朱稱水，蘭小兵

(1 廣東環(huán)境保護(hù)工程職業(yè)學(xué)院，廣東佛山 528216；2 中山海泓藥業(yè)有限公司，廣東中山 528437)

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新型造影劑釓貝葡胺合成工藝的改進(jìn)*

朱稱水1，蘭小兵2

(1 廣東環(huán)境保護(hù)工程職業(yè)學(xué)院，廣東佛山 528216；2 中山海泓藥業(yè)有限公司，廣東中山 528437)

摘要：開(kāi)發(fā)了一種釓貝葡胺的合成新工藝，以丙烯酸叔丁酯為起始物料，通過(guò)加成、消除、親核取代、水解等反應(yīng)，制備得到關(guān)鍵中間體BOPTA，最后與三氧化二釓、葡甲胺螯合制備得到釓貝葡胺。該合成工藝綠色環(huán)保、安全，操作簡(jiǎn)便，成本低，適合規(guī)模生產(chǎn)。

關(guān)鍵詞：BOPTA，釓貝葡胺，合成，工藝改進(jìn)

釓貝葡胺(Gadobenante dimeglumine，Gd-BOPTA)是一種新型的順磁性造影劑，由意大利Bracco公司首先推出，1992年投入臨床試驗(yàn)，現(xiàn)已完成了臨床Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期試驗(yàn)，進(jìn)入了臨床應(yīng)用階段[1]，主要用于肝臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的診斷性磁共振成像(MRI)的順磁性對(duì)比劑，具有良好的安全性及耐受性，得到廣泛應(yīng)用[2]。

釓貝葡胺的合成，F(xiàn)elder等[3]以二乙烯三胺、2-氯代-3-芐氧基丙酸為關(guān)鍵原料，通過(guò)N-烷基化反應(yīng)、羧甲基化反應(yīng)、離子交換樹(shù)脂分離提純、螯合反應(yīng)制備。該工藝易產(chǎn)生環(huán)合的六元內(nèi)酰胺類副產(chǎn)物，產(chǎn)品純度低，達(dá)不到藥品申報(bào)的技術(shù)要求。Ausonio等[4]以丙烯酸甲酯為起始原料，通過(guò)氯化、醚化、離子交換樹(shù)脂分離提純、螯合來(lái)制備，顯著降低了環(huán)合的六元內(nèi)酰胺類副產(chǎn)物，產(chǎn)品質(zhì)量得到顯著提高，但都先后多次經(jīng)過(guò)大孔樹(shù)脂的洗脫或微孔過(guò)濾，因此會(huì)消耗大量的鹽酸，出現(xiàn)三廢處理問(wèn)題，污染環(huán)境；氯化反應(yīng)時(shí)需通有毒性氣體氯氣、加壓，對(duì)合成存在安全隱患，工藝條件苛刻，不利于大規(guī)模制備。作者所在課題組[5]用O-芐基-DL-絲氨酸為起始原料，經(jīng)重氮化重排、酯化、親核取代、水解、螯合等反應(yīng)來(lái)制備。但該法路線較長(zhǎng)，原料O-芐基-DL-絲氨酸價(jià)格較貴，制備成本較高。

本文開(kāi)發(fā)一種新的合成工藝路線(圖1)，以丙烯酸叔丁酯為起始物料，經(jīng)液溴加成，三乙胺作用下脫溴化氫，酸催化加成，與二亞乙基三胺親核取代，再與溴代乙酸叔丁酯反應(yīng)，三氟乙酸脫保護(hù)基，制得關(guān)鍵中間體BOPTA，最后與三氧化二釓螯合制備得到釓貝葡胺。

該工藝方法以廉價(jià)易得的丙烯酸叔丁酯為起始物料，簡(jiǎn)化了后處理操作，不需使用離子交換樹(shù)脂分離提純，避免使用大量的酸，工藝環(huán)保、安全，有效減少環(huán)合的六元內(nèi)酰胺類副產(chǎn)物的產(chǎn)生，提高了產(chǎn)品質(zhì)量，制備成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

圖1　主要合成工藝路線

1實(shí)驗(yàn)部分

1.1試劑與儀器

IKA磁力攪拌器；IKA旋蒸蒸發(fā)儀；burker 400MHz核磁共振；梅特勒FE20K臺(tái)式pH計(jì)；ZF-1型三用紫外分析儀；青島海洋GF254薄層分析硅膠板。

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1.2合成

(1)2，3-二溴丙酸叔丁酯(2)的合成[6]

