鄭少龍，劉紅星.2，黃初升.2，唐劍耀，殷文清

黃酮C-3位烴基取代化合物的合成研究進展

鄭少龍1，劉紅星1.2，黃初升1.2，唐劍耀1，殷文清1

（廣西師范學院化學與材料科學學院，廣西 南寧 530001；2.西南民族藥協(xié)同創(chuàng)新中心（廣西師范大學），廣西 桂林 541001）

天然3-烴基黃酮因具有抗腫瘤、抗白血病、抗氧化、抗炎抗菌等生理活性而備受關(guān)注。本文綜述了近年來黃酮C-3位烴基取代化合物的合成方法，為合成3-烴基黃酮提供初步參考。

C-3取代黃酮；合成方法；生物活性

黃酮化合物是指其母核由15個碳原子組成的化合物（C6-C3-C6），黃酮母核包含2個苯環(huán)，2個苯環(huán)由1個C3相連形成六元雜環(huán)，且在C2-C3位置形成雙鍵。天然3-烴基黃酮化合物是指黃酮母核C環(huán)的C-3位有烴基取代一類化合物，主要存在于桑屬（Morus）中，部分存在于甘草屬（Glycyrrhiza）、豆科（Leguminosae）以及菊科（Composiate）等植物中。天然3-烴基黃酮具有廣泛的生物活性，如抗腫瘤［1-4］、抗白血?。?］、抗病蟲害［6］、抗氧化［7］、抗炎抗菌［8-10］、抑制血小板的聚合［11］以及抑制絡(luò)氨酸酶［12］等生物活性，因而利用化學方法合成3-烴基黃酮具有重要意義和應用前景。本文對近年來黃酮C-3位烴基取代化合物的合成進行了初步歸納總結(jié)。

1 黃酮醇為底物引入烴基合成法

Smith.M.A等人［13］以黃酮醇為起始原料，經(jīng)過甲醇逐步取代，黃酮的C-3位發(fā)生wittig反應，在醋酸溶液中用Zn化還原得到3-乙氧乙酰基黃酮化合物，在EtOH/H2O體系中用KOH 脫去乙氧基得到C-3位烴基取代黃酮化合物。該類反應條件不苛刻，是一類在C-3位引入烴基較好的方法，但產(chǎn)率有待提高。

圖1 3-乙氧乙?；S酮的合成路線

2 黃酮母核的C-3位引入烴基合成法

該類方法主要是利用查爾酮等路線，先合成黃酮母核，再通過C-3位引入鹵素與烴基發(fā)生取代，或在LDA化下直接在黃酮母核引入烴基，從而得到C-3位烴基取代黃酮。此方法反應條件溫和，產(chǎn)率較高，是目前使用較多的合成C-3位烴基取代黃酮化合物的方法，缺點是對C-3位引入的烴基有選擇性。

Joo.Y.H［14］以鄰羥基苯乙酮為原料，與對甲硫基苯甲醛發(fā)生羥醛縮合得到查爾酮，在I2/DMSO體系下關(guān)環(huán)得到b環(huán)甲硫基取代的黃酮母核，C-3位引入鹵素原子溴或碘，進而被芳香環(huán)取代得到C-3位引入芳環(huán)的黃酮化合物。

Pal.M等人［15］在黃酮母核C-3位引入碘原子，與端位炔烴在鈀化劑條件下發(fā)生取代反應，得到黃酮C-3位烴基取代化合物。

圖2 3-芳基黃酮的合成路線

圖3 3-炔烴基黃酮的合成路線

Dao.T.T等人［16］以2，4，6-三羥基苯乙酮為起始原料，甲基對2，4位羥基進行選擇性保護，與苯甲醛發(fā)生羥醛縮合得到查爾酮化合物，在I2/DMSO體系化關(guān)環(huán)得到甲氧基取代的黃酮母核，在黃酮C-3位進行溴代，烴基取代，得到具有生物活性的C-3位烯丙基白楊素衍生物。

圖4 3-烯丙基黃酮的合成路線

凌新龍等人［17］以2，4，6-三羥基苯乙酮為起始原料，用硫酸二甲酯對2，4位酚羥基選擇性保護，再經(jīng)羥醛縮合，I2化關(guān)環(huán)，在LDA/THF體系中發(fā)生取代反應，得到3-（3-甲基-1-羥基-2-丁烯基）黃酮。

