吳　瓊，周祖平

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伯氏疏螺旋體的致病性及免疫防治研究進展

吳瓊，周祖平

廣西師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，干細胞與醫(yī)藥生物技術(shù)實驗室，桂林541004;

摘要：伯氏疏螺旋體是萊姆病的病原體，它是由蜱叮咬傳播引起的一種自然疫源性疾病。目前萊姆病在很多方面的研究已經(jīng)取得顯著進展，但由于不同基因型甚至是同一基因型不同分離株引起的主要臨床癥狀及致病性都有所不同，而其致病機理尚不完全清楚，主要原因可能是不同基因型伯氏疏螺旋體之間存在傳播媒介、致病性、組織嗜性、免疫反應(yīng)等方面的差異。本文主要就伯氏疏螺旋體從蜱到宿主動物的感染致病以及免疫防御的機制進行了闡述，包括伯氏疏螺旋體的整體分類情況、感染循環(huán)、致病機制及疫苗和展望等方面來論述伯氏疏螺旋體的研究進展。這些研究均可為萊姆病的發(fā)病機理，臨床癥狀，預(yù)防及治療提供很好的借鑒。

關(guān)鍵詞：伯氏疏螺旋體；致病性；組織嗜性；免疫反應(yīng)

Supported by the Natural Science Foundation of GuangXi(No.2015GXNSFBA139154) and the State Key Laboratory of Veterinary Etiological Biology(No.SKLVEB2015KFKT007)

萊姆病(Lyme disease)是20 世紀 70 年代發(fā)現(xiàn)的一種由伯氏疏螺旋體(Borreliaburgdorferisensu lato)所引起的，以蜱為主要傳播媒介的自然疫源性人畜共患病。萊姆病是具有溫帶氣候的歐亞和北美地區(qū)最常見的蜱傳傳染病，全世界至今已有五大洲的70 多個國家報告發(fā)現(xiàn)了該病，且發(fā)病區(qū)域仍在不斷擴大，發(fā)病率呈上升趨勢。我國于1986年首次在黑龍江海林縣林區(qū)發(fā)現(xiàn)該病，目前已在30個省市及地區(qū)有報道[1]。萊姆病的危害性是由其感染循環(huán)決定的，其傳播循環(huán)由伯氏疏螺旋體、媒介蜱類和宿主動物組成。盡管對伯氏疏螺旋體的研究已受到了廣泛的關(guān)注，但其感染循環(huán)的復(fù)雜性卻很大程度上限制了對該病原的研究，伯氏疏螺旋體與媒介蜱類、感染動物以及環(huán)境都有復(fù)雜的相互作用[2]。研究表明不同的貯存宿主和蜱所攜帶的伯氏疏螺旋體菌株不同，從而使萊姆病具有較大的地域差異性和抗原異質(zhì)性，但伯氏疏螺旋體的感染率卻很大程度上取決于地理分布和宿主種類，受不同蜱種的影響較小[3]。到目前為止，全球伯氏疏螺旋體至少可分為20個不同的基因型，并且新的基因型不斷出現(xiàn)。伯氏疏螺旋體基因型的分布與地理環(huán)境、媒介生物、宿主動物等有密切關(guān)系，不同基因型甚至是同一基因型不同分離株引起的主要臨床癥狀也都有所不同。所以研究不同分離株伯氏疏螺旋體的傳播媒介、致病性及組織嗜性對萊姆病流行病學(xué)研究和萊姆病的防治都有重要意義。本文主要從伯氏疏螺旋體的整體分類情況、感染循環(huán)、致病機制及疫苗和展望等方面來論述伯氏疏螺旋體的研究進展。

