陳前明，瓦慶彪

(1.遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 皮膚科，貴州 遵義　563099; 2.成都市第二人民醫(yī)院 皮膚科，四川 成都　610017)

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臨床醫(yī)學(xué)研究

皮膚鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌與日光性角化病皮損中組蛋白乙?；臋z測

龐洪菊1，袁偉1，陳前明2，瓦慶彪2

(1.遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 皮膚科，貴州 遵義563099; 2.成都市第二人民醫(yī)院 皮膚科，四川 成都610017)

[摘要]目的 研究皮膚鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌與日光性角化病中組蛋白H3、H4乙?；男揎椝?。方法 經(jīng)HE染色病理確診，收集21例皮膚鱗狀細(xì)胞癌、22例基底細(xì)胞癌、19例日光性角化病及18例正常皮膚組織，應(yīng)用ELISA法檢測組蛋白H3、H4乙酰化表達(dá)水平。結(jié)果 ①各組間組蛋白H3的乙?；磉_(dá)水平比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=4.222，P<0.05)；進(jìn)一步兩兩比較發(fā)現(xiàn)，3組疾病中組蛋白H3的乙酰化表達(dá)水平均低于正常對照組，其中皮膚鱗狀細(xì)胞癌(0.150±0.062)和正常皮膚對照組(0.279±0.164)相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，基底細(xì)胞癌(0.187±0.102)、日光性角化病(0.196±0.121)與正常皮膚對照組相比差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；3組疾病之間兩兩比較差異均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；②各組間組蛋白H4的乙?；磉_(dá)水平比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=80.354，P<0.05)；進(jìn)一步兩兩比較發(fā)現(xiàn)，3組疾病中組蛋白H4的乙?；磉_(dá)水平均低于正常皮膚對照組，并且與正常皮膚對照組(3.515±0.727)相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)；與皮膚鱗狀細(xì)胞癌(0.547±0.065)相比，基底細(xì)胞癌(1.242±0.133)、日光性角化病(1.858±0.458)中組蛋白H4的乙?；磉_(dá)水平均升高(P均<0.05)，且日光性角化病高于基底細(xì)胞癌(P<0.05)。結(jié)論 ①與正常皮膚對照組相比，組蛋白H3乙?；谄つw鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌及日光性角化病中的表達(dá)水平差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能H3乙?；谄つw鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌及日光性角化病發(fā)病機(jī)制中不占主導(dǎo)作用；②與正常皮膚對照組相比，皮膚鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌與日光性角化病中組蛋白H4乙酰化的表達(dá)水平明顯下調(diào)，組蛋白低乙酰化狀態(tài)可能是皮膚鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌及日光性角化病的發(fā)生、發(fā)展的因素之一。③組蛋白H4乙酰化在日光性角化病、基底細(xì)胞癌及皮膚鱗狀細(xì)胞癌中的表達(dá)水平呈遞減方式，提示腫瘤惡性程度越高，組蛋白乙?；潭仍降?。

[關(guān)鍵詞]皮膚鱗狀細(xì)胞癌；基底細(xì)胞癌；日光性角化?。唤M蛋白乙?；?/p>

近年來，隨著表觀遺傳學(xué)的發(fā)展，學(xué)者發(fā)現(xiàn)DNA甲基化和組蛋白的表觀修飾與基因轉(zhuǎn)錄以及腫瘤發(fā)生間存在著密切的關(guān)系。當(dāng)基因的正常轉(zhuǎn)錄表達(dá)受到了組蛋白乙?；癄顟B(tài)失衡的影響后，就會促使腫瘤的發(fā)生，而組蛋白乙酰化狀態(tài)能長久維持動態(tài)平衡在于組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶(Histone acetyltransferase，HAT)和組蛋白去乙?；?Histone deacetyases，HDAC)兩者共同參與調(diào)控完成。組蛋白乙酰化轉(zhuǎn)移酶催化組蛋白乙?；瑢?dǎo)致染色質(zhì)結(jié)構(gòu)松散，促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄；而HDACs使組蛋白去乙?；瑢?dǎo)致染色質(zhì)凝聚，抑制基因轉(zhuǎn)錄[1]。由于HAT/HDAC表達(dá)水平的異常，有些腫瘤中呈現(xiàn)組蛋白高乙酰水平，而有些則表現(xiàn)為低乙?；癄顟B(tài)[2]。有研究者通過組蛋白去乙?；?HDAC)抑制劑在多種腫瘤細(xì)胞中的應(yīng)用發(fā)現(xiàn)，HDAC抑制劑能夠降低基因突變的發(fā)生率，使基因組的穩(wěn)定性提高，抑癌基因的表達(dá)重新恢復(fù)，從而恢復(fù)組蛋白乙?；癄顟B(tài)的動態(tài)平衡。本研究旨在通過檢測皮膚鱗狀細(xì)胞癌(Cutaneous Squamous Cell Carcinoma，CSCC)、基底細(xì)胞癌(Basal Cell Carcinomas，BCC)以及日光性角化病(actinic keratosis，AKs)中總組蛋白H3/H4乙?；?，以判斷皮膚非黑色素腫瘤中組蛋白乙?；臓顟B(tài)，為進(jìn)一步探索組蛋白去乙?；敢种苿?yīng)用于皮膚非黑色素腫瘤的治療提供依據(jù)。

