胡倩倩，嚴(yán)　浩，李　盛

(1.江漢大學(xué)附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，湖北 武漢 430015；2.湖北省腫瘤醫(yī)院婦瘤科，湖北 武漢 430079)

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VEGF、RANTES、sflt-1及MCP-1在子宮內(nèi)膜異位癥合并代謝綜合征的表達(dá)及意義

胡倩倩1，嚴(yán)浩2，李盛1

(1.江漢大學(xué)附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，湖北 武漢 430015；2.湖北省腫瘤醫(yī)院婦瘤科，湖北 武漢 430079)

[摘要]目的探究血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、T細(xì)胞表達(dá)和分泌的調(diào)節(jié)性激活因子(RANTES)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子可溶性受體(sflt-1)及單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)在子宮內(nèi)膜異位癥合并代謝綜合征的表達(dá)及意義。方法選取2012年1月至2015年4月期間內(nèi)在江漢大學(xué)附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科接受治療的子宮內(nèi)膜異位癥合并代謝綜合征240例患者作為研究組，同時(shí)選擇輸卵管系膜囊腫、卵巢良性腫瘤或是宮頸病變患者210例作為對(duì)照組。研究組患者根據(jù)病變部位、大小以及病灶粘連程度，分為Ⅰ～Ⅳ期，Ⅰ～Ⅱ期患者130例，Ⅲ～Ⅳ期患者110例。采用ELISA對(duì)患者血清及腹腔液中sflt-1、VEGF、MCP-1、RANTES表達(dá)表達(dá)水平進(jìn)行檢測(cè)，對(duì)比不同組別患者各項(xiàng)指標(biāo)。結(jié)果研究組患者血清及腹腔液內(nèi)VEGF、sflt-1、MCP-1和RANTES表達(dá)水平均高于對(duì)照組，組間數(shù)據(jù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(血清：t值分別為119.385、32.115、13.521、104.776，腹腔液內(nèi)：t值分別為94.576、42.023、14.762、35.738，均P=0.000<0.05)；在Ⅰ-Ⅱ期組與Ⅲ-Ⅳ期組指標(biāo)對(duì)比中，前者VEGF、sflt-1和RANTES指標(biāo)在血清和腹腔液中表達(dá)水平均低于后者，數(shù)據(jù)有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(血清：t值分別為78.152、6.151、49.337，腹腔液內(nèi)：t值分別為73.424、8.424、23.385，均P=0.000<0.05)；但MCP-1數(shù)據(jù)比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論在子宮內(nèi)膜異位癥合并代謝綜合征與檢測(cè)指標(biāo)包括sflt-1、VEGF、MCP-1、RANTES的表達(dá)水平存在密切關(guān)系，表明上述因子與疾病發(fā)生發(fā)展機(jī)制存在關(guān)聯(lián)，因此可以在臨床上將上述指標(biāo)作為子宮內(nèi)膜異位癥合并代謝綜合征的輔助檢測(cè)生化指標(biāo)。

[關(guān)鍵詞]子宮內(nèi)膜異位癥；代謝綜合征；血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子可溶性受體；單核細(xì)胞趨化蛋白-1；血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子；T細(xì)胞表達(dá)和分泌的調(diào)節(jié)性激活因子

