阮　淼，水若鴻復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病理科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上?！?00032

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乳腺癌乳頭乳暈復(fù)合體受侵犯的相關(guān)臨床病理因素

阮淼，水若鴻
復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病理科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海200032

水若鴻，醫(yī)學(xué)博士，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病理科副主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師。1998年畢業(yè)于上海醫(yī)科大學(xué)（現(xiàn)復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院）臨床醫(yī)學(xué)系，獲學(xué)士學(xué)位；2003年畢業(yè)于復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院，獲博士學(xué)位。2009年在美國MD Anderson癌癥中心病理科任訪問學(xué)者。擅長乳腺腫瘤和惡性淋巴瘤的病理診斷，主要研究方向為乳腺腫瘤和惡性淋巴瘤的分子病理及轉(zhuǎn)化性研究?，F(xiàn)擔任中華醫(yī)學(xué)會病理學(xué)分會乳腺疾病學(xué)組秘書、中國抗癌協(xié)會病理學(xué)專業(yè)委員會乳腺疾病學(xué)組秘書、上海市抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會委員等學(xué)術(shù)職務(wù)。迄今，以課題負責人承擔省部級等各類課題5項，以第一作者或通信訊作者發(fā)表SCI和核心期刊學(xué)術(shù)論文20余篇，參與編寫專著3本。

［摘要］保留乳頭乳暈復(fù)合體（nipple areola complex，NAC）的乳房切除術(shù)（nipple-areola complexsparing mastectomy，NSM）是傳統(tǒng)的乳腺切除手術(shù)的一種改進術(shù)式，能完整切除腫瘤并最大限度保持乳房外形美觀。目前有關(guān)NSM仍存在許多尚待解決的問題，其中一個重要問題就是如何在術(shù)前選擇合適的患者。許多腫瘤的臨床病理特征，如腫瘤到乳頭的距離（tumor-to-nipple distance，TND）和腫瘤位置、腫瘤大小、多中心性腫瘤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和脈管侵犯、組織學(xué)分級、HER-2表達情況等與NAC隱匿性的腫瘤累及率密切相關(guān)，但如何在NSM術(shù)前對這些指標進行精確評估仍需進一步探索。臨床評估NAC有無異常，NAC后方乳腺組織的病理評估，并綜合分析與NAC累及相關(guān)的臨床病理因素是目前用于判斷乳腺癌患者是否可行NSM的主要方法。更多的大規(guī)模臨床研究仍需進行，以利于制定統(tǒng)一的NSM患者選擇標準。

［關(guān)鍵詞］乳腺癌；保留乳頭乳暈復(fù)合體的乳房切除術(shù)；乳頭乳暈復(fù)合體；病理

近百年來，乳腺癌的手術(shù)方式不斷發(fā)生著演變，兼顧腫瘤完整切除和乳房外形效果的手術(shù)方式成為乳腺癌術(shù)式的發(fā)展趨勢。對于腫瘤相對局限的早期乳腺癌患者，保留乳房的手術(shù)切除聯(lián)合術(shù)后放射治療的處理方案已在臨床廣泛應(yīng)用，其療效和安全性已被證實等同于傳統(tǒng)的乳腺改良根治手術(shù)。但是，在20%～30%的乳腺癌復(fù)發(fā)風險相對較高或有家族性遺傳性乳腺癌傾向（如BRCA1/2基因突變）的高危人群中，乳房切除手術(shù)目前仍然是臨床采用的標準手術(shù)治療方式［1］。保留乳頭乳暈復(fù)合體（nipple-areola complex，NAC）的乳房切除術(shù)（nipple-areola complex-sparing mastectomy，NSM）是一種保留患者自身NAC和（或）其周圍皮膚的乳房腺體切除手術(shù)，以利于在術(shù)中或術(shù)后進行乳房重建［2］。NSM能夠達到完整切除腫瘤并最大限度保持乳房外形美觀的效果［3-4］。目前，在NSM治療中，有許多問題尚未達成統(tǒng)一，其中如何在術(shù)前評估中篩選出可行NSM的患者是一個重要問題。NSM術(shù)前篩選的基本標準就是NAC是否受腫瘤侵犯及受侵犯風險的評估。本文主要就乳腺癌中NAC侵犯的臨床病理相關(guān)因素及病理評估方法作一闡述。