1伯氏疏螺旋體的基因分型

伯氏疏螺旋體(Lyme borrelia orBorreliaburgdorferisensu lato)，是萊姆病的病原體，革蘭氏染色陰性，生物學(xué)地位上介于細菌和原蟲之間，隸屬于螺旋體目(Spirochaetales)螺旋體科(Spirochaetaceae)疏螺旋體屬(Borrelia)的成員。根據(jù)DNA- DNA 雜交和5S- 23SrRNA 基因間隔區(qū)MseⅠ限制性酶譜分析，目前全球伯氏疏螺旋體至少可分為20個不同的基因型，包括B.burgdorferisensu stricto，B.bavariensis，B.garinii，B.japonica，B.afzelii，B.valaisiana，B.lusitaniae，B.andersonii，B.americana，B.kurtenbachii，B.tanukii，B.turdi，B.bissettii，B.sinica，B.spielmanii，B.californiensis，B.carolinensissp. nov，B.yangtze，B.finlandensis和B.chilensis[4]。其中11種曾從人體內(nèi)分離和檢測到(B.burgdorferis. s，B.garinii，B.afzelii，B.bavariensis，B.bissettii，B.kurtenbachii，B.japonica，B.spielmanii，B.valaisiana，B.lusitaniae和B.yangtze)，另外9種只能從各種蜱和嚙噬動物體內(nèi)分離和檢測到。目前公認B.burgdorferis. s，B.garinii，B.afzelii，B.bavariensis和B.bissettii具有致病性[5-6]，而隨著B.valaisiana，B.lusitaniae，B.kurtenbachii和B.spielmanii相繼從患者體內(nèi)分離到，也被認為具有致病性[7-10]，但是部分基因型的致病性及其與相關(guān)臨床癥狀之間的關(guān)聯(lián)性還未得到證實。伯氏疏螺旋體不同基因型之間存在明顯的差異，從不同地區(qū)分離的菌株具有遺傳多態(tài)性和抗原異質(zhì)性。

2伯氏疏螺旋體的致病機理

人感染伯氏疏螺旋體后可以引起人體多系統(tǒng)、多器官的損害，臨床表現(xiàn)為腦膜炎、關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)根炎、慢性萎縮性肢皮炎、心肌炎等。伯氏疏螺旋體在其生活史中要適應(yīng)無脊椎動物和脊椎動物兩種不同的宿主環(huán)境，在這一過程中，伯氏疏螺旋體可通過包括基因的差異表達等調(diào)控機制在內(nèi)的各種分子機制來適應(yīng)從媒介蜱到哺乳動物的轉(zhuǎn)變。據(jù)報道，伯氏疏螺旋體在從蜱到哺乳動物傳播的過程中可發(fā)生多種基因的差異表達，在蜱-宿主生活史中，螺旋體能夠上調(diào)或下調(diào)的表達一些基因。在蜱叮咬宿主吸血的過程中，可以下調(diào)表達OspA、P22、Lp6.6基因和上調(diào)表達OspC、OspE、OspF、DbpA、Mlp8等基因[11]，OspA基因在感染蜱的饑餓若蜱、饑餓成蜱以及體外培養(yǎng)的伯氏疏螺旋體菌株中表達，有助于螺旋體在饑餓蜱中腸部位的錨定粘連[12]，OspA 在貯藏宿主蜱體內(nèi)的表達量較高，隨著蜱的叮咬吸血過程，OspA 被抗體阻斷，其表達量逐漸下降，當螺旋體從中腸部位向唾液腺轉(zhuǎn)移時，OspC表達量增加，并逐漸替代OspA。當螺旋體進入蜱體內(nèi)時，上調(diào)表達的表面蛋白A和B(OspA, OspB)與蜱體內(nèi)的OspA受體(TROSPA)連接[13]，這能使螺旋體在蜱體內(nèi)持續(xù)存在。一旦螺旋體感染的蜱攝取血液后，病原體向蜱唾液腺遷移的過程中，會下調(diào)OspA并且上調(diào)其它基因，包括OspC。在唾液腺中，唾液蛋白Salp15與OspC結(jié)合，保護螺旋體逃逸天然免疫和適應(yīng)性免疫[14]。疏螺旋體下調(diào)免疫反應(yīng)脂蛋白如OspC，逃逸宿主的免疫系統(tǒng)。BB0323，是一種膜相關(guān)蛋白，在螺旋體在蜱體內(nèi)的持續(xù)感染和在小鼠-蜱生活史中的成功傳播過程中起重要作用，當蜱吸血時會被誘導(dǎo)表達[15]。伯氏疏螺旋體能夠適應(yīng)哺乳動物宿主中的有害環(huán)境，部分歸功于它能夠上調(diào)外膜蛋白OMPs，包括核心蛋白聚糖連接蛋白A和B(DbpA 和B)，BBK32 及RevA/B，可分別與宿主的核心蛋白聚糖和纖連蛋白結(jié)合。在哺乳動物宿主中，螺旋體能夠上調(diào)表達ErpP, ErpA 和ErpC，可與人的纖維蛋白溶酶原連接[16]。Vls基因具有VlsE蛋白編碼位點和15個位于VlsE下游的沉默盒組成，在哺乳動物體內(nèi)，VlsE蛋白編碼位點和沉默盒隨機組合，導(dǎo)致表達不同的VlsE變種，使抗原特征改變，能保護螺旋體不被VlsE抗體殺死，對其在哺乳動物體內(nèi)的存活至關(guān)重要[17]。通過改變培養(yǎng)環(huán)境而模擬伯氏疏螺旋體感染循環(huán)的不同階段，利用DNA芯片的手段系統(tǒng)的研究了螺旋體不同階段中基因表達的差異[16]，主要有OspA-F, DbpA/B, Mlp-8, RpoS, OspE/F-相關(guān)蛋白基因(Erps), OspE/F-類似基因(Elps)等膜蛋白基因及核酸連接蛋白基因的差異表達。對這些差異表達基因的功能分析顯示，大部分差異表達的基因?qū)儆谀そM分，它們都是伯氏疏螺旋體重要的抗原基因和功能蛋白，以及參與ATP/核酸連接的功能，影響宿主對伯氏疏螺旋體的細胞免疫和體液免疫，如補體調(diào)節(jié)表面蛋白CRASP和Osp E/F 相關(guān)蛋白(Erp)，它們能結(jié)合到補體調(diào)節(jié)因子的H 或FHL蛋白上，調(diào)節(jié)補體介導(dǎo)的螺旋體殺傷活性[18]。研究證實，不同基因型伯氏疏螺旋體通過Erp蛋白與不同宿主動物的H因子結(jié)合的親和性不同，從而具有不同的補體抑制能力[19]。