1材料與方法

1.1標(biāo)本資料收集遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院(皮膚科、美容或燒傷整形外科)2013年6月至2014年8月根據(jù)臨床表現(xiàn)及組織病理明確診斷的患者病變組織及正常皮膚組織：皮膚鱗狀細(xì)胞癌共21例，男11 例，女10例，年齡40～82歲，平均(69.22±10.95)歲；基底細(xì)胞癌共22例，男8例，女14例，年齡38～81歲，平均(62.89±13.49)歲；日光性角化病共19例，男8例，女11例，年齡41～78歲，平均(63.84±11.36)歲。正常對照組共18例，男8 例，女10例，年齡15 ～ 65歲，平均(49.00±13.83)歲。取材部位：頭、面、四肢、軀干。所有采集的標(biāo)本離體后10 min內(nèi)切取部分組織置入凍存管內(nèi)，放入-80 ℃低溫冰箱保存(用于組蛋白提取)；剩余部分于30 min內(nèi)置于10%的甲醛中固定，固定液量為標(biāo)本體積的5～10倍(用于石蠟切片HE染色)。所有標(biāo)本都具有典型或較為典型的皮損，并且通過HE染色檢查，證實(shí)均具有典型病理學(xué)改變；手術(shù)前均未進(jìn)行過放療、化療、物理治療以及其它特殊治療，且無免疫性疾病及系統(tǒng)性疾??；正常對照組標(biāo)本是健康人的皮膚。

1.2試劑10%甲醛溶液、二甲苯、梯度酒精、蘇木精液、無水乙醇、1%氨水、0.5%伊紅液、中性樹膠；總組蛋白提取試劑盒(美國Epigentek公司)，BCA蛋白含量檢測試劑盒(南京凱基生物科技發(fā)展有限公司)，組蛋白H3、H4乙?；綑z測試劑盒(美國Epigentek公司)。

1.3方法石蠟包埋組織切片、HE染色，新鮮冰凍組織標(biāo)本中組蛋白提取，BCA法進(jìn)行蛋白定量，類似于ELISA法分析組蛋白H3、H4乙酰化狀態(tài)，具體方法參照試劑盒說明書進(jìn)行。

2結(jié)果

2.1臨床照片(見圖1)

A：CSCC(大腿皮損)；B：CSCC(右鼻翼皮損)；C：BCC(左鼻翼皮損)；D：BCC(右胸壁皮損)；E：AKs(左眉弓皮損)；F：AKs(右頰部皮損)。圖1　鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌與日光性角化病臨床圖片

2.2HE染色病理照片(圖2)

A:CSCC HE×40；B:CSCC HE×100；C:BCC HE×40；D：BCC HE×100；E：AKs HE×40；F：AKs HE×100。圖2　鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌與日光性角化病組織病理圖片

2.3組蛋白濃度測定應(yīng)用凱基公司BCA蛋白含量檢測試劑盒對組蛋白樣本濃度進(jìn)行測定，繪制的標(biāo)準(zhǔn)曲線圖如下，決定系數(shù)(R2)接近1，標(biāo)準(zhǔn)曲線線性關(guān)系良好，可用于待測樣本濃度計(jì)算(見圖3)。

