榮　磊，王恩禮

(南方醫(yī)科大學附屬深圳市婦幼保健院，深圳　518028)

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紫杉醇化療方案對乳腺癌患者血清Th1/Th2細胞因子水平的影響

榮磊，王恩禮*

(南方醫(yī)科大學附屬深圳市婦幼保健院，深圳518028)

摘要：目的探討紫杉醇化療方案對乳腺癌患者血清Th1/Th2細胞因子水平的影響。方法將100例乳腺癌術后輔助化療患者隨機(1︰1)分為2組，常規(guī)組行AC(阿霉素-環(huán)磷酰胺，每3周1次)-P(紫杉醇80 mg·m-2，每周1次)方案化療，劑量密集組，行AC(阿霉素-環(huán)磷酰胺每2周1次)-P(紫杉醇175 mg·m-2，每2周1次)方案化療，化療前后觀察患者血清細胞因子水平變化。結果常規(guī)組及劑量密集組化療后患者血清IL-2、TNF-α及IFN-γ濃度均顯著增高(P<0.05)，血清IL-4、IL-6及IL-10水平顯著降低(P<0.05)。結論常規(guī)組及劑量密集組均能夠改善乳腺癌患者細胞免疫功能；劑量密集組較常規(guī)組具有更強的恢復細胞免疫為主的抗腫瘤免疫能力，且未顯著增加毒性和不良反應。

關鍵詞：紫杉醇；阿霉素-環(huán)磷酰胺；乳腺癌；細胞因子；Th1/Th2

化療是治療乳腺癌的重要方法之一。乳腺癌的化療藥物及方案較多，療效及不良反應報道不一。研究表明[1-3]，紫杉醇(paclitaxel) 為抗微管藥物，通過促進微管蛋白聚合和抑制解聚，保持微管蛋白穩(wěn)定，抑制細胞有絲分裂，在直接殺傷腫瘤細胞的同時，還能對包括效應性T細胞、樹突狀細胞(dendritic cells，DC)、NK、Treg和巨噬細胞等多種免疫細胞發(fā)揮調節(jié)作用，目前在臨床應用于包括乳腺癌等多種腫瘤的治療[4-5]。為此，我們采用不同含紫杉醇化療方案治療手術后的乳腺癌患者，觀察其毒性和不良反應，并探討其對患者細胞免疫功能的影響。

1資料與方法

1.1臨床資料本項研究選取2013年7月～2014年10月，經病理證實的早、中期女性乳腺癌患者100例，平均年齡44.6±5.7歲，進行乳腺癌改良根治術或保乳術后，排除因HER-2陽性使用曲妥珠單抗患者?；颊唠S機以1︰1比例分為常規(guī)組和劑量密集組接受不同化療方案。所有患者均在化療前被告知此項研究數據統(tǒng)計及用途，全部患者知情并同意其個人數據用于本項研究。劑量密集組的2名患者因個人原因未能按照計劃完成化療，樣本被排除出本項研究。1.2患者分組治療所有患者采用AC-P(阿霉素+環(huán)磷酰胺-紫杉醇)方案全身靜脈化療：常規(guī)組患者阿霉素60 mg·m-2+環(huán)磷酰胺600 mg·m-2,靜脈注射，每3周1次，共4次，序貫紫杉醇(PTX)80 mg·m-2,靜脈滴注1 h，每周1次，共12次，必要時使用G-CSF；劑量密集組患者阿霉素60 mg·m-2+環(huán)磷酰胺600 mg·m-2,靜脈注射，每2周1次，共4次，序貫紫杉醇(PTX)175 mg·m-2,靜脈滴注3 h，每2周1次，共4次，GCSF支持?；熎陂g每3 d監(jiān)測1次血常規(guī)，2組患者常規(guī)應用止吐及對癥治療。

1.3檢測免疫指標所有患者化療前及化療后2周采集外周靜脈血5 mL，離心分離血清及淋巴細胞，采用ELISA法檢測血清IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α和IFN-γ水平，試劑盒購于深圳市達科為生物技術有限公司。