3伯氏疏螺旋體的組織嗜性

不同基因型的伯氏疏螺旋體呈現(xiàn)出不同的致病性與組織嗜性，B.garinii主要與神經(jīng)萊姆病相關(guān)，表現(xiàn)為淋巴細胞腦膜炎，顱神經(jīng)炎等癥狀[20]，B.afzelii主要表現(xiàn)為慢性皮炎，B.burgdorferis.s 則主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)炎癥狀[20-21]。一般來說，野生的嚙齒類動物和絕大多數(shù)實驗室老鼠都可以持久地感染伯氏疏螺旋體而沒有發(fā)病的癥狀。用熒光定量PCR(real-time PCR)檢測C3H/HeJ 小鼠 和 BALB/c小鼠感染伯氏疏螺旋體后各組織中的菌含量時發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)中的菌含量與關(guān)節(jié)的病變損傷程度呈正相關(guān)[21]。通過定量各組織器官中的螺旋體含量，并結(jié)合病理切片分析表明，即使是同一基因型的不同地方分離株，其致病性也有較大差異[22]。在慢性感染的小鼠中發(fā)現(xiàn)，伯氏疏螺旋體的存在與核心蛋白聚糖密切相關(guān)，通過評價在慢性感染過程中核心蛋白聚糖和螺旋體的動態(tài)組織定位發(fā)現(xiàn)，螺旋體和核心蛋白聚糖是共定位，并表現(xiàn)出相同的組織嗜性，表明伯氏疏螺旋體的組織嗜性是由核心蛋白聚糖決定，核心蛋白聚糖對伯氏疏螺旋體的持續(xù)感染起保護作用[23]。

許多病原可通過改變其基因表達模式以適應(yīng)宿主的環(huán)境，伯氏疏螺旋體在其循環(huán)的不同階段和特異的組織中會選擇性的表達一系列基因，其致病機制比較復(fù)雜。對其致病機制的研究一直是熱點話題，還需大量的工作去解析。