1　乳腺癌NAC的累及率及病理取材方法

NAC是指乳頭、乳暈及其下方10mm之內(nèi)的乳腺組織。NAC的累及包括臨床累及和隱匿性累及。臨床累及指肉眼可見的NAC異常，如乳頭凹陷、潰瘍破損、出血溢液、濕疹樣改變、乳頭后方捫及腫塊等，這類患者經(jīng)術(shù)后病理檢測大部分的NAC都有腫瘤累及，不是NSM術(shù)式的適用人群。隱匿性NAC累及是指臨床體檢未發(fā)現(xiàn)NAC的任何異常，而術(shù)后病理檢測顯示NAC被腫瘤侵犯。如何在NSM術(shù)前評估中發(fā)現(xiàn)隱匿性NAC累及是患者篩選的關(guān)鍵。病理學(xué)上腫瘤侵犯NAC主要包括以下情況：Paget病累及NAC的表皮，導(dǎo)管原位癌累及NAC的大導(dǎo)管，浸潤性癌侵犯NAC的間質(zhì)，以及NAC的間質(zhì)脈管見腫瘤侵犯。NAC出現(xiàn)小葉原位癌是否也看作NAC受侵犯，目前尚存爭議［5-6］，因為小葉原位癌目前被認為更可能是一種危險因素而非癌前病變。在近幾年（2008—2014年）的文獻報道中，乳腺癌NAC累及率為8.9%～28.0%［7-18］，平均累及率為16.7%（表1）。不同研究中報道的NAC累及率差異較大，這可能與很多因素相關(guān)［15，19］。研究病例中是否包含臨床NAC累犯的患者是影響NAC累及率的重要因素。有研究表明，隱匿性NAC累及率低于總NAC累及率（包括臨床及隱匿性NAC累及），剔除臨床NAC受累及的患者，隱匿性NAC累及率相對較低［15，19］。是否將小葉原位癌看作NAC累及也會影響乳腺癌NAC累及率的高低［5-6］。部分研究認為，NAC的病理取材方法也是影響NAC累及率的因素之一［16］。

在乳腺癌切除標本中，NAC的病理取材方法主要涉及取材方向、取材組織深度、組織厚度（間隔）和取材數(shù)量等因素（表1）。NAC的取材方向主要分為垂直乳頭矢狀面取材和平行乳頭冠狀面取材兩種方法。取材組織深度文獻報道不一。不同病理機構(gòu)NAC取材數(shù)量也各不相同，有些單位選擇性取材一塊，有些單位則將NAC全部取材。在復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病理科常規(guī)病理取材工作中，乳腺切除標本首先需要仔細觀察NAC的大體表現(xiàn)是否異常（是否有凹陷、潰瘍破損、濕疹樣改變等）。如果NAC大體無明顯異常，則垂直于乳腺表面沿矢狀面將NAC每隔3～5mm多切面切開，觀察各切面無異常后，最大矢狀面選擇性取材1～2塊。如果NAC肉眼有異常，則垂直于乳腺表面沿矢狀面將NAC每隔3～5mm多切面切開后全部取材。有研究顯示，病理取材方法不同（病理取材的深度及取材的數(shù)量等）可能影響NAC累及率的統(tǒng)計，如取材數(shù)量較少（選擇性取材）有可能降低隱匿性NAC累犯的檢出率［16，20］。但Mallon等［19］綜合分析了29項研究中采用的NAC病理取材方法和NAC累及率之間的關(guān)系，結(jié)果提示，NAC的累及率與NAC取材方向、取材組織深度、組織厚度和取材數(shù)量等病理取材因素并無明顯相關(guān)性。