將丙烯酸叔丁酯(12.8g，0.1mol)溶于128mL二氯甲烷中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，冷卻到0～10℃，滴加溴(47.9g，0.3mol)的二氯甲烷(60mL)溶液，并維持反應(yīng)溫度不超過(guò)10℃，滴加完畢，維持5℃反應(yīng)2h，反應(yīng)液呈桔黃色。減壓蒸除溶劑，得到一無(wú)色油狀物(26.5g)，收率92%。1H-NMR(δ，400MHz，CDCl3)：4.27(dd，J=4.4Hz，11.3Hz，1H)，3.81(dd，J=9.8Hz，11.3Hz，1H)，3.57(dd，J=4.4Hz，9.8Hz，1H)，1.43(s，9H)。

(2)2-溴丙烯酸叔丁酯(3)的合成

將2，3-二溴丙酸叔丁酯(20g，69.45mmol)于100mL干燥的乙醚中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，冷卻到0℃，向反應(yīng)液中滴加三乙胺(8.7g，79.4mmol)的乙醚(40mL)溶液，并維持溫度不超過(guò)0℃，滴加完畢，緩慢升至室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，有白色固體析出，過(guò)濾，濾液用水(3×30mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸除溶劑，得淡黃色油狀物(11.4g)，收率79%。1H-NMR(δ，400MHz，CDCl3)：6.77 (d，J=1.5Hz，1H)，6.13(d，J=1.5Hz，1H)，1.45(s，9H)。

(3)2-溴-3-芐氧基丙酸叔丁酯(4)的合成[7]

將Triton B (40%甲醇溶液0.9mL)減壓蒸除溶劑，溶于50mL無(wú)水四氫呋喃中，冷卻至0℃，加入苯乙醇(6.5g，53.13mmol)，攪拌15min，然后將2-溴丙烯酸叔丁酯(10g，48.3mmol)滴加入，攪拌反應(yīng)1h，20mL水淬滅反應(yīng)，加入30mL乙酸乙酯，分液，有機(jī)層無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，剩余物石油醚結(jié)晶，得類白色固體(11.4g，36.22mmol)，收率75%。1H-NMR(δ，400MHz，CDCl3)：7.17～7.30(5H，m)，4.50～4.64(2H，m)，4.28～4.31(1H，m)，3.87～3.92(1H，t)，3.72～3.75(1H，m)，1.48(s，9H)。

(4)叔丁基-4-羥基-1-苯基-氧雜-5，8，11-三氮雜十三烷-13-酸(5)的合成

將2-溴-3-芐氧基丙酸叔丁酯(10g，31.7mmol)溶于100mL 干燥的乙腈中，氬氣保護(hù)，冰水浴下滴加加入二亞乙基三胺(6.54g，63.4mmol)乙腈溶液，滴加完畢轉(zhuǎn)至20℃攪拌反應(yīng)3h，待反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸除溶劑，向體系中加入200mL二氯甲烷溶解，用飽和氯化鈉溶液(3×30mL)洗滌、無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除有機(jī)溶劑，得產(chǎn)物直接用于下一步反應(yīng)。

(5)BOPTA的合成

將叔丁基-4-羥基-1-苯基-氧雜-5，8，11-三氮雜十三烷-13-酸(10g，29.63mmol)溶于干燥的N，N-二甲基甲酰胺(80mL)中，分別加入溴乙酸叔丁酯(6.9g，35.6mmol)、N，N-二異丙基乙胺(4.6g，35.6mmol)及催化量的碘化鉀，室溫下反應(yīng)6h，減壓蒸除溶劑，向體系中加入150mL乙酸乙酯溶解，用飽和氯化鈉溶液(3×30mL)洗滌、無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除有機(jī)溶劑，將剩余物溶于二氯甲烷20mL，冷卻至5℃，加入50%三氟乙酸的二氯甲烷20mL溶液，轉(zhuǎn)移至室溫下攪拌反應(yīng)4h，然后加入水50mL溶解后旋蒸干，如此重復(fù)2次，再加入100mL的乙醚溶解后旋蒸干，如此重復(fù)3次，所得產(chǎn)物用丙酮水重結(jié)晶，得到白色固體粉末10.2g，產(chǎn)率67%。1H-NMR (δ，ppm，D2O，400MHz)：7.74(2H，d)，7.38(3H，m)，4.63(2H，s)，4.50～4.64(2H，m)，3.16～3.40(2H，dd)，3.82(1H，t)，3.30(8H，m)，2.46(4H，dd)，2.37(4H，q)。

(6) 釓貝葡胺的合成

將BOPTA(10.27g，20mmol)、三氧化二釓(7.25g，20mmol)，加入100mL 純水，并加熱攪拌至75℃，反應(yīng)1.5h，反應(yīng)液基本澄清，然后加入葡甲胺(3.7g，19mmol)，補(bǔ)加葡甲胺，調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH值于6.9～7.3 之間，隨后加入少量藥用活性炭脫色，保溫?cái)嚢?0min，趁熱過(guò)濾，濾液減壓濃縮至干，經(jīng)真空干燥得白色固體粉末15g，收率91.5%。