4萊姆病的免疫機理

細胞免疫應(yīng)答在機體抵抗感染的過程中發(fā)揮著核心作用，細胞免疫主要由T淋巴細胞產(chǎn)生IFN-γ，激活巨噬細胞產(chǎn)生活性的一氧化氮中間體，對入侵的病原體有毒性作用。然而，在大多數(shù)情況下，宿主的免疫反應(yīng)通常只是限制，而不是消除入侵的微生物，伯氏疏螺旋體有復(fù)雜的免疫逃避機制，研究發(fā)現(xiàn)伯氏疏螺旋體的OspA 最初產(chǎn)生的自身免疫抗體能產(chǎn)生一種自身反應(yīng)以及NF-kB的活化引起的自身反應(yīng)，都與萊姆病的炎癥產(chǎn)生有關(guān)[29]，其強效的抗宿主免疫反應(yīng)的機制仍不是很清楚。

5萊姆病的診斷

萊姆病的檢測方法主要有病原學(xué)檢測(包括直接檢測法和分離培養(yǎng)法)、血清學(xué)檢測(包括免疫熒光法、酶聯(lián)免疫吸附試驗、免疫印跡和免疫酶染色法)和PCR、RLB等。由于大多數(shù)萊姆病患者并不表現(xiàn)出典型的游走性紅斑癥狀，而關(guān)節(jié)炎、心臟病以及神經(jīng)系統(tǒng)疾病等癥狀又易與其它疾病混淆，故從臨床標本分離出伯氏疏螺旋體是診斷萊姆病的金標準。然而，伯氏疏螺旋體體外分離率低，且成本高、耗時長等特點不利于對萊姆病的診斷治療，血清學(xué)檢測方法由于敏感性和靈敏性低而受到了應(yīng)用限制。分子檢測方法具有較高的敏感性和靈敏性而受到了廣泛的應(yīng)用，但是大部分也僅限于蜱和動物組織中伯氏疏螺旋體的檢測，研究發(fā)現(xiàn)，伯氏疏螺旋體在感染的哺乳動物宿主體內(nèi)的數(shù)量很低，很難追蹤。在實驗室小鼠感染模型中發(fā)現(xiàn)，螺旋體首先在蜱叮咬的皮膚部位聚集約12～48 h后，繼而沿血循環(huán)擴散至全身不同組織定居，包括皮膚、心臟、關(guān)節(jié)等組織，在不同組織中建立起持久的感染[30]，這種傳播模式同樣也發(fā)生在人類身上。對幾種不同近交品系小鼠的感染發(fā)現(xiàn)，它們感染螺旋體后的癥狀與人類癥狀非常相似[31]。由于伯氏疏螺旋體很難在血液中檢測到，這也就限制了分子檢測方法在人萊姆病中的應(yīng)用。目前，國際上推薦兩步血清學(xué)檢測法，即第一步用免疫熒光法或酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測抗體，第二步用免疫印跡法對上述陽性標本作進一步的驗證。但由于伯氏疏螺旋體的分離株甚多，菌株之間缺乏共同的抗原成分，這也極大的限制了血清學(xué)檢測方法的應(yīng)用。研究表明[32]早期的T 、B 細胞應(yīng)答均對P41，T 細胞比B 細胞更易于檢測。所以，通過檢測T 細胞對特定抗原的增殖情況來判斷感染情況，但是由于伯氏疏螺旋體與病原微生物蛋白組分存在交叉反應(yīng)，細胞免疫檢測也有假陽性。疏螺旋體感染機體后可刺激機體產(chǎn)生特異性的免疫應(yīng)答。故其免疫學(xué)診斷和致病機理十分重要。隨著免疫學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，人們對萊姆病的免疫學(xué)診斷和致病機理有了更進一步的認識。但由于萊姆病的臨床征狀不典型，其各種血清免疫檢測方法各有優(yōu)缺點，應(yīng)不斷提高檢測方法的敏感性和特異性，為萊姆病的診斷和與治療提供參考依據(jù)。

