楊勇 董秀芳 邢志濤

（中國航空規(guī)劃設(shè)計(jì)研究總院有限公司，北京 100120）

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血液制品生產(chǎn)廠房設(shè)計(jì)特點(diǎn)

楊勇 董秀芳 邢志濤

（中國航空規(guī)劃設(shè)計(jì)研究總院有限公司，北京 100120）

摘 要根據(jù)血液制品產(chǎn)品生產(chǎn)特點(diǎn),結(jié)合工程實(shí)踐，對血液制品生產(chǎn)廠房的工藝設(shè)計(jì)、工程設(shè)計(jì)等方面進(jìn)行分析。

關(guān)鍵詞血液制品；廠房；設(shè)計(jì)

血液制品的產(chǎn)品主要包括：人血白蛋白、免疫球蛋白和凝血因子（又稱小制品）三大類產(chǎn)品。血液制品是采用人血漿進(jìn)行多次分離純化而得，由于個體人血液中可能攜帶病毒，因此在生產(chǎn)過程中將其檢測出或滅活去除掉就極為重要。我國的2010版GMP規(guī)范和附錄4，對于血液制品工程設(shè)計(jì)從原料血漿的檢測、生產(chǎn)過程中對于病毒滅活或去除、分裝等都提出了嚴(yán)格的要求。

本文結(jié)合我公司以往設(shè)計(jì)的多個血液制品工程，總結(jié)血液制品工程在工藝設(shè)計(jì)和工程設(shè)計(jì)方面的特殊要求。

1 產(chǎn)能設(shè)計(jì)

目前國際上的血液制品生產(chǎn)企業(yè)剩下不到20家，總的年投漿量在30 000 t，幾家大企業(yè)年投漿規(guī)模在1 000 t以上，大部分能夠分離出20多種產(chǎn)品。排名前 5 位的企業(yè)有CSL 貝林、百特、基立福、奧克特琺瑪及拜耳，占據(jù)了全球血液制品市場份額的80 % ～ 85 %，行業(yè)壟斷格局非常明顯。我國現(xiàn)有血液制品企業(yè)32 家，生產(chǎn)規(guī)模普遍偏小，大部分企業(yè)年投漿量在100 t左右，少數(shù)企業(yè)年投血漿300～600 t左右，能夠分離4～11種產(chǎn)品，無論從投漿量和血漿利用上均遠(yuǎn)低于國際水平[1]。

我公司設(shè)計(jì)的血液制品企業(yè)的投漿規(guī)模大概可以分為兩類：其中9家工廠年設(shè)計(jì)投漿量為400～600 t，3家工廠年設(shè)計(jì)投漿量為700～1 000 t。從設(shè)計(jì)產(chǎn)能上到達(dá)國際水平。以前大部分企業(yè)對于凝血因子類產(chǎn)品在設(shè)計(jì)上考慮不夠充分，僅可以考慮4～6種產(chǎn)品功能，近年來各公司對于凝血因子類產(chǎn)品的設(shè)計(jì)越來越重視，不但設(shè)計(jì)專門的凝血因子類生產(chǎn)功能區(qū)域，有的甚至設(shè)計(jì)專門的凝血因子類產(chǎn)品的生產(chǎn)廠房。

2 工藝生產(chǎn)特點(diǎn)

2.1 血液制品產(chǎn)品分析

血液制品是從原料血漿中分離純化出來的多種特殊功能性蛋白，血漿中含有幾百種蛋白，其中含量比較多的是人血白蛋白、球蛋白，其余為微量蛋白。國內(nèi)目前主要生產(chǎn)人血白蛋白、球蛋白、凝血酶原復(fù)合物（PCC）、FVIII因子、纖維蛋白原和纖維蛋白膠等產(chǎn)品，隨著人民生活水平的提高和這些產(chǎn)品臨床應(yīng)用的擴(kuò)大，使血液制品呈現(xiàn)供不應(yīng)求的局面[2]。

