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        鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片的制備及體外釋放研究

        2016-07-27 07:06:19謝向陽任宏英李銀科史瓊枝廖翔茹
        西北藥學(xué)雜志 2016年4期

        謝向陽,任宏英,李銀科,陳 晨,史瓊枝,廖翔茹,陳 鷹

        (1.廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院藥劑科,武漢 430070;2.山西大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院分析化學(xué)系,太原 030006)

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        ·藥劑·

        鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片的制備及體外釋放研究

        謝向陽1,任宏英2,李銀科1,陳晨1,史瓊枝1,廖翔茹1,陳鷹*

        (1.廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院藥劑科,武漢430070;2.山西大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院分析化學(xué)系,太原030006)

        摘要:目的制備鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片,并對(duì)其體外釋放度進(jìn)行考察。方法采用HPMC K100LV和HPMC K4M作為骨架材料,以水乳糖為填充劑制備鹽酸帕羅西汀緩釋片芯,再使用Eudragit L30D-55包腸溶衣,制成鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片,并采用f2相似因子法評(píng)價(jià)自制制劑和參比制劑在釋放介質(zhì)中的體外釋放行為。結(jié)果體外釋放度實(shí)驗(yàn)顯示,自制制劑和參比制劑的f2相似因子值大于50。結(jié)論制備的鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片的釋藥行為與參比制劑的體外釋放行為相似。

        關(guān)鍵詞:鹽酸帕羅西?。荒c溶緩釋片;體外釋放

        鹽酸帕羅西汀(paroxetine hydrochloride,商品名PAXIL CR)是APOTEX TECHNOLOGIES公司開發(fā)的一種高度選擇性的5-羥色胺再攝取抑制劑。該藥品于1992年經(jīng)FDA 批準(zhǔn)在美國上市,是近年來最為暢銷的抗抑郁藥之一,臨床上主要用于治療抑郁癥、強(qiáng)迫癥和焦慮癥等精神疾病。

        臨床研究發(fā)現(xiàn),鹽酸帕羅西汀普通片易產(chǎn)生惡心和嘔吐等不良反應(yīng),發(fā)生率為25%,這與該藥的普通片在胃部和小腸上段藥物局部濃度較高有關(guān)[1]。這2種不良反應(yīng)是導(dǎo)致患者中斷用藥的主要原因之一[2]。為了減輕局部高藥物濃度帶來的不良反應(yīng)、減少給藥頻率、維持平穩(wěn)的血藥濃度和提高患者順應(yīng)性,國外開發(fā)了鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片。目前國內(nèi)尚無該處方研究方面的報(bào)道,本文對(duì)此作一初步研究。

        1儀器與試藥

        1.1儀器GL10濕法制粒機(jī),F(xiàn)BM25沸騰干燥制粒包衣機(jī),BGB-10C高效包衣機(jī)(浙江小倫制藥機(jī)械有限公司);RDB-8A蠕動(dòng)泵(天津大學(xué)無線電廠);ZP-19 型旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)(上海天馬制藥機(jī)械廠);ZRS-8G 智能溶出儀,YD-20KZ智能片劑硬度儀(天津天大天發(fā)科技有限公司);高效液相色譜儀(Agilent-1200,安捷倫科技有限公司)。

        1.2試藥鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片(規(guī)格:25 mg,批號(hào)P26141025,生產(chǎn)商:英國葛蘭素史克公司);鹽酸帕羅西汀(浙江華海藥業(yè)股份有限公司,批號(hào)H23140913,質(zhì)量分?jǐn)?shù)>99.0%);鹽酸帕羅西汀對(duì)照品(中國藥品生物制品檢定研究院,批號(hào)100357-200301,質(zhì)量分?jǐn)?shù)>99.5%);一水乳糖(愛爾蘭Kerry集團(tuán)公司);HPMC E5/K100LV/K4M/K15M/K100M(上??房蛋录夹g(shù)有限公司);硬脂酸鎂(安徽山河藥用輔料股份有限公司);滑石粉(Talc,湖州展望藥業(yè)有限公司);丙烯酸樹脂L30D-55 (Eudragit L30D-55,贏創(chuàng)-德固賽投資有限公司);檸檬酸三乙酯 (TEC,北京精求化工有限責(zé)任公司)。