6萊姆病的預(yù)防和治療

伯氏疏螺旋體表面存在有大量脂蛋白，與其感染及致病性有關(guān)，作為抗原可刺激機體產(chǎn)生抗體，還可作為萊姆病免疫預(yù)防及診斷的依據(jù)。伯氏疏螺旋體表面表達有100 多種不同的蛋白質(zhì)，可以誘導(dǎo)機體產(chǎn)生保護性的免疫反應(yīng)和用于制備亞單位疫苗[24]，其中OspA 、OspC 和DbpA 亞單位疫苗的研制和應(yīng)用最多。OspA 作為主要外膜表面蛋白，具有很強的免疫原性，可刺激機體產(chǎn)生高滴度的保護性抗體，但是OspA 與其他微生物存在廣泛的交叉反應(yīng)，在實驗診斷中的應(yīng)用受到限制。研究者還發(fā)現(xiàn)萊姆病患者血清中的抗體，能與螺旋體的分子量為39 kDa的抗原結(jié)合，這種抗原稱為BmpA(P39)，位于螺旋體外膜的表面，是伯氏疏螺旋體的主要免疫原，可以作為人和動物萊姆病診斷的主要抗原[33]。目前萊姆病疫苗研制所面臨的主要挑戰(zhàn)是伯氏疏螺旋體基因結(jié)構(gòu)和抗原性方面的多態(tài)性和異質(zhì)性，即不同基因種間菌株存在明顯的差異，難以獲得良好的交叉免疫保護。將兩種不同血清型OspA-1和OspA-2的保護性抗原表位融合后表達的重組蛋白，可以同時保護小鼠免受B.burgdorferis.s(OspA-1) 和B.afzelii(OspA-2)的攻擊，對萊姆病疫苗的研制及診斷試劑的開發(fā)具有重要意義[34]。另外，一個融合了6種血清型OspA的多價疫苗也已經(jīng)進入了臨床階段，期望在不久的將來可以研制出可以防治多種其它蜱傳病與萊姆病的多價疫苗[35]。利用痘病毒表達伯氏疏螺旋體的OspA基因而研制的口服疫苗，可以有效的保護小鼠免受螺旋體的感染，并能有效的清除蜱體內(nèi)的螺旋體[31-32]。將伯氏疏螺旋體的基膜蛋白A(BmpA)和外膜蛋白C(OspC)分別插入新城疫病毒的P-M蛋白之間構(gòu)建的病毒活載體疫苗，免疫倉鼠后，能刺激機體產(chǎn)生很強烈的免疫反應(yīng)，螺旋體接種攻擊后能顯著降低在關(guān)節(jié)中的細菌含量[33]。在美國，20世紀90年代曾批準和上市了兩種rOspA 亞單位疫苗(LYMErix 和ImuLyme)[36]，作為一種可阻斷傳播的疫苗，當攜帶有伯氏疏螺旋體的若蜱和成蜱在叮咬宿主時，可產(chǎn)生高水平的循環(huán)抗體避免宿主被叮咬感染，但是，一旦病原突破感染后，這個疫苗不能夠產(chǎn)生免疫記憶，也不能產(chǎn)生保護性抗體[37]，而人們在使用了疫苗后，會放松對蜱叮咬的警惕性，使其更容易感染其它蜱傳病。所以在實際的應(yīng)用過程中出現(xiàn)了一些普遍的副作用，而被迫停止生產(chǎn)。

目前萊姆病和其它蜱傳病的預(yù)防主要是利用殺蟲劑控制蜱，但是這種方法并不適合所有的生態(tài)環(huán)境，另外，使用殺蟲劑容易使蜱產(chǎn)生抗性，并且對人和動物有害，還會造成環(huán)境污染。當前萊姆病和蜱傳病預(yù)防控制的有效措施就是多種方法和途徑相結(jié)合，包括殺蟲劑的使用，宏觀管理，有針對性的干預(yù)措施、鹿群管理、個人防護措施等38]。雖然這些方法通常是安全的，價格也相對低廉，但這些方法的主要局限性是它們的有效性很難證明，符合率普遍較差。所以，安全而有效的萊姆病疫苗是降低人類感染萊姆病風(fēng)險的最有效最直接的方法。理想的萊姆病疫苗，除了要考慮安全，有效性及成本外，還應(yīng)該考慮其作用機制，接種目標，與其共存的其它蜱傳病原，由于蜱可攜帶多種人畜共患病的病原，如巴貝斯蟲，無漿體等，在接種了萊姆病疫苗后，反而會使人們放松警惕而易被蜱叮咬，從而增加其他蜱傳病的感染風(fēng)險。臨床上依據(jù)病程，通常可以通過口服或靜脈滴注抗生素而治療成功，早期抗菌治療效果好，晚期治療常有困難。部分萊姆病患者(約10%)會轉(zhuǎn)變成慢性，出現(xiàn)嚴重病理改變，治療效果不佳，其原因恰是目前研究的熱點和難點。而且，長期大量的抗生素療法已被證實具有嚴重的副作用，因此通過研究螺旋體感染的免疫機制，開發(fā)免疫療法，將是未來萊姆病治療和預(yù)防的新的曙光。