2.2 血液制品生產(chǎn)流程

多數(shù)血液制品生產(chǎn)工藝主要還是采用Cohn 6低溫乙醇沉淀分離+臥式壓濾法、柱層析純化、超濾純化、無菌分裝方法，Cohn法經(jīng)過幾十年的發(fā)展生產(chǎn)技術(shù)趨于完善，成為經(jīng)典的蛋白分離制作方法，柱層析純化和超濾純化的技術(shù)優(yōu)勢是能得到更安全、更純的產(chǎn)品，同時能實(shí)現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)，無菌分裝是產(chǎn)品質(zhì)量的安全保障。

具體生產(chǎn)流程從血漿融漿算起到包裝完成，最多的工藝步驟有20多步，最少的也有10多步，從工程設(shè)計(jì)上可以濃縮理解為圖1模式。三大類產(chǎn)品均涉及到病毒滅活工藝，其中白蛋白采用巴氏滅活，球蛋白采用巴氏滅活或低PH孵放滅活+納米過濾方式，凝血因子產(chǎn)品生產(chǎn)工藝采用S/D滅活和干熱兩種滅活方式。

表1 血制品的分類Tab. 1 Classification of blood products

根據(jù)2010版GMP要求，滅活前后的區(qū)域需要分開設(shè)置，凝血因子產(chǎn)品S/D滅活屬于不完全滅活，因此凝血因子產(chǎn)品S/D滅活后的精制和分裝生產(chǎn)應(yīng)同白蛋白和免疫球蛋白巴氏滅活后的精制和分裝生產(chǎn)分開，此外GMP要求融漿區(qū)單獨(dú)設(shè)置[3]。不同滅活程度如圖1所示。不同顏色的生產(chǎn)工序應(yīng)該嚴(yán)格區(qū)分在不同區(qū)域內(nèi)進(jìn)行。

圖1 血液制品的生產(chǎn)工藝流程Fig.1 Manufacturing process flow chart of blood product

2.3 血液制品工藝布置

血液制品的工藝布置設(shè)計(jì)應(yīng)根據(jù)GMP 要求和生產(chǎn)流程的需求，合理進(jìn)行工藝布局，避免生產(chǎn)線交叉，努力做到物流流線最短。

整體布置設(shè)計(jì)：方式一，考慮為局部二層模式建設(shè)廠房。二層集中設(shè)置融漿、配液、空調(diào)等功能，一層設(shè)置為蛋白分離、人血白蛋白和球蛋白的精制、分包裝、凝血因子的S/D滅活前后的制作和分裝及制水站房和制冷站房等?？紤]血液制品車間面積大，空調(diào)系統(tǒng)多，輸送距離遠(yuǎn)等，因此在整體設(shè)計(jì)上考慮把空調(diào)機(jī)組放在二層，由空調(diào)機(jī)組直接對工藝區(qū)提供空調(diào)，以保證路徑最短。方式二，整體二層模式建設(shè)廠房，二層集中設(shè)置融漿、配液、凝血因子的滅活前、后制作、凝血因子的分裝和包裝及空調(diào)機(jī)房等，一層設(shè)置為蛋白分離、人血白蛋白和球蛋白的精制、分包裝及制水站房和制冷站房等。同時應(yīng)考慮血漿庫和生產(chǎn)連接的便利性。

圖2 血液制品生產(chǎn)廠房的整體布置方式一Fig.2 Overall arrangement of blood product facility （mode 1）

圖3 血液制品生產(chǎn)廠房的整體布置方式二Fig.3 Overall arrangement of blood product facility （mode 2）

各功能區(qū)的工藝布置：應(yīng)嚴(yán)格按照2010版GMP規(guī)范對血液制品工藝布置的特殊要求，各功能區(qū)需要單獨(dú)設(shè)置人物進(jìn)出，工藝布置要求制品在病毒滅活前與病毒滅活后的房間嚴(yán)格分開，空氣凈化應(yīng)分別設(shè)計(jì)[3]。由于凝血因子類產(chǎn)品的S/D 滅活為不完全滅活，其產(chǎn)品在S/D 滅活前后生產(chǎn)工序徹底分開外要求S/D滅活后精制區(qū)域及分裝生產(chǎn)線設(shè)置為單獨(dú)區(qū)域。