圖5 3-（3-甲基-1-羥基-2-丁烯基）黃酮合成路線

Zheng X等人［18］以甲苯三酚為原料，經(jīng)取代、重排，與對三氟甲基苯甲醛反應得到5，7-二羥基-4'-三氟甲基黃酮，與鹵代甲烷和K2CO3反應得到C-3位甲基取代黃酮化合物。

圖6 3-甲基黃酮合成路線

3 C-3位烴基黃烷酮脫氫合成法

該類方法是以羥醛縮合反應得到查爾酮或通過Baker-Venkatraman重排得到二酮化合物，再關(guān)環(huán)，先生成具有C-3位烴基取代的黃烷酮，再通過化脫氫得到C-3位烴基取代黃酮化合物。此方法能提高關(guān)環(huán)反應的產(chǎn)率，對黃酮C-3位烴基取代化合物的合成具有參考價值。

Nawghare.B等人［19］以5-氯鄰羥基苯丙酮為起始原料，與苯甲醛發(fā)生羥醛縮合得到α-甲基-2-羥基查爾酮化合物，在酸性條件下關(guān)環(huán)得到C-3位甲基取代黃烷酮，在碘化下脫氫得到C-3位甲基取代的黃酮化合物。

Mahalle P R等人［20］以3-溴-5-甲基-2-羥基苯乙酮為起始原料，與新制的苯甲酰氯發(fā)生酯化反應，經(jīng)Baker-Venkatraman重排得到丙二酮化合物，經(jīng)EtOH/piperdin體系化關(guān)環(huán)，SeO2或I2脫氫得到C-3位芳甲?；〈S酮化合物。

圖7 3-甲基黃酮合成路線

圖8 3-苯甲酰基黃酮合成路線

4 1，3-二酮引入烴基關(guān)環(huán)合成法

該類方法是通過成酯、重排得到1，3-二酮為底物，引入烴基再關(guān)環(huán)從而得到C-3位取代黃酮化合物，目前是合成黃酮C-3位烴基取代化合物的主流方法，但是存在反應條件苛刻，引入烴基后關(guān)環(huán)產(chǎn)率低，以及羥基保護基的選擇和脫去難的缺點。

Beck.G等人［21］以3，5-二甲氧基苯酚為起始原料，經(jīng)過取代、分子內(nèi)重排得到4，6-二甲氧基-2-羥基苯丙酮，與新制備的對氟苯甲酰氯發(fā)生酯化反應，在DMSO/NaH體系中進行重排，在oxalic acid/H2O體系中化關(guān)環(huán)得到C-3位含有甲基的黃酮化合物，在保護羥基條件下對C-3位甲基進行溴代，再與烴基發(fā)生取代，最后得到C-3位甲硫醚基取代黃酮化合物。

Tseng.T［22］和zhang.W［23］采用同樣方法，以不同取代的羥基苯乙酮為起始原料，甲基選擇性保護酚羥基，在LDA作用下與新制備的苯甲酰氯得到丙二酮化合物，引入烴基，H2SO4/AcOH化關(guān)環(huán)，用新制備的乙硫基鋰逐步脫去甲基分別得到3-烴基天然產(chǎn)物Morusin和Norartocarpin、artocarpin。圖10 為Tseng. T合成Morusin的路線。

圖9 3-甲硫醚基黃酮的合成路線

圖10 天然Morusin的合成路線

齊帥等人［24］以2，4-二羥基苯乙酮和2，4-二甲氧基苯甲酸為起始原料，依次經(jīng)過成酯、重排、烴基取代，酸性條件下化關(guān)環(huán)，合成了3-烴基天然產(chǎn)物Rubraflavone A的三甲基化合物。黃初升等人［25］在此合成方法的基礎(chǔ)上，用乙硫基鋰脫甲基得到3-烴基天然5-hydroxy-3-isopentenylflavone。

圖11 3-異戊烯基黃酮的合成路線

圖12 3-異戊烯基黃酮脫甲基的合成路線

5 其他合成方法

該類反應步驟簡單，條件易得，但是存在反應選擇性和產(chǎn)率不高的缺點，是一類有待開發(fā)的合成C-3位烴基取代黃酮的方法。

于小鳳等人［26］以2，6-二羥基苯乙酮為起始原料，在K2CO3/acetone體系中新制的苯甲酰氯發(fā)生酯化，重排得到丙二酮化合物，在酸性條件下化關(guān)環(huán)得到C-3位芳甲?；S酮化合物。