在生育年齡婦女中，子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病率較高，主要臨床表現(xiàn)為經(jīng)量增加、持續(xù)性下腹疼痛、性交痛、痛經(jīng)、經(jīng)期較長(zhǎng)，嚴(yán)重時(shí)甚至出現(xiàn)患者卵巢功能減退、不孕。有臨床研究報(bào)道稱(chēng)[1]采用生物標(biāo)志物檢測(cè)對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥的早期診斷、病情預(yù)測(cè)、療效評(píng)估有重要作用。代謝綜合征患者機(jī)體內(nèi)調(diào)節(jié)血糖水平機(jī)制受到損傷同時(shí)存在胰島素抵抗，導(dǎo)致卵巢顆粒細(xì)胞瘤相關(guān)基因表達(dá)障礙，患者出現(xiàn)子宮內(nèi)膜病變，隨后出現(xiàn)生殖能力降低。有研究結(jié)果顯示[2]，子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)生機(jī)制與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)存在正相聯(lián)系，與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子可溶性受體(soluble fms-like tyrosine kinase receptor 1，sflt-1)存在負(fù)相聯(lián)系[3]。單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemotactic protein 1，MCP-1)與機(jī)體內(nèi)炎癥免疫調(diào)節(jié)機(jī)制存在聯(lián)系，患者免疫功能異常與子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病機(jī)制存在聯(lián)系。有研究報(bào)道稱(chēng)患者機(jī)體內(nèi)膜MCP-1表達(dá)水平高于正常人群，且在不同時(shí)期內(nèi)表達(dá)水平存在差異[4]。T細(xì)胞表達(dá)和分泌的調(diào)節(jié)性激活因子(regulated upon activation, normal T cell expressed and secreted，RAN-TES)與機(jī)體內(nèi)炎性反應(yīng)和細(xì)胞生長(zhǎng)分化存在關(guān)聯(lián)。臨床上對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥合并代謝綜合征患者上述因子水平間聯(lián)系報(bào)道較少，本次研究主要探究子宮內(nèi)膜異位癥合并代謝綜合征患者血清及腹腔液內(nèi)sflt-1、VEGF、MCP-1、RAN-TES表達(dá)水平及臨床意義，報(bào)道如下：

1資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究對(duì)象均符合2007年中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)子宮內(nèi)膜異位癥協(xié)作組制定《子宮內(nèi)膜異位癥的診斷與治療規(guī)范》中的子宮內(nèi)膜異位癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，具備相關(guān)臨床表現(xiàn)和影像學(xué)診斷資料；②患者年齡不超過(guò)50歲；③BMI超過(guò)25kg/m2；④空腹血糖水平高于6.1mmol/L；⑤本研究經(jīng)患者及其家屬知情同意并簽署知情同意書(shū)，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn)

①存在肝腎疾病、惡性腫瘤；②有服用免疫抑制劑、性激素及非甾體類(lèi)抗炎藥服用史；③近6個(gè)月內(nèi)哺乳或妊娠史；④精神疾病、風(fēng)濕、類(lèi)風(fēng)濕或其他免疫疾病。

1.3一般資料

選擇2012年1月至2015年4月期間因子宮內(nèi)膜異位癥入江漢大學(xué)附屬醫(yī)院接受腹腔鏡手術(shù)治療的240例患者作為研究組，具有典型臨床體征及病理診斷結(jié)果等依據(jù)，并符合納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)?；颊吣挲g在16～45歲范圍內(nèi)，平均年齡(33.7±9.21)歲；月經(jīng)初潮平均年齡(13.2±3.67)歲，月經(jīng)平均周期(27.6±4.78)d，月經(jīng)持續(xù)時(shí)間(7.2±1.23)d；平均孕次(1.1±0.12)次；體重指數(shù)(BMI)為(29.2±5.12) kg/m2；CA125陽(yáng)性患者155例，占64.58%；出現(xiàn)子宮肌瘤合并癥患者62例，占25.83%；痛經(jīng)患者126例，占52.5%；出現(xiàn)非經(jīng)期下腹痛患者42例，占17.5%；存在性交痛患者6例，占2.5%。根據(jù)患者病變大小、位置以及粘連狀況，將子宮內(nèi)膜異位癥劃分為Ⅰ～Ⅳ期，Ⅰ～Ⅱ期患者130例，Ⅲ～Ⅳ期110例。對(duì)照組患者選擇輸卵管系膜囊腫、宮頸病變以及卵巢良性腫瘤等病例，共210例；年齡范圍13～48歲，平均年齡(34.2±9.32)歲；月經(jīng)初潮平均年齡(13.5±3.45)歲，月經(jīng)平均周期(27.8±4.34)d，月經(jīng)平均天數(shù)(7.1±2.31) d；平均孕次(1.2±1.12)次；BMI為(28.6±3.24) kg/m2；CA125陽(yáng)性患者38例，占18.10%。兩組患者在年齡(t=0.571，P=0.568>0.05)、初潮年齡(t=0.889，P=0.374>0.05)、月經(jīng)周期(t=0.462，P=0.644>0.05)、月經(jīng)時(shí)間(t=0.583，P=0.560>0.05)、孕次(t=1.374，P=0.170>0.05)以及體重指數(shù)(t=1.461，P=0.145>0.05)等指標(biāo)對(duì)比，數(shù)據(jù)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，兩組均衡可比。