        2方法與結(jié)果

        2.1鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片制備工藝

        2.1.1鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片芯的制備稱取處方量的原輔料,置于GL10濕法制粒機(jī)中進(jìn)行預(yù)混合,預(yù)混合工藝參數(shù):攪拌槳轉(zhuǎn)速為250 r·min-1,切割刀轉(zhuǎn)速為1 500 r·min-1,混合10 min;對(duì)預(yù)混合物料進(jìn)行制粒,制粒工藝參數(shù):攪拌槳轉(zhuǎn)速為250 r·min-1,剪切槳轉(zhuǎn)速為1 500 r·min-1,水為潤濕劑,用量為物料質(zhì)量的15%,水以霧化形式噴入,噴入速度為2.5 g·s-1,制粒時(shí)間為240 s;將制得的濕顆粒置于FBM25沸騰干燥制粒包衣機(jī)中流化干燥,對(duì)干燥后的顆粒進(jìn)行整粒,并與處方量的硬脂酸鎂進(jìn)行總混合;將總混合顆粒移至壓片機(jī)上,采用直徑為8.5 mm的淺凹沖模進(jìn)行壓片,控制片芯質(zhì)量為220 mg·片-1,調(diào)節(jié)片子硬度為80~120 N。

        2.1.2鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片的制備取適量滑石粉加入水中,攪拌分散10 min后,將預(yù)先配制好的Eudragit L30D-55水分散體(10%)緩慢加入水中,繼續(xù)攪拌30 min,形成均勻的包衣液(包衣過程中繼續(xù)保持?jǐn)嚢?。包衣工藝參數(shù):霧化壓力:0.65~0.75 bar;噴液速率:5~10 mL·min-1;片床溫度:30~35 ℃。所獲包衣片最后放入烘箱中40 ℃加熱處理12 h進(jìn)行熟化。

        2.2方法學(xué)考察

        2.2.1色譜條件參照文獻(xiàn)[3]選擇色譜柱:Hypersil C18(250 mm×4.6 mm,5 μm);流動(dòng)相:0.6 mL·L-1磷酸(三乙胺調(diào)節(jié)pH值至4.5)-乙腈(65∶35);流速:1.0 mL·min-1;柱溫:30 ℃;檢測波長:295 nm;進(jìn)樣體積:20 μL。

        2.2.2對(duì)照品溶液的制備取鹽酸帕羅西汀對(duì)照品11.45 mg(相當(dāng)于帕羅西汀10.0 mg),以流動(dòng)相為稀釋劑,配制質(zhì)量濃度為100 μg·mL-1的對(duì)照品儲(chǔ)備液。精密移取對(duì)照品儲(chǔ)備液5 mL,置于50 mL量瓶中,用流動(dòng)相稀釋至刻度,搖勻,即得帕羅西汀對(duì)照品溶液。1 mL對(duì)照品溶液中含帕羅西汀10.0 μg。見圖1。

        圖1HPLC圖

        Fig.1 HPLC chromatograms

        2.2.3標(biāo)準(zhǔn)曲線取對(duì)照品儲(chǔ)備液若干,1份用0.1 mol·L-1的鹽酸溶液稀釋成質(zhì)量濃度為0.5,1.0,2.0,5.0,10.0 和20.0 μg·mL-1的系列標(biāo)準(zhǔn)溶液;另1份用50 mmol·L-1的 Tris-NaCl緩沖液(pH值為7.5)稀釋成相同質(zhì)量濃度的系列標(biāo)準(zhǔn)溶液。將2種系列標(biāo)準(zhǔn)溶液搖勻?yàn)V過,按照2.2.1項(xiàng)下條件進(jìn)行測定。以鹽酸帕羅西汀質(zhì)量濃度(X,μg·mL-1)對(duì)峰面積(Y)進(jìn)行線性回歸分析,得回歸方程:0.1 mol·L-1的鹽酸溶液:Y=83 251X-4 829.2(r=0.999 9);50 mmol·L-1的Tris-NaCl緩沖液:Y=83 251X-4 829.2。結(jié)果表明,質(zhì)量濃度在0.5~20.0 μg·mL-1范圍內(nèi),鹽酸帕羅西汀在2種釋放介質(zhì)中,藥物質(zhì)量濃度X與峰面積Y的線性關(guān)系良好。在該條件下,方法日內(nèi)精密度RSD值為0.99%(n=6);日間精密度RSD值為0.43%(n=6);高、中、低3個(gè)質(zhì)量濃度的平均回收率為99.6%,RSD值為0.94%(n=9)。