圖13 3-芳甲酰基黃酮的合成路線

Vladimi等人［27］以1-（2-羥基）-3-苯基-1，3-二酮為起始原料，與苯乙醛混合溶于乙醇，加入乙酸作化劑，加熱回流48h，一步反應最后得到C-3位苯乙烯基取代黃酮，此方法的缺點是反應產(chǎn)率較低。

圖14 3-苯乙烯基黃酮合成路線

6 結(jié)語

綜上所述，目前對黃酮C-3位烴基取代化合物的合成方法較多，但普遍存在反應路線長、反應條件苛刻以及產(chǎn)率低等缺點。針對缺點，找到路線簡單高效以及條件溫和的合成方法是未來的研究方向。以合成1，3-二酮再引入烴基的方法是目前合成3-烴基黃酮化合物常用且具有發(fā)展前景的方法。本文對黃酮C-3位烴基取代化合物的合成方法進行初步總結(jié)，以期為3-烴基黃酮化合物的合成、開發(fā)提供參考。

［1]Arung E T， Yoshikawa K， Shimizu K， et al. Isoprenoidsubstituted flavonoids from wood of Artocarpus heterophyllus on B16 melanoma cells： Cytotoxicity and structural criteria［J］. Fitoterapia， 2010， 81（2）： 120-123.

［2]Pedro M， Louren?o C F， Cidade H， et al. Effects of natural prenylated flavones in the phenotypical ER （+） MCF-7 and ER （-） MDA-MB-231 human breast cancer cells［J］. Toxicology Letters， 2006， 164（1）： 24-36.

［3]Pedro M， Ferreira M M， Cidade H， et al. Artelastin is a cytotoxic prenylated flavone that disturbs microtubules and interferes with DNA replication in MCF-7 human breast cancer cells［J］. Life Sciences， 2005， 77（3）： 293-311.

［4]Cerqueira F， Cordeiro-Da-Silva A， AraújoN， et al. Inhibition of lymphocyte proliferation by prenylated flavones： Artelastin as a potent inhibitor［J］.Life Sciences， 2003， 73（18）： 2321-2334.

［5]Zelová H， Hanáková Z， ?ermáková Z， et al. Evaluation of Anti-Inflammatory Activity of Prenylated Substances Isolated from［J］. Journal of Natural Products， 2014， 77（6）： 1297-1303.

［6]Masanori M， Kkuiko T； Insect Antifeedant Activity of Flavones and Chromones against Spodoptera litura［J］. J. Agric. Food Chem.， 2003， 51（2）： 389-393.

［7]Ho?ek J， Toniolo A， Neuwirth O， et al. Prenylated and Geranylated Flavonoids Increase Production of Reactive Oxygen Species in Mouse Macrophages but Inhibit the Inflammatory Response［J］. Journal of Natural Products，2013， 76（9）： 1586-1591.

［8]Fang S， Hsu C， Yen G. Anti-inflammatory Effects of Phenolic Compounds Isolated from the Fruits of Artocarpus heterophyllus ［J］. Journal of Agricultural and Food Chemistry， 2008， 56（12）：4463-4468.

［9]Ho?ek J， Bartos M， hud k ， et al. Natural Compound Cudraflavone B Shows Promising Anti-inflammatory Properties in Vitro［J］. Journal of Natural Products， 2011， 74（4）： 614-619.

［10]Morteza S M， Susan M； Antibacterial activity of eight Iranian plant extracts against methicillin and cefixime restistant Staphylococcous aureusstrains； ［J］ Asian Pacific Journal of Tropical Medicine. 2010， 3（4）： 262-265.

［11]Ko H H， Yu S M， Ko F N， et al. Bioactive Constituents of Morus australis and Broussonetia papyrifera［J］. Journal of Natural Products， 1997， 10（60）： 1008-1011.

［12]Arung E T， Shimizu K， Tanaka H， et al. 3-Prenyl luteolin， a new prenylated flavone with melanin biosynthesis inhibitory activity from wood of Artocarpus heterophyllus［J］. Fitoterapia， 2010， 81（6）： 640-643.

［13]Smith M A， Klebanoff L E， Morrow C T， et al. 3-Substituted flavones. 1. Reduction of and conjugate addition to （E）-2-methoxy-3-（carbethoxymethylene） flavones［J］. The Journal of Organic Chemistry， 1982， 47（9）： 1702-1706.