圖3　BCC、CSCC、AKs及正常皮膚對照組總組蛋白定量標(biāo)準(zhǔn)曲線

2.4組蛋白H3/H4乙?；狡つw鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌、日光性角化病和正常皮膚對照組組織中各組間組蛋白H3的乙?；磉_(dá)水平比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=4.222，P<0.05)；進(jìn)一步兩兩比較發(fā)現(xiàn)，3組疾病中組蛋白H3的乙?；磉_(dá)水平均低于正常對照組，其中皮膚鱗狀細(xì)胞癌(0.150±0.062)和正常皮膚對照組(0.279±0.164)相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但基底細(xì)胞癌、日光性角化病與正常對照組相比差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)(見表1，圖4)。

皮膚鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌、日光性角化病和正常皮膚對照組組織中各組間組蛋白H4的乙?；磉_(dá)水平比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=80.354，P<0.05)；進(jìn)一步兩兩比較發(fā)現(xiàn)，3組疾病中組蛋白H4的乙?；磉_(dá)水平均低于正常對照組，并且與正常對照組(3.515±0.727)相比差異均有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。與皮膚鱗狀細(xì)胞癌(0.547±0.065)相比，基底細(xì)胞癌(1.242±0.133)、日光性角化病(1.858±0.458)中組蛋白H4的乙酰化表達(dá)水平均升高(P<0.05)，且日光性角化病高于基底細(xì)胞癌(P<0.05)(見表1，圖4)。

組別例數(shù)Acetylation(x±s)H3H4CSCC210.150±0.062■0.547±0.065■BCC220.187±0.1021.242±0.133■◆AKs190.196±0.1211.858±0.458■◆★NC180.279±0.1643.515±0.727F4.22280.354P0.0080.000

CSCC表示皮膚鱗狀細(xì)胞癌；BCC表示基底細(xì)胞癌；AKS表示日光性角化?。籒S表示正常對照組；■表示與正常皮膚對照組相比，P<0.05；◆表示與皮膚鱗狀細(xì)胞癌相比，P<0.05；★表示與基底細(xì)胞癌相比，P<0.05。

CSCC表示皮膚鱗狀細(xì)胞癌；BCC表示基底細(xì)胞癌；AKs表示日光性角化?。籒C表示正常對照組；■表示與正常皮膚對照組相比，P<0.05；◆表示與皮膚鱗狀細(xì)胞癌相比，P<0.05；★表示與基底細(xì)胞癌相比，P<0.05?！　D4　皮膚鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌、日光角化病及正常皮膚對照組中組蛋白乙?；磉_(dá)水平

3討論

近年越來越多的證據(jù)表明，基因的表達(dá)除了決定于DNA序列所傳遞的遺傳學(xué)信息之外，還決定于DNA序列以外的表觀遺傳學(xué)信息。表觀遺傳學(xué)是指研究不涉及DNA 序列變化的基因表達(dá)和調(diào)控的可遺傳及可逆轉(zhuǎn)的一門學(xué)科，研究從基因演繹為表型的過程和機(jī)制[3]。它主要包括了以CpG島甲基化為主的DNA甲基化(DNA methylation)、組蛋白乙?；图谆癁橹鞯慕M蛋白修飾(Histone modification)和微衛(wèi)星調(diào)控(Micro RNA interference)等遺傳調(diào)控機(jī)制[4]?；蛐蛄形窗l(fā)生變化時(shí)，表觀遺傳調(diào)控異常，也可引起腫瘤相關(guān)基因被激活或失活，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。