1.4統(tǒng)計學方法各組間細胞因子表達水平采用非配對t檢驗(Un-pairedttest)，采用Prism 5.0統(tǒng)計軟件對數據進行統(tǒng)計學計算。

2結果

2.1毒性反應按照WHO化療藥物毒性反應分級標準，將出現Ⅲ、Ⅳ級化療藥物毒性反應,定義為陽性。

常規(guī)組白細胞減少15 例、血紅蛋白降低3例、惡心嘔吐9例、肌肉關節(jié)痛16例、手足麻木8例；劑量密集組白細胞減少14 例、血紅蛋白降低4例、惡心嘔吐8例、肌肉關節(jié)痛16例、手足麻木9例。2組白細胞減少、血紅蛋白降低、惡心嘔吐、肌肉關節(jié)痛和手足麻木等毒性反應差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 常規(guī)組和劑量密集組發(fā)生毒性反應事件分析

Tab.1 Toxic reaction events between conventional group and dosage dense group

毒性反應常規(guī)組(n=50)劑量密集組(n=48)風險比(95%CI)P白細胞減少15141.12(0.61,2.06)0.72血紅蛋白降低340.78(0.18,3.31)0.74惡心嘔吐981.17(0.49,2.79)0.72肌肉關節(jié)痛16161.04(0.59,1.84)0.89手足麻木890.93(0.39,2.20)0.86

2.2對細胞因子的影響與化療前相比，常規(guī)組和劑量密集組患者化療后血清IL-2、TNF-α及IFN-γ濃度均顯著增高(P<0.05)， 見表2～3。血清IL-4、IL-6及IL-10水平顯著降低(P<0.05)，見圖1。

表22組患者治療前后外周血Th1類細胞因子IL-2、TNF-α及IFN-γ水平比較

Tab.2 Peripheral blood Th1 cytokines (IL-2，TNF-αand IFN-γ) pre- and post chemotherapy analysis in conventional and dosagedense group

±s)

注：*化療前后比較P<0.05；Δ常規(guī)組與劑量密集組間化療后比較P<0.05。

表32組患者治療前后外周血Th2類細胞因子IL-4、IL-6及IL-10水平比較

Tab.3 Peripheral blood Th1 cytokines (IL-4，IL-6 and IL-10) pre- and post chemotherapy analysis in conventional and dosagedense group

±s)

注：*化療前后比較P<0.05；Δ常規(guī)組與劑量密集組間化療后比較P<0.05。

圖1常規(guī)組和劑量密集組化療前后Th1/Th2類細胞因子表達水平(*P<0.05)

Fig.1 Th1/Th2 cytokines expression level pre- and post-chemotherapy between conventional group and dosagedense group

3討論

Th為輔助性T細胞，根據產生細胞因子和功能的不同，可以分為Th1和Th2等亞群。Th1亞群主要通過分泌IL-2、IFN-γ和TNF-α，促進機體的細胞免疫功能；Th2亞群主要通過分泌IL-4、IL-6和IL-10來促進機體的體液免疫功能[1]。Th1 型細胞因子類主要通過2種途徑參與抗腫瘤免疫調節(jié)，一是通過其抗原受體識別腫瘤細胞上的腫瘤抗原并與之結合，通過溶細胞作用，直接殺傷腫瘤細胞；二是分泌IFN-γ和TNF-α等細胞因子，具有抑制腫瘤細胞生長和誘導多方面抗腫瘤的免疫應答以間接殺傷腫瘤細胞[2-3]。正常生理條件下，機體內Th1/Th2類細胞亞群處于平衡狀態(tài)，Th1細胞因子IFN-γ促進Th1，抑制Th2；Th2細胞因子IL-4促進Th2發(fā)育，故Th1和Th2交叉調節(jié)，共同左右機體的免疫平衡，維持機體的正常腫瘤免疫狀態(tài)。在腫瘤宿主中，這種平衡會逐漸遭到破壞，向Th2漂移，而Th2 型細胞占優(yōu)勢時將保護腫瘤發(fā)生免疫逃逸[6-7]。