1.4觀察指標(biāo)

腹腔及血清檢測(cè) ①腹腔液：采用負(fù)壓方式將患者腹腔液吸引出來(lái)，腹腔液無(wú)血液污染，取腹腔液5mL置于無(wú)菌離心管中，在轉(zhuǎn)速2 500r/min下進(jìn)行15min離心，后取離心樣本的上清液將其置于-70℃下保存?zhèn)溆?；②血清：患者清晨空腹抽?mL軸正中靜脈血，同樣在轉(zhuǎn)速2 500r/min下進(jìn)行15min離心，后取離心樣本的上清液將其置于-70℃下保存?zhèn)溆茫虎壑笜?biāo)檢測(cè)的操作方法：檢測(cè)主要采用ELISA法進(jìn)行，結(jié)果測(cè)定方法為在450nm波長(zhǎng)下，檢測(cè)各反應(yīng)孔OD值大小，根據(jù)吸光值可在坐標(biāo)上對(duì)應(yīng)其相應(yīng)濃度。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié)果

2.1 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子可溶性受體表達(dá)情況

檢測(cè)結(jié)果顯示，研究組患者血清及腹腔液內(nèi)VEGF、sflt-1表達(dá)水平均高于對(duì)照組，組間數(shù)據(jù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(血清：t值分別為119.385和32.115，腹腔液內(nèi)：t值分別為94.576和42.023，P=0.000<0.05)；在Ⅰ-Ⅱ期組與Ⅲ-Ⅳ期組指標(biāo)對(duì)比中，VEGF和sflt-1指標(biāo)在血清和腹腔液中表達(dá)水平均低于后者，數(shù)據(jù)有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(血清：t值分別為78.152和6.151，腹腔液內(nèi)：t值分別為73.424和8.424，P=0.000<0.05)，見(jiàn)表1。

表1　　兩組VEGF、sflt-1表達(dá)情況差異

注：*與對(duì)照組比較，P<0.05；#與Ⅲ～Ⅳ期比較，P<0.05。

2.2 單核細(xì)胞趨化蛋白-1、分泌的調(diào)節(jié)性激活因子表達(dá)情況

研究組患者M(jìn)CP-1、RANTES在血清和腹腔液內(nèi)表達(dá)水平均顯著高于對(duì)照組患者，數(shù)據(jù)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(血清：t值分別為13.521和104.776，腹腔液內(nèi)：t值分別為14.762和35.738，P=0.000<0.05)；Ⅰ-Ⅱ期和Ⅲ-Ⅳ期數(shù)據(jù)比較，RANTES指標(biāo)在血清和腹腔液中表達(dá)水平均低于后者，數(shù)據(jù)有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(血清：t=49.337，腹腔液內(nèi)：t=23.385，P=0.000<0.05)；但MCP-1數(shù)據(jù)比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2　　兩組MCP-1、RAN-TES表達(dá)情況差異