研究表明，腫瘤的表觀遺傳學(xué)改變主要是由于細(xì)胞中存在組蛋白的共價(jià)修飾和DNA甲基化等導(dǎo)致的抑癌基因及染色質(zhì)等發(fā)生轉(zhuǎn)錄不良[5]。在真核生物中，核小體作為染色體的基本結(jié)構(gòu)，其核心分別是由組蛋白H2A、H2B、H3和H4各兩個(gè)共同纏繞組成的八聚體結(jié)構(gòu)，暴露在表面的核心組蛋白N-端的尾部能夠發(fā)生各種共價(jià)修飾，即被稱之為組蛋白修飾，主要包括甲基化、乙酰化、磷酸化以及泛素化等，以乙酰化在上述修飾中尤其重要。目前已有多項(xiàng)研究證實(shí)，腫瘤細(xì)胞的相關(guān)惡性度轉(zhuǎn)化與組蛋白H3、H4位點(diǎn)末端賴氨酸的乙?；揎椨兄懿豢煞值穆?lián)系，當(dāng)組蛋白發(fā)生乙?；瘯r(shí)使染色質(zhì)處于相對開放的結(jié)構(gòu)狀態(tài)，從而促進(jìn)了染色質(zhì)的轉(zhuǎn)錄活性[6]。有研究報(bào)道顯示，細(xì)胞中染色體的重塑以及相關(guān)基因的表達(dá)調(diào)控與核心組蛋白末端賴氨酸殘基上的乙酰化水平的高低程度有很大的相關(guān)性，其組蛋白高乙?；癄顟B(tài)與基因轉(zhuǎn)錄被活躍和染色質(zhì)松散有關(guān)，而低乙?；瘎t與遏制基因轉(zhuǎn)錄有關(guān)[7]。HAT和HDAC共同維持著組蛋白乙?；癄顟B(tài)的平衡，當(dāng)兩者的平衡發(fā)生失調(diào)即兩者數(shù)量或活性發(fā)生改變時(shí)，組蛋白就會發(fā)生乙?；蛉ヒ阴；?，并且乙?；腿ヒ阴；g可以相互轉(zhuǎn)化，是個(gè)可逆的過程。HAT作為多亞基輔酶激活物復(fù)合體的一部分，它能夠?qū)⒔M蛋白乙酰基輔酶A上的乙?；鶊F(tuán)轉(zhuǎn)移到賴氨酸殘基上，促進(jìn)組蛋白乙?；陌l(fā)生，即表現(xiàn)為高乙?；癄顟B(tài)。而HDAC作為多亞基輔酶抑制物復(fù)合體的一部分，其功能在于除去組蛋白N-端尾部賴氨酸殘基上的乙?；?，以使組蛋白的正電性得以恢復(fù)，組蛋白發(fā)生去乙?；?，即為低乙?；癄顟B(tài)。

通過研究多種腫瘤細(xì)胞中組蛋白乙?；?組蛋白H3、H4型為主)狀態(tài)發(fā)現(xiàn)，由于不同腫瘤細(xì)胞中參與調(diào)控的基因表達(dá)不同，在不同的腫瘤細(xì)胞中組蛋白乙?；@示出高或低表達(dá)水平。組蛋白H3、H4的低乙酰化與異染色質(zhì)基因組內(nèi)的轉(zhuǎn)錄失活區(qū)相關(guān)。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示組蛋白H3、H4乙酰化在皮膚鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌、日光性角化病患者中的表達(dá)均低于正常對照組，其中基底細(xì)胞癌、日光性角化病中總組蛋白H3乙酰化表達(dá)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，其余各項(xiàng)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示皮膚非黑色素腫瘤的發(fā)生發(fā)展與組蛋白H4乙?；接嘘P(guān)，使組蛋白呈低乙?；癄顟B(tài)，由于組蛋白低乙?；癄顟B(tài)是與染色質(zhì)的轉(zhuǎn)錄抑制有密切聯(lián)系，說明皮膚非黑素腫瘤中也可能存在著相關(guān)染色質(zhì)的轉(zhuǎn)錄沉默；以上結(jié)果與人結(jié)腸癌[8]、肺癌[9]及乳腺癌細(xì)胞[10]中報(bào)道的組蛋白H4乙酰化水平明顯降低一致，這可能與基因轉(zhuǎn)錄抑制有關(guān)。研究表明，前列腺癌細(xì)胞中均存在組蛋白H3和H4的低乙酰化[11]，而本試驗(yàn)中皮膚鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌組織中的組蛋白H3、H4乙?；矫黠@低于作為癌前組織的日光性角化病和正常皮膚組織，與報(bào)道相一致，并且3組疾病間進(jìn)行比較，其H4總乙?；骄哂酗@著性的差異(P<0.05)，說明組蛋白乙?；降慕档团c腫瘤的分化及惡性程度有關(guān)，且隨著腫瘤惡性程度越高，組蛋白乙酰化水平越低；Mitani等[12]發(fā)現(xiàn)，在胃癌標(biāo)本中抑癌基因p21AF1/CIP1啟動子區(qū)組蛋白H3呈低乙?；癄顟B(tài)，這種低乙?；cp21AF1/CIP1表達(dá)減少有關(guān)，而本實(shí)驗(yàn)中組蛋白H3總乙酰化水平無意義，可能與不同疾病中局部特定基因位點(diǎn)表達(dá)水平不一樣有關(guān)。近年來大量研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)用HDACs 抑制劑可抑制肝癌、宮頸癌、乳腺癌等一系列惡性腫瘤細(xì)胞的生長，誘導(dǎo)其分化和/或凋亡，也間接證明了組蛋白乙?；癄顟B(tài)的異常與惡性腫瘤的發(fā)生有關(guān)。