表1　近年來文獻報道的乳腺癌NAC累及率及病理取材方法Tab.1　Incidence of NAC involvement and sampling methodology in breast cancer in recent years

2　乳腺癌NAC累犯相關(guān)的臨床病理因素

2.1臨床評估

術(shù)前對擬行NSM的乳腺癌患者進行仔細的篩選和評估對于降低NAC的累及率和術(shù)后復(fù)發(fā)率都非常重要。臨床評估是重要的手段。有研究顯示，臨床NAC異常（乳頭凹陷、潰瘍破損、出血溢液、濕疹樣改變和乳頭后方捫及腫塊等）的患者，NAC的累及率達61%［13］。臨床NAC異常的患者一般不適合行NSM手術(shù)。

2.2腫瘤的臨床病理特征

如果臨床NAC未見明顯異常，腫瘤的許多臨床病理特征被認為與NAC累及率相關(guān)，可用于評估隱匿性NAC累及的風險。

2.2.1腫瘤到乳頭的距離（tumor-to-nipple distance，TND）和腫瘤位置

TND是一個比較重要的評估指標。TND指腫瘤到乳頭基底部的最短距離。多項研究顯示，TND與NAC累犯有較強的相關(guān)性［10，13，21-22］。腫瘤距乳頭乳暈的距離越近，NAC累及率越高。對于TND的最佳臨界值的設(shè)置，許多研究意見不一。但較多研究認為，當TND小于等于2cm時，NAC腫瘤累及率將顯著增加。在邊界較清楚的腫瘤中，TND與NAC的累及更具有相關(guān)性。與位于周圍象限的乳腺癌相比，中央?yún)^(qū)或乳暈后的乳腺癌NAC累及率更高［9，11，14-15］。

2.2.2腫瘤大小

腫瘤的大小是影響NAC累及率的又一重要因素。Mallon等［19］的研究結(jié)果顯示，隨著腫瘤最大徑的增大，NAC累及率明顯增加。NAC的累及率在小于2cm的乳腺癌中為9.8%，2～5cm的乳腺癌中為13.3%，而在腫瘤大于等于5cm時，NAC累及率為31.8%。盡管有觀點認為，行NSM術(shù)式的乳腺癌患者應(yīng)同時滿足腫瘤最大徑小于2cm和TND大于2cm兩個條件，但目前尚無證據(jù)證明這些標準是行NSM手術(shù)的必要條件［23］。

2.2.3多灶性及多中心性腫瘤

多灶性腫瘤（multifocal tumor）是指同一象限內(nèi)腫瘤病灶數(shù)大于等于2個，且各病灶之間距離小于等于5cm。多中心性腫瘤（multicentric tumor）包括以下兩種情況：①腫瘤病灶數(shù)大于等于2個且位于乳腺的不同象限；②同一象限內(nèi)腫瘤病灶數(shù)大于等于2個，且各病灶之間距離大于5cm。研究顯示，多中心腫瘤的NAC累及率（29.6%）顯著高于單灶性腫瘤（12.4%）［19］。多灶性腫瘤與單灶性腫瘤相比，NAC的累及率無明顯差別［19］。

2.2.4淋巴結(jié)狀態(tài)和脈管侵犯

解剖學(xué)上，乳頭乳暈處的真皮和皮下組織內(nèi)分布有淺表的淋巴管叢。因此，理論上推斷腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)與NAC累犯有一定的相關(guān)性。研究結(jié)果的確顯示，淋巴結(jié)陽性的乳腺癌患者更易發(fā)生NAC的累及［19］。NAC陽性的乳腺癌患者中出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率也較高［13］。淋巴結(jié)陽性個數(shù)的多少是否與NAC的累及率相關(guān)，目前尚有爭議。有研究結(jié)果顯示，NAC的累及率隨著陽性淋巴結(jié)數(shù)量的增多而增高［9-10，24-25］。腫瘤周邊的脈管侵犯與淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。研究顯示，與脈管未累及的患者相比，腫瘤周邊脈管受侵犯的乳腺癌患者出現(xiàn)NAC累及率相對較高［9-11，14，22，26］。