        2.3釋放度測定根據(jù)2010年版《中國藥典》附錄ⅩD,采用第2法進(jìn)行釋放度測定,采用美國藥典的釋放介質(zhì)[4]:模擬人工胃液(前2 h),介質(zhì)體積:750 mL,溫度:37±0.5 ℃,轉(zhuǎn)速:150±1 r·min-1;模擬人工腸液(2 h后),介質(zhì)體積:1 000 mL,溫度:37±0.5 ℃,轉(zhuǎn)速:150±1 r·min-1。分別在0.5,1.0,2.0,3.0,4.0和6.0 h取樣5 mL(及時(shí)補(bǔ)加同溫新鮮介質(zhì)5 mL),0.45 μm 濾膜濾過,取續(xù)濾液,按照2.2.1項(xiàng)下色譜條件測定藥物質(zhì)量濃度,計(jì)算藥物的累積釋放度。

        2.4處方影響因素考察

        2.4.1HPMC型號(hào)考察以HPMC為骨架材料制備緩釋片,當(dāng)HPMC用量占片質(zhì)量的30%以上時(shí),制備的緩釋片釋藥行為比較穩(wěn)定[5]。因此,本研究首先單獨(dú)采用不同型號(hào)的HPMC作為骨架材料,用量占片芯質(zhì)量的30%,按照2.1.1項(xiàng)下方法制備鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片片芯,考察片芯在Tris-NaCl緩沖液(pH值為7.5)中的釋放情況,確定HPMC使用型號(hào),見表1。

        表1骨架材料型號(hào)篩選實(shí)驗(yàn)

        Tab.1 The screen results of polymer type

        處方組成/mgF1F2F3F4F5鹽酸帕羅西汀2525252525HPMCE566----HPMCK100LV-66---HPMCK4M--66--HPMCK15M---66-HPMCK100M----66一水乳糖126.8126.8126.8126.8126.8硬脂酸鎂2.22.22.22.22.2

        注:-表示處方中不含該組分。

        不同型號(hào)HPMC釋放曲線見圖2。由圖2可知,HPMC E5屬于低黏度骨架材料,遇水后會(huì)快速水化形成凝膠,而形成的凝膠后會(huì)快速溶蝕,不能很好地控制藥物釋放;HPMC K15M 及 K100M屬于高黏度骨架材料,遇水后會(huì)快速水化形成凝膠,而形成凝膠后溶蝕速度較慢,因此能阻礙藥物的釋放,6 h累積釋放度較低。綜合考慮,選用HPMC K100LV和HPMC K4M作為骨架材料制備鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片片芯。

        圖2HPMC型號(hào)對(duì)藥物釋放度的影響

        Fig.2 The effects of polymer type on drug release

        2.4.2HPMC單獨(dú)用量考察HPMC的用量是決定藥物釋放度的重要因素,這可能是因?yàn)殡S著處方中HPMC比例的增大,片芯表面單位面積內(nèi)的HPMC含量增加,片芯表面的HPMC與包衣膜接觸的片芯外層可迅速水化形成凝膠阻滯層,減緩藥物釋放速度[6]。因此,本研究按照2.1.1項(xiàng)下方法,分別以HPMC K100LV和HPMC K4M用量占片質(zhì)量的30%,35%,40%和45%制備鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片片芯,考察HPMC K100LV和HPMC K4M不同用量對(duì)藥物釋放的影響,見表2。

        表2單一骨架材料用量篩選實(shí)驗(yàn)

        Tab.2 The screen experiment of one polymer amount

        處方組成/mgF2F6F7F8F3F9F10F11鹽酸帕羅西汀2525252525252525HPMCK100LV66778899----HPMCK4M----66778899一水乳糖126.8115.8104.893.8126.8115.8104.893.8硬脂酸鎂2.22.22.22.22.22.22.22.2

        注:-表示處方中不含該組分。

        單一HPMC用量對(duì)藥物釋放度的影響見圖3。由圖3可知,當(dāng)HPMC K100LV用量為30%時(shí),藥物在前期釋放較快,產(chǎn)生突釋現(xiàn)象;當(dāng)HPMC K4M用量為30%時(shí),6 h藥物的累積釋放度約為80%,藥物未能完全釋放。因此,考慮聯(lián)合使用HPMC K100LV和HPMC K4M作為骨架材料制備鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片片芯。