隨著人均壽命的延長、生活方式的改變及環(huán)境污染的加重，皮膚鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌及日光性角化病的發(fā)病率也呈逐年上升的趨勢，目前以手術(shù)治療方法為主。由于皮膚腫瘤生長部位的特殊以及隨著人們對生活質(zhì)量要求的提高，對疾病的早期診斷和生物治療顯得十分重要。臨床中可以通過檢測皮膚基底細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌、日光性角化病中總組蛋白H3/H4乙?；?，判斷皮膚非黑素腫瘤中組蛋白乙?；臓顟B(tài)，為進(jìn)一步探索以調(diào)整組蛋白乙?；癄顟B(tài)為治療靶點(diǎn)的治療藥物在皮膚非黑素腫瘤中的應(yīng)用提供科學(xué)的理論依據(jù)，因此具有較好的應(yīng)用前景。

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[收稿2015-12-24;修回2016-03-12]

(編輯：王福軍)

[基金項(xiàng)目]四川省科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目(NO：2010SZ0015)。

[通信作者]陳前明，女，副主任醫(yī)師，研究方向:皮膚美容相關(guān)性皮膚病和損容性皮膚病，E-mail:Chenqianming999@aliyun.com。

[中圖法分類號]R739.5

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

[文章編號]1000-2715(2016)03-0279-05

Histone acetylation in the lesions of basal cell carcinomas，cutaneous squamous cell carcinoma and actinic keratosis

PangHongju1,YuanWei1,ChenQianming2,WaQingbiao2

(1.Department of Dermatology，Affiliated Hospital of Zunyi Medical University，Zunyi Guizhou 563099，China; 2.Department of Dermatology，The Second People’s Hospital of Chengdu，Chengdu Sichuan 610017，China)

[Abstract]Objective To study the acetylation of histone H3 and H4 in the cutaneous squamous cell carcinoma (CSCC), basal cell carcinomas (BCC) and actinic keratosis (AKs).Methods The acetylation of histones H3 and H4 in 21 cases of CSCC, 22 cases of BCC, 19 cases of AKs and 18 normal controls were detected with ELISA method.Results The expression of histone H3 in tissues of CSCC, BCC, and AKs groups showed statistically significance (F=4.222, P<0.05), and the expression levels were lower than that of normal control groups. There is a statistically negative correlation between CSCC(0.150±0.062) and normal groups (0.279±0.164) in the expression of histone H3(P<0.05), however, there was no statistical significance in BCC(0.187±0.102), AKs (0.196±0.121) and normal groups in the expression of histone H3(P>0.05); There is no statistical significance between CSCC, BCC and AKs groups in the positive rate of histone H3(P>0.05). The expressions of histone H4 in tissues of CSCC, BCC, and AKs groups were significant (F=80.354, P<0.05), and the expression levels were lower than that of normal control groups. There is a statistically negative correlation of histone H4 in CSCC (0.547±0.065), BCC (1.242±0.133), AKs (1.858±0.458) and normal groups (3.515±0.727).Conclusion The expression of histone H3 between CSCC, BCC and AKs tissues shows no statistical significance, probably suggesting that the acetylation of histone H3 is not the leading cause in these diseases .The acetylation of histone H4 expression levels in CSCC, BCC and AKs tissue was significantly lower than normal skin tissue, suggesting histone H4 acetylation may be associated with the development of CSCC, BCC and AKs. The acetylation of histones H4 in CSCC, BCC and AKs tissue gradually decreased, it probably suggest that the higher malignant of the tumor the lower of the level of histone acetylation.

[Key words]cutaneous squamous cell carcinoma(CSCC)； basal cell carcinomas (BCC) ； actinic keratosis(AKs)； histone acetylation