2.2.5組織學(xué)分型和分級

常見的乳腺癌組織學(xué)類型（如浸潤性導(dǎo)管癌、浸潤性小葉癌、導(dǎo)管原位癌等）與NAC的累及率無明顯相關(guān)。Li等［14］的研究表明，與其他組織學(xué)分型的乳腺癌相比，浸潤性微乳頭狀癌患者的NAC累及率相對較高，可達26%。Brachtel等［10］的研究顯示，伴廣泛導(dǎo)管原位癌成分（extensive intraductal component，EIC）的浸潤性導(dǎo)管癌患者NAC累及率較高。組織學(xué)級別高低與NAC的累及率也有相關(guān)性。組織學(xué)級別越高，NAC越易出現(xiàn)累及。組織學(xué)3級的乳腺癌NAC累及率明顯高于低級別的乳腺癌［10，15，22］。

2.2.6HER-2及激素受體表達情況

乳腺癌中人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）的表達情況與NAC的累及率相關(guān)。HER-2陽性的乳腺癌NAC累及率高于HER-2陰性的乳腺癌［10，12，14-15］。Li等［14］的研究顯示，HER-2陽性患者NAC的累及率達18%，而HER-2陰性患者NAC的累及率為10%。雌激素受體（estrogen receptor，ER）和孕激素受體（progesterone receptor，PR）的表達情況與NAC的累及率是否相關(guān)，尚存爭議。Li等［14］的研究顯示，ER陰性乳腺癌NAC累及率（15%）高于ER陽性乳腺癌（10%），PR陰性乳腺癌NAC累及率高于PR陽性乳腺癌（10%）。但也有一些研究結(jié)果顯示，ER、PR的表達情況與NAC的累及率無明顯相關(guān)［9-10，15，27］。

根據(jù)ER、PR和HER-2與NAC累及率的相關(guān)性，文獻報道中將上述臨床病理因素劃分為高危及低危因素。TND小于等于2cm、乳暈后有腫塊、腫瘤大小大于等于2cm、組織學(xué)3級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和脈管侵犯、多中心性腫瘤和HER-2陽性等被認為是NAC累及的高危因素［19-20］。但有關(guān)NAC累及率與這些臨床病理因素的研究大部分都是回顧性研究，研究者主要對乳腺切除標本中的臨床病理因素與NAC累及率之間的相關(guān)性進行分析。如何在NSM術(shù)前對這些指標進行精確的評估是臨床工作中的重要問題。磁共振、鉬靶和超聲檢查等影像學(xué)方法可以在術(shù)前對TND、腫瘤位置、腫瘤大小及多中心腫瘤等因素進行大致的評估［13，28］。乳腺腫塊的粗針穿刺活檢可以在術(shù)前幫助明確腫瘤的組織學(xué)分級、激素受體和HER-2等病理指標的表達情況。腋下淋巴結(jié)的穿刺活檢也可以在一定程度上幫助明確淋巴結(jié)的狀態(tài)。但由于穿刺活檢組織均較少，有可能存在腫瘤成分異質(zhì)性的問題，最終腫塊完整切除標本中有可能出現(xiàn)與穿刺組織不一致的病理特征。