7結(jié)語

機體中存在多種免疫調(diào)節(jié)(抑制)細胞，如調(diào)節(jié)性T細胞、調(diào)節(jié)性B細胞和調(diào)節(jié)性髓細胞等，在調(diào)控過度性和損害性(如自身免疫病)免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。干細胞具有很強的自我更新和分化的潛能，是最近醫(yī)學(xué)界研究的熱點細胞，廣泛存在于多種組織和器官內(nèi)，不僅在維持機體穩(wěn)態(tài)、參與組織修復(fù)等方面發(fā)揮著重要的作用，而且在機體抵御微生物的免疫反應(yīng)中發(fā)揮著重要的作用。對一些病原的研究發(fā)現(xiàn)，如乙肝病毒，可以感染骨髓造血干細胞，并且可以在造血干細胞內(nèi)不斷復(fù)制影響骨髓造血干細胞的增殖；在結(jié)核分枝桿菌的感染中發(fā)現(xiàn)，病原可以招募間充質(zhì)干細胞到達感染部位來抑制T細胞的免疫反應(yīng)，間充質(zhì)干細胞可通過產(chǎn)生一氧化氮(NO)來抑制T細胞的免疫反應(yīng)并在病原逃避宿主的免疫反應(yīng)中起著重要的作用，所有這些現(xiàn)象提示干細胞在病原感染狀態(tài)下可能發(fā)揮重要的免疫調(diào)節(jié)作用，有望成為萊姆病治療的獨特靶點。

蜱媒傳染病對野外從事生產(chǎn)、經(jīng)營的人群和野外駐訓(xùn)、邊海防官兵等存在顯著威脅，利用伯氏疏螺旋體抗原作為疫苗免疫的方法已經(jīng)被證明是效果很微弱，又由于伯氏疏螺旋體的分離株甚多，菌株之間缺乏共同的抗原成分，故從機體的免疫角度出發(fā)，探索成體干細胞在萊姆病免疫反應(yīng)中的作用，對萊姆病的診斷及防治新試劑的研制具有重要意義。

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DOI:10.3969/j.issn.1002-2694.2016.01.017

中圖分類號：R377

文獻標識碼：A

文章編號：1002-2694(2016)01-0083-06

收稿日期：2015-07-01；修回日期:2015-11-11

Pathogenicity and immune prevention of Borrelia burgdorferi

WU Qiong,ZHOU Zu-ping

(InstituteofLifeScience,GuangxiNormalUniversity/LaboratoryforStemCellsandPharmaceuticalBiotechnology,Guilin541004,China)

Abstract:Borrelia burgdorferi sensu lato, the causative agent of Lyme disease, is a natural foci disease caused by tick biting. Although current research progress of Lyme disease in many aspects has made significance, due to the genetic polymorphisms and antigenic heterogeneity of different genotypes and even pathogenic of the different region isolates within the same genotypes are also quite different, the pathogenic mechanism is not fully understood. The main reason may be differences in the transmission vectors, pathogenicity, tissue tropism, immune response and so on between different genotypes of Borrelia burgdorferi. This review focuses on the mechanisms of immune defense and pathogenic during Borrelia burgdorferi infection from tick to the host animal's, including the overall classification of Borrelia burgdorferi, the infection cycle, pathogenesis, vaccine development and prospects, etc. This may play a good reference for the pathogenesis, clinical symptoms, prevention and treatment of Lyme disease.

Keywords:Borrelia burgdorferi; pathogenicity; tissue tropism; immune response; prevention

廣西自然科學(xué)基金(2015GXNSFBA139154)和家畜疫病病原生物學(xué)國家重點實驗室(中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院蘭州獸醫(yī)研究所)開放課題基金資助(SKLVEB2015KFKT007)

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