2結(jié)果與討論

2.1化合物(4)的合成

對(duì)于化合物(4)的合成，文獻(xiàn)[7]采用無(wú)溶劑反應(yīng)，重復(fù)該實(shí)驗(yàn)時(shí)，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)過(guò)于迅速，在10min～15min反應(yīng)完畢，對(duì)于放大難以控制，產(chǎn)物較雜。本文通過(guò)溶劑篩選，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明選用無(wú)水四氫呋喃做溶劑，將2-溴丙烯酸叔丁酯以滴加方式加入，可有效地控制反應(yīng)，提高收率，得到高純度的化合物(4)。

2.2關(guān)鍵中間體BOPTA的合成

BOPTA作為制備釓貝葡胺的關(guān)鍵中間體，其純度對(duì)API質(zhì)量影響很大。文獻(xiàn)[3]BOPTA的合成通過(guò)離子樹(shù)脂交換純化，使用大量的鹽酸，耗能費(fèi)時(shí)，造成三廢處理問(wèn)題；且在酸性條件下易產(chǎn)生環(huán)合的六元內(nèi)酰胺類副產(chǎn)物，影響最終產(chǎn)品質(zhì)量。本文通過(guò)實(shí)驗(yàn)摸索得出，以V丙酮∶V水=1∶2的溶劑重結(jié)晶，可得到高純度的BOPTA，環(huán)保、經(jīng)濟(jì)，提高了產(chǎn)品質(zhì)量。

3結(jié)論

以廉價(jià)易得的丙烯酸叔丁酯為起始物料，經(jīng)6步反應(yīng)制備得到釓貝葡胺，總收率為33.4%，該工藝路線條件溫和，原料廉價(jià)易得，無(wú)需離子交換樹(shù)脂提純，操作簡(jiǎn)便，綠色環(huán)保，所制備得到的釓貝葡胺經(jīng)過(guò)全檢，符合藥典標(biāo)準(zhǔn)[8]，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

參考文獻(xiàn)

[1] 殷允娟，曾蒙蘇.新型磁對(duì)比劑釓貝葡胺在肝臟病變?cè)\斷中的臨床應(yīng)用[J].中華放射學(xué)雜志，2004，38(1)：93-96.

[2] 趙廷強(qiáng)，潘晶晶，等.磁共振胰膽管成像與釓貝葡胺增強(qiáng)膽道成像在3T MR上的比較[J].中國(guó)醫(yī)藥影像雜志，2010，18(4)：359-362.

[3] Felder，et al.Paramagnetic chelates：EP，0230893[P]. 1987-12-01.

[4] M.奧索尼奧，C.迪斯塔索，G.G.艾里亞，等.制備4-羧基-5，8，11-三(羧甲基)-1-苯基-2-氧雜-5，8，11-三氮雜十三烷-13-酸的方法：中國(guó)，1307558[P]. 2001-08-08.

[5] 胡文輝，蘭小兵，等.一種中間體BOPTA的制備方法：中國(guó)，102603550[P]. 2014-11-26.

[6] W Buckel，AJ Pierik，et al，Mechanism-Based Inactivation of Coenzyme B12-Dependent 2-Methyleneglutarate Mutase by (Z)-Glutaconate and Buta-1，3-diene-2，3-dicarboxylate [J].Eur. J. Inorg. Chem，2006，18：3622-3626.

[7] Bruno Simonot. Preparation of 3-(n-Alkenoxy)propanoic Acids[J].SYNTHETIC COMMUNICATIONS，1993，23(4)：549-560.

[8] 國(guó)家藥典委員會(huì).WS1-XG-001-2014釓貝葡胺注射液[S].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2015.

*基金項(xiàng)目：廣東省高等職業(yè)教育品牌專業(yè)建設(shè)項(xiàng)目

通訊作者：蘭小兵，碩士，主要研究方向?yàn)樗幬镩_(kāi)發(fā)與合成；E-mail：zhuchengshui@126.com；Tel：13823401101

中圖分類號(hào)：R 657.3

Process Improvement on the Synthesis of Gadobenate Dimeglumine(Gd-BOPTA)

ZHU Cheng-shui1，LAN Xiao-bing2

(1 Guangdong Vacational College of Environmental Protection Engineering，F(xiàn)oshan 528216，Guangdong，China；2 Zhongshan Haihong Medicine Co.Ltd.，Zhongshan 528437，Guangdong，China)

Abstract：A new synthesis process was developed，Gd-BOPTA was synthesized by addition，elimination，nucleophilic substitution reaction，hydrolysis，chelate reaction and so on，using tert-butyl acrylate as the starting material.The process is environmentally friendly，safe，easy to operate with low cost，and is suitable for scale production.

Key words：BOPTA，gadobenate dimeglumine，synthesis，process improvement