        2.4.3HPMC聯(lián)合用量考察通過前期預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果,確定HPMC K100LV和HPMC K4M聯(lián)合使用作為骨架材料[7],且用量占片質(zhì)量的35%,按照2.1.1項(xiàng)下方法制備鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片片芯,考察HPMC K100LV和HPMC K4M聯(lián)合使用對(duì)藥物釋放度的影響,見表3。

        表3混合骨架材料用量篩選實(shí)驗(yàn)

        Tab.3 The screen experiment of polymers amount

        處方組成/mgF6F12F13F14F15F16F17F9鹽酸帕羅西汀2525252525252525HPMCK100LV77665544332211-HPMCK4M-11223344556677一水乳糖115.8115.8115.8115.8115.8115.8115.8115.8硬脂酸鎂2.22.22.22.22.22.22.22.2

        注:-表示處方中不含該組分。

        圖3單一HPMC用量對(duì)藥物釋放度的影響

        Fig.3 The effect of HPMC amount on drug release

        HPMC聯(lián)合用量對(duì)藥物釋放度的影響見圖4。由圖4可知,隨著HPMC K4M用量的增加,藥物釋放呈減慢趨勢(shì),而F13處方中的骨架材料用量配比能夠很好地控制藥物釋放,因此,本研究最終確定采用F13作為最優(yōu)處方制備鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片片芯。2.5鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片包衣處方影響因素考察

        2.5.1包衣增質(zhì)量對(duì)藥物釋放的影響以Eudragit L30D-55作為鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片的腸溶包衣材料,包衣液中聚合物濃度為10%,按照2.1.2項(xiàng)下包衣參數(shù)將鹽酸帕羅西汀緩釋片片芯包衣,包衣增質(zhì)量分別為2.0%,4.0%,6.0%,8.0%,10.0%和12.0%,并按照2.3項(xiàng)下釋放度測定方法分別測定藥物的累積釋放度,考察包衣增質(zhì)量對(duì)藥物釋放度的影響。見圖5。

        圖4HPMC聯(lián)合用量對(duì)藥物釋放度的影響

        Fig.4 The effects of polymers amount on drug release

        圖5包衣增質(zhì)量對(duì)藥物釋放度的影響

        Fig.5 The effects of coating weight on drug release

        由圖5可知,隨著腸溶衣包衣增質(zhì)量的提高,藥物在模擬人工胃液中的釋放降低,相應(yīng)的在模擬人工腸液中的釋放也降低。當(dāng)腸溶衣包衣增質(zhì)量為8%時(shí),前2 h在模擬人工胃液中藥物的釋放量約為2.5%,在模擬人工腸液中釋放6 h后,藥物累積釋放度約為95.7%,可以完全釋放,因此選擇包衣增質(zhì)量為8%。2.5.2增塑劑用量對(duì)藥物釋放度的影響增塑劑可改善包衣材料的成膜性能,降低包衣材料的玻璃化溫度,增加衣膜的致密性和完整性[8]。包衣材料Eudragit常用檸檬酸三乙酯(TEC)作為增塑劑。為考察增塑劑用量對(duì)藥物釋放度的影響,本實(shí)驗(yàn)分別將相當(dāng)于聚合物含量5%,10%,15%和20%的TEC分散到包衣液中,按照2.1.2項(xiàng)下包衣參數(shù)進(jìn)行包衣,按照2.3項(xiàng)下方法分別測定藥物的累積釋放度,見圖6。

        圖6增塑劑用量對(duì)藥物釋放度的影響

        Fig.6 The effects of plasticizer amount on drug release

        由圖6可知,TEC用量對(duì)藥物釋放度的影響較小。需要指出的是,當(dāng)TEC用量為20%時(shí),包衣過程中素片之間容易發(fā)生粘連現(xiàn)象。因此,選擇TEC用量為10%作為后續(xù)考察條件 。

        2.5.3抗黏劑用量對(duì)藥物釋放度的影響抗黏劑的用量以達(dá)到抗黏效果而又不影響藥物釋放度為佳。分別將相當(dāng)于聚合物含量20%,40%,60%和80%的滑石粉加入包衣液中,按照2.1.2項(xiàng)下包衣參數(shù)將鹽酸帕羅西汀緩釋片片芯包衣,并按照2.3項(xiàng)下釋放度測定方法分別測定藥物的累積釋放度,考察抗黏劑用量對(duì)藥物釋放度的影響。見圖7。