2.3NAC后方組織的病理評估

在NSM的術(shù)前患者評估工作中，臨床體檢評估NAC是第一道篩查線，臨床NAC異常的患者不是NSM術(shù)式的適用人群。對于肉眼NAC正常且有意愿行NSM手術(shù)的患者，NAC后方組織的病理活檢評估是決定是否能行此類手術(shù)的關(guān)鍵，也是目前臨床采用的主要方法。通過對NAC基底部組織進行病理評估可一定程度上預(yù)判NAC是否有腫瘤累犯。病理評估主要有術(shù)中冰凍切片病理評估和術(shù)前病理活檢等方法。術(shù)中對NAC基底的乳腺組織進行冰凍切片的快速病理診斷是目前在NSM術(shù)式中最常用的方法。如果冰凍檢測結(jié)果為陰性，則可行NSM手術(shù)，如果送檢組織見腫瘤累犯，則改行傳統(tǒng)的乳腺切除等其他術(shù)式。但是術(shù)中冰凍檢測存在假陰性的可能，曾有研究報道假陰性率分別為8.6%［29］和4.6%［22］。假陰性的可能原因為送檢組織較小，有時含有脂肪組織，冰凍制片比較困難，容易導(dǎo)致送檢組織制片不全。這些冰凍檢測假陰性的患者經(jīng)術(shù)后石蠟切片證實為NAC后方組織受腫瘤累犯后，仍需切除NAC。術(shù)前對NAC后方的組織進行活檢是另一種可供選擇的病理評估方法。手術(shù)醫(yī)生可以根據(jù)病理活檢報告的結(jié)果來決定手術(shù)方案。對病理醫(yī)生而言，觀察石蠟切片中的活檢組織遠比在冰凍切片中觀察少量組織更為容易，病理報告的準確性也會更高。因此，越來越多的機構(gòu)推薦術(shù)前對NAC后方的組織進行病理活檢來評估是否可行NSM。術(shù)前對NAC后方的乳腺組織進行麥默通（Mammotome）活檢也是一種可以考慮的活檢方法。研究結(jié)果顯示，麥默通活檢顯示NAC后方受腫瘤累及的病例，乳房切除后NAC的腫瘤累及率達100%［30］。

3　總結(jié)

綜上所述，NSM是傳統(tǒng)的乳腺切除手術(shù)的一種改進術(shù)式，能完整切除腫瘤并最大限度保持乳房外形美觀。但目前有關(guān)NSM仍存在許多尚待解決的問題，其中一個重要問題就是如何在術(shù)前選擇合適的患者。許多腫瘤的臨床病理特征，如TND和腫瘤位置、腫瘤大小、多中心性腫瘤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和脈管侵犯、組織學(xué)分級和HER-2表達情況等與隱匿性NAC的累及率密切相關(guān)，但如何在NSM術(shù)前對這些指標進行精確評估仍需進一步探索。臨床評估NAC有無異常，NAC后方乳腺組織的病理評估，并綜合分析與NAC累及相關(guān)的臨床病理因素是目前用于評估患者是否可行NSM的主要方法。更多的大規(guī)模臨床研究仍需進行，以利于制定統(tǒng)一的NSM患者選擇標準。

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DOI：10.3969/j.issn.1007-3969.2016.05.001

中圖分類號：R739.63

文獻標志碼：A

文章編號：1007-3639（2016）05-0361-06

收稿日期：（2015-12-30）

通信作者：水若鴻 E-mail：shuiruohong2014@163.com

The clinicopathologic factors associated with nipple-areola complex involvement in breast cancer

RUAN Miao， SHUI Ruohong
（Department of Pathology， Fudan University Shanghai Cancer Center，Department of Oncology， Shanghai Medical College， Fudan University， Shanghai 200032， China）Correspondence to： SHUI Ruohong E-mail： shuiruohong2014@163.com

［Abstract］Nipple-areola complex-sparing mastectomy （NSM） is a surgical procedure that allows the preservation of the skin and nipple-areola complex （NAC） in mastectomy. The use of NSM for breast cancer is still controversial. The appropriate standard for selecting patients with low risk of NAC involvement has not been well established. The clinicopathologicity characteristics of primary tumor （e.g.， tumor-to-nipple distance， tumor location，tumor size， multicentricity， lymph node metastasis， lymphovascular invasion， grade， HER-2 status） have been reported to be associated with NAC involvement. Clinical evaluation of NAC， retroareolar tissue biopsy and evaluation ofclinicopathologic characteristics of primary tumor are helpful to patient selection in current clinical practice of NSM. Further studies are still needed to establish uniform selection criteria for NSM in breast cancer patients.

［Key words］Breast cancer； Nipple-areola complex-sparing mastectomy； Nipple-areola complex； Pathology