紫杉醇(paclitaxel)為抗微管藥物，通過促進微管蛋白聚合、抑制解聚，保持微管蛋白穩(wěn)定和抑制細胞有絲分裂，在臨床上應用于多種腫瘤的治療，其中包括乳腺癌的輔助化療[8-9]。研究表明，接受常規(guī)組和劑量密集組化療的乳腺癌患者，化療后血清IL-2、TNF-α及IFN-γ的濃度均顯著增高(P<0.05)；血清IL-4、IL-6和IL-10的水平均顯著降低(P<0.05)。此外，劑量密集組患者接受化療后，血清IL-2、TNF-α及IFN-γ濃度增高，較常規(guī)組患者血清Th1類因子增高明顯；而劑量密集組患者接受化療后，血清IL-4、IL-6和IL-10水平降低，較常規(guī)組患者血清Th2類因子降低明顯。結果表明，乳腺癌患者Th細胞呈現Th1抑制和Th2極化狀態(tài)，Th1/Th2平衡向Th2 方向漂移，細胞免疫受到抑制。含紫杉醇的常規(guī)化療AC-P方案及劑量密集的AC-P方案均可糾正失衡的Thl/Th2 細胞因子網絡，逆轉荷瘤機體的Thl/Th2 的異常漂移，進行Th1/Th2 轉型治療。本試驗結果表明，接受常規(guī)組及劑量密集組化療的患者血清中Th1 類細胞因子表達強度明顯增高，并明確出現Th2向Th1 漂移，提示化療后患者免疫功能改善。同時，劑量密集組患者Th2向Th1漂移較常規(guī)組更加顯著。結果提示，劑量密集組化療對于以細胞免疫為主的抗腫瘤免疫能力的恢復起到了更有利的作用，對于防止腫瘤復發(fā)、轉移以及延長生存期等有比較積極的意義。

本研究中，在常規(guī)組和劑量密集組患者中，均未出現明顯毒性和不良反應。結果顯示，常規(guī)組出現血紅蛋白降低及手足麻木的風險低于劑量密集組；常規(guī)組與劑量密集組相比，在發(fā)生白細胞減少、惡心嘔吐及肌肉關節(jié)痛等毒性反應方面，差異無統(tǒng)計學意義。結果表明，患者對常規(guī)組及劑量密集組化療方案均耐受較好，可進一步進行臨床遠期效果研究。

參考文獻：

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基金項目：中國癌癥基金會項目(編號：S2013023)

作者簡介：榮磊，男，博士，主治醫(yī)師

*通信作者：王恩禮，男，主任醫(yī)師

doi:10.3969/j.issn.1004-2407.2016.04.025

中圖分類號：R979.1

文獻標志碼：A

文章編號：1004-2407(2016)04-0409-03

(收稿日期：2015-09-22)

Effect of paclitaxel-containing chemotherapy on serum Th1/Th2 cytokines in patients with breast cancer

RONG Lei，WANG Enli*

(Shenzhen Maternal and Children Health Hospital，Affiliated to the Southern Medical University，Shenzhen 518028，China)

Abstract:ObjectiveTo investigate the effects of paclitaxel-containing chemotherapy on serum Th1/Th2 cytokines in breast cancer patients.Methods100 breast cancer patients were randomly (1︰1) allocated to two different chemotherapy groups，the conventional group [adriamycin cyclophosphamide (every 3 weeks)-P(80 mg·m-2weekly)] and the dosage dense group [adriamycin cyclophosphamide (every 2 weeks)-P(175 mg·m-2every 2 weeks)]. Patients′ blood serum cytokines were evaluated before and after different chemotherapies. ResultsSerum levels of IL-2、TNF-α and IFN-γwere significantly increased (P<0.05) after chemotherapies in both conventional group and dosage dense group，while the levels of IL-4,IL-6 and IL-10 were significantly decreased(P<0.05) in both groups. Conclusion Conventional group and dosage dense group both improved the cellular immune-function in patients with breast cancer. Moreover，chemotherapy of dosage dense group possesses better anti-tumor immune ability，improving cellular immune function，without rendering significantly increased toxic side effects.

Key words:paclitaxel；adriamycin cyclophosphamide；breast cancer；cytokines；Th1/Th2