［14]Joo Y H， Kim J K， Kang S H， et al. 2， 3-Diarylbenzopyran derivatives as a novel class of selective cyclooxygenase-2 inhibitors［J］. Bioorganic & medicinal chemistry letters，2003， 13（3）： 413-417.

［15]Pal M， Parasuraman K， Subramanian V， et al. Palladium mediated stereospecific synthesis of 3-enynyl substituted thioflavones/ flavones［J］. Tetrahedron letters， 2004， 45（11）： 2305-2309.

［16]Dao T T， Oh J W， Chi Y S， et al. Synthesis and PGE2 inhibitory activity of vinylated and allylated chrysin analogues［J］. Archives of pharmacal research， 2003， 26（8）： 581-584.

［17]凌新龍，黃初升，劉紅星. 3-烴基黃酮類化合物的合成研究［C］//中國化學會第四屆有機化學學術(shù)會議論文集 （上冊）. 2005.

［18]Zheng X， Cao J G， Meng W D， et al. Synthesis and anticancer effect of B-ring trifluoromethylated flavonoids［J］. Bioorganic & medicinal chemistry letters， 2003， 13（20）：3423-3427.

［19]Nawghare B， Funde S， Raheem A， et al. Efficient Synthesis of 3-Methyl-Flavanones and Evaluation of Their Anti-Bacterial Activity［J］. Chinese Journal of Chemistry， 2012，30（8）： 1695-1698.

［20]Mahalle P R， Khaty N T. Synthesis of some bromosubstituted 3-aroyl flavanones and flavones［J］. Journal of Chemistry， 2010， 7（4）： 1359-1361.

［21]Beck G， Bergmann A， Keβeler K， et al. Synthesis of a new flavonoid-antioxidant［J］. Tetrahedron letters， 1990， 31（50）：7293-7296.

［22]Tseng T H， Chuang S K， Hu C C， et al. The synthesis of morusin as a potent antitumor agent［J］. Tetrahedron， 2010，66（6）： 1335-1340.

［23]Zhang W J， Wu J F， Zhou P F， et al. Total syntheses of norartocarpin and artocarpin［J］. Tetrahedron， 2013， 69（29）：5850-5858.

［24]齊帥，陳乾，王小強，等.天然產(chǎn)物 Rubraflavone A 的三甲氧基化合物的合成［J］.化工技術(shù)與開發(fā)，2008，37（4）：1-3.

［25]黃初升，劉紅星，施建成，等.天然5，7-二羥基-3-異戊烯基黃酮與5-羥基-3-異戊烯基黃酮的全合成［J］.高等學?；瘜W學報，2012，33（9）：1978-1983.

［26]于小鳳，夏洪城，陳美琳，等. 5-羥基黃酮類衍生物的合成［J］.合成化學，2012，20（4）：501-503.

［27]Vladimi R L， Arnaulth， Andre S， et al. new and facile synthesis of 3-styrylflavones［J］. Tetrahedron Letters，1999（40）： 6761-6764.

Synthesis Review of Flavone C-3 Hydroxyl Replace Compound

ZHENG Shao-long1， LIU Hong-xing1，2， HUANG Chu-sheng1，2， TANG Jian-yao1， YIN Wen-qing1
（1.College of Chemistry and Materials Science，Guangxi Teachers Education University， Nanning 530001， China；2.Collaborative Innovation Center of Southwest Ethnic Medicine， Guilin 541001，China）

Because of anti-tumor， leukemia， antioxidant and anti-inflammatory antimicrobial resistance physiological activity， natural 3-hydroxyl flavonoids was a major concern. Synthesis methods of flavonoids C-3 hydroxyl replace compounds in recent years were reviewed.

C-3 instead of flavonoids； synthetic method； biological activity

O 629.9

A

1671-9905（2016）03-0033-05

廣西自然科學基金（2013GXNSFAAO19041）；廣西研究生教育創(chuàng)新計劃項目（20121106030703M02）；西南民族藥協(xié)同創(chuàng)新中心資助課題（CICSEM 2013-B6）

鄭少龍 （1989-）， 男，河北邢臺人，在讀碩士研究生，E-mail：576984582@qq.com
通訊聯(lián)系人：劉紅星（1954-），女，湖北武漢人，教授，從事天然產(chǎn)物化學研究，E-mail：172278191@qq.com

2016-01-25