注：*與對(duì)照組比較，P<0.05；#與Ⅲ～Ⅳ期比較，P<0.05。

3討論

3.1子宮內(nèi)膜異位癥研究意義

在育齡期婦女中，子宮內(nèi)膜異位癥是一種常見(jiàn)多發(fā)病，雖然屬良性疾病，但同時(shí)存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、種植等惡性病變的特質(zhì)，因此，子宮內(nèi)膜異位癥患者往往出現(xiàn)不孕、疼痛等伴隨表現(xiàn)，對(duì)其正常生活狀態(tài)造成嚴(yán)重影響[6-8]。目前，臨床上對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病機(jī)制并不了解，多項(xiàng)研究報(bào)道稱(chēng)其病理學(xué)上主要是隨激素變化造成患者異位內(nèi)膜組織出現(xiàn)周期性出血，伴內(nèi)膜周?chē)M織存在粘連或是增生，在患者內(nèi)膜病變區(qū)內(nèi)，存在紫褐色小泡或是斑點(diǎn)，進(jìn)一步發(fā)展，可能出現(xiàn)紫藍(lán)色實(shí)質(zhì)性包塊、結(jié)節(jié)等。子宮內(nèi)膜異位癥合并代謝綜合征患者由于機(jī)體內(nèi)出現(xiàn)血脂紊亂癥狀，同時(shí)伴胰島素抵抗，對(duì)卵巢分泌功能造成嚴(yán)重影響，機(jī)體內(nèi)激素分泌失調(diào)，使得患者臨床表現(xiàn)更加顯著。有相關(guān)研究結(jié)果顯示，子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病機(jī)制與患者基因表達(dá)、炎性介質(zhì)合成和分泌以及組織血供存在密切關(guān)系[9-11]。本研究主要檢測(cè)子宮內(nèi)膜異位癥合并代謝綜合征患者血清和腹腔液中sflt-1、VEGF、MCP-1、RANTES表達(dá)水平，探究上述因子在疾病發(fā)病過(guò)程中存在臨床意義。

3.2 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子可溶性受體表達(dá)情況

在子宮內(nèi)膜異位研究機(jī)制中，血管形成是重要研究方向，而生物學(xué)研究機(jī)制中，VEGF與sflt-1能夠有效促進(jìn)患者機(jī)體內(nèi)子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞增殖。有研究報(bào)道稱(chēng)對(duì)34例子宮內(nèi)膜異位癥患者臨床研究結(jié)果顯示在分泌期和增生期VEGF表達(dá)水平失去原有正常的周期性變化，呈顯著高表達(dá)狀態(tài)，組織病理學(xué)研究結(jié)果表明子宮內(nèi)膜異位癥患者異位組織常存在微血管密度增加表現(xiàn)[12]。本次研究結(jié)果顯示子宮內(nèi)膜異位癥患者機(jī)體內(nèi)sflt-1和VEGF表達(dá)水平顯著高于對(duì)照組患者，且病理水平在Ⅲ～Ⅳ期患者表達(dá)高于Ⅰ～Ⅱ期患者，數(shù)據(jù)均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，這一研究結(jié)果表明sflt-1與VEGF與子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病密切相關(guān)，且隨病情越嚴(yán)重，表達(dá)水平越高。

3.3 單核細(xì)胞趨化蛋白-1、分泌的調(diào)節(jié)性激活因子表達(dá)情況

臨床上對(duì)MCP-1研究較為充分，主要與機(jī)體內(nèi)免疫、炎癥調(diào)控存在密切關(guān)系。MCP-1表達(dá)水平提高，能夠?qū)EGF表達(dá)起到正相調(diào)節(jié)作用，主要能夠誘導(dǎo)機(jī)體內(nèi)皮細(xì)胞遷移，使其參與血管生成這一生理活動(dòng)中[13]。RANTES主要在機(jī)體內(nèi)發(fā)揮激活T細(xì)胞，趨化、激活白細(xì)胞等生理作用。有相關(guān)研究結(jié)果表明，子宮內(nèi)膜異位的炎癥嚴(yán)重程度和疼痛評(píng)分與RANTES表達(dá)水平存在正相關(guān)關(guān)系(P<0.05)。這一結(jié)果表明，子宮內(nèi)膜破碎后產(chǎn)生的碎片進(jìn)入患者腹腔內(nèi)，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)與RANTES表達(dá)水平增加存在聯(lián)系。本研究表明，子宮內(nèi)膜異位癥組MCP-1和RANTES水平均較對(duì)照組高(P<0.05)，Ⅲ～Ⅳ期RANTES水平高于Ⅰ～Ⅱ期(P<0.05)，而MCP-1間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