        圖7滑石粉用量對(duì)藥物釋放度的影響

        Fig.7 The effects of talc amount on drug release

        由圖7可知,滑石粉的用量對(duì)藥物體外釋放度的影響較小。當(dāng)抗黏劑用量為20%時(shí),抗黏效果不夠理想,包衣過程中易發(fā)生粘連現(xiàn)象;當(dāng)抗黏劑用量為80%時(shí),在包衣過程中易出現(xiàn)堵槍頭現(xiàn)象,影響包衣操作,因此選擇抗黏劑用量為聚合物的40%為佳。

        2.6處方體外釋放行為驗(yàn)證通過上述片芯和包衣處方的各因素考察,最終確定片劑的處方見表4。

        表4鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片的處方組成

        Tab.4 The composition of paroxetine hydrochloride enteric-coated sustained-release tablets

        處方組成用量/mg作用鹽酸帕羅西汀25.00活性成分HPMCK100LV55.00骨架材料HPMCK4M22.00骨架材料一水乳糖115.80潤滑劑硬脂酸鎂2.20填充劑EudragitL30D-5517.60腸溶衣檸檬酸三乙酯1.76增塑劑滑石粉7.04抗黏劑

        按照2.1.1和2.1.2項(xiàng)下方法制備鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片,按照2.3項(xiàng)下方法分別測定自制片劑與原研制劑在釋放介質(zhì)中的累積釋放度,計(jì)算兩處方間釋放行為的相似因子f2。

        式中,Tt表示t時(shí)間點(diǎn)自制片的釋放度;Rt表示t時(shí)間點(diǎn)參比(原研)制劑的釋放度;n 表示取樣點(diǎn)數(shù)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,自制制劑和參比制劑相似因子值為79.16,大于50,說明2種制劑體外釋放行為相似。

        2討論

        HPMC作為骨架型緩釋片的常用材料,其型號(hào)對(duì)釋藥速率具有顯著影響。本研究最終選擇HPMC K4M(高黏度)和HPMC K100LV(低黏度)聯(lián)合使用,較好地實(shí)現(xiàn)了預(yù)期的藥物釋放目的。聯(lián)合使用高黏度和低黏度的HPMC優(yōu)勢(shì)主要體現(xiàn)在以下三方面:其一,HPMC的高黏度型號(hào)比低黏度型號(hào)吸水強(qiáng)、水化快,可在片劑表面迅速形成一層凝膠,減少藥物產(chǎn)生的突釋;其二,高黏度的HPMC凝膠層比低黏度的凝膠層黏度要大,凝膠自身溶蝕慢,可延長藥物釋放時(shí)間;其三,兩黏度的HPMC混合使用可以通過調(diào)整兩者在處方中的比例實(shí)現(xiàn)調(diào)節(jié)緩釋片的藥物釋放時(shí)間長度。參考文獻(xiàn):

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        作者簡介:謝向陽,男,博士,主管藥師

        *通信作者:陳鷹,女,副主任藥師,碩士研究生導(dǎo)師

        doi:10.3969/j.issn.1004-2407.2016.04.021

        中圖分類號(hào):R944

        文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

        文章編號(hào):1004-2407(2016)04-0395-05

        (收稿日期:2015-10-15)

        Preparation and in vitro release evaluation of paroxetine hydrochloride enteric-coated sustained-release tablets

        XIE Xiangyang1,REN Hongying2,LI Yinke1,CHEN Chen1,SHI Qiongzhi1,LIAO Xiangru1,CHEN Ying1*

        (1.Department of Pharmacy,Wuhan General Hospital of Guangzhou Military Command,Wuhan 430070,China;2.Department of Analytical Chemistry,School of Chemical and Chemical Engineering,Shanxi University,Taiyuan 030006,China)

        Abstract:Objective To prepare enteric-coated sustained-release tablets of paroxetine hydrochloride,and to investigate in vitro drug release behavior.Methods The sustained-release tablets of paroxetine hydrochloride were prepared by HPMC K100LV and HPMC K4M,and lactose monohydrate as the filling agent.The enteric-coated tablets were prepared by Eudragit L30D-55.The release behavior similarity was investigated between the reference and self-prepared tablets in release media.Similar factor f2 was used to evaluate the similarity of release curves.Results The in vitro release data proved that the values of f2 was more than 50.Conclusion The release behaviors of paroxetine hydrochloride enteric-coated sustained-release tablets and reference tablets were similar.

        Key words:paroxetine hydrochloride;enteric-coated sustained-release tablets;in vitro release

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