綜上所述，子宮內(nèi)膜異位并發(fā)代謝綜合征與機(jī)體內(nèi)sflt-1、VEGF、MCP-1、RANTES表達(dá)水平存在密切關(guān)系，與患者疾病發(fā)生發(fā)展存在關(guān)聯(lián)，因此，可以在臨床上將上述指標(biāo)作為子宮內(nèi)膜異位癥合并代謝綜合征檢測(cè)指標(biāo)。

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[專(zhuān)業(yè)責(zé)任編輯：張忠明]

[收稿時(shí)間]2015-11-23

[作者簡(jiǎn)介]胡倩倩(1980-)，女，主治醫(yī)師，主要從事婦產(chǎn)科臨床相關(guān)工作。

[通訊作者]李盛，副主任醫(yī)師。

doi:10.3969/j.issn.1673-5293.2016.04.016

[中圖分類(lèi)號(hào)]R725.1

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1673-5293(2016)04-0463-03

Expression and significance of VEGF, RANTES, sflt-1 and MCP-1 in patients with endometriosis associated with metabolic syndrome

HU Qian-qian1, YAN Hao2, LI Sheng1

(1.Department of Obstetrics and Gynecology, Affiliated Hospital of Jianghan University, Hubei Wuhan 430015, China;2.Department of Gynecologic Oncology, Cancer Hospital of Hubei, Hubei Wuhan 430079, China)

[Abstract]Objective To explore the expression and significance of vascular endothelial growth factor (VEGF), soluble fms-like tyrosine kinase receptor 1(sflt-1), regulated upon activation, normal T cell expressed and secreted (RANTES) and MCP-1 in patients with endometriosis associated with metabolic syndrome. Methods From January 2012 to April 2015, 240 cases of patients with endometriosis combined with metabolic syndrome who received treatment in Affiliated Hospital of Jianghan University were selected as study group, while 210 cases of patients with tubal cyst, ovarian benign tumor or cervical lesions were selected as control group. According to lesion site, size and adhesion degree, patients in the study group were divided into groups of stage Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ and Ⅳ. There were 130 patients at stage Ⅰ-Ⅱ and 110 patients at stage Ⅲ-Ⅳ. The expression levels of RANTES, MCP-1, VEGF and sflt-1 in the serum and peritoneal fluid of patients were detected by ELISA, and the expressions of them were compared among different groups. Results The expression levels of RANTES, MCP-1, sflt-1 and VEGF in the study group were higher than those in the control group, and the differences were statistically significant (tserumvalue was 119.385, 32.115, 13.521 and 104.776, respectively, tperitoneal fluidvalue was 94.576, 42.023, 14.762 and 35.738, respectively, all P=0.000<0.05). The expressions of sflt-1, RANTES and VEGF in serum and peritoneal fluid of patients at stage I-II were significantly lower than those of patients at stage Ⅲ -Ⅳ (tserumvalue was 78.152, 6.151, and 49.337, respectively,tperitoneal fluidvalue was 73.424, 8.424 and 23.385, respectively, all P=0.000<0.05), but there was no significant difference in MCP-1 (P>0.05). Conclusion There is a close relationship between sflt-1, MCP-1, VEGF and RANTES levels with endometriosis combined with metabolic syndrome, which indicates that these factors are associated with the pathogenesis of the disease.

[Key words]endometriosis; metabolic syndrome; vascular endothelial growth factor soluble receptor; monocyte chemotactic protein 1(MCP-1); vascular endothelial growth factor (VEGF); regulated upon activation, normal T cell expressed and secreted (RANTES)