按照血液制品的生產(chǎn)流程可以將血液制品的生產(chǎn)過程劃分為：融漿生產(chǎn)區(qū)、蛋白分離區(qū)、人白和球白精制生產(chǎn)區(qū)、球白的滅活后精制區(qū)、人白和球白分裝區(qū)、凝血因子S/D滅活前制作區(qū)、凝血因子S/D滅活后制作區(qū)、凝血因子分裝區(qū)、集中的包裝區(qū)等，共計(jì)9個大類的生產(chǎn)區(qū)。工藝布置采用單元化、模塊化設(shè)計(jì)的設(shè)計(jì)方式。各區(qū)塊銜接流暢，并滿足工藝路線最短，人物流路線合理，避免交叉污染，兼顧參觀功能。對于融漿、凝血因子產(chǎn)品滅活前后區(qū)域、白蛋白和免疫球蛋白滅活前精制區(qū)這些高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域，可采用國際上的人、物“單向流”的模式設(shè)計(jì)，以避免交叉污染。如圖4是我公司所設(shè)計(jì)項(xiàng)目的凝血因子產(chǎn)品所采用的“單向流”布局模式。

2.4 血液制品工藝設(shè)備

血液制品生產(chǎn)的關(guān)鍵工序關(guān)鍵設(shè)備對于生產(chǎn)產(chǎn)能和質(zhì)量制約性強(qiáng)。蛋白分離工序是各種組分沉淀分離的工序，而不同組分沉淀分離的多少和質(zhì)量對于后序的生產(chǎn)致關(guān)重要；滅活工序是產(chǎn)品質(zhì)量安全的重要保障；分裝工序是新版GMP 要求最嚴(yán)格的工序，要求分裝環(huán)境達(dá)到B+A 級別要求[3]。

2.4.1 蛋白分離工序設(shè)備

血液制品的蛋白分離工序目前國內(nèi)外先進(jìn)的分離工藝是低溫乙醇臥式壓濾法。該方法操作方便，分離效果好，收率高。主要工藝設(shè)備為密閉化的蛋白反應(yīng)罐、管路系統(tǒng)和臥式壓濾機(jī)，蛋白反應(yīng)罐采用不銹鋼反應(yīng)罐，帶自稱重、液位和溫度控制。壓濾設(shè)備選則主要以批壓濾物料量、壓濾制作的時間和最大壓濾收集沉淀量考慮，選擇壓濾機(jī)。圖5為蛋白反應(yīng)罐及臥式壓濾設(shè)備。

圖5 蛋白反應(yīng)罐和臥式壓濾工藝設(shè)備Fig.5 Fermenter and pressure filter system

2.4.2 滅活工序關(guān)鍵設(shè)備

由于血液當(dāng)中可能含有多種病毒，因此其滅活方式對于產(chǎn)品的安全性非常關(guān)鍵。具體項(xiàng)目設(shè)計(jì)中白蛋白和免疫球蛋白均可采用當(dāng)前公認(rèn)最好的巴斯德滅活法，即白蛋白和球蛋白溶液加熱至60 ℃，保持10 h，可以有效殺滅HBV、HCV、HIV等病毒。凝血因子產(chǎn)品生產(chǎn)采用S/D 滅活+干熱滅活方式，兩種互補(bǔ)的滅活方式來保障其滅活的安全效果[4]。

巴氏滅活和S/D滅后均采用自動控溫、自動記錄的設(shè)備控制反應(yīng)罐內(nèi)物料，實(shí)現(xiàn)其在恒溫狀態(tài)下滅活。

2.4.3 超濾工序設(shè)備

超濾是膜分離技術(shù)之一，超濾截留的溶質(zhì)微粒是分子量在1 000～1 000 000 Dalton之間的高分子，溶液中的蛋白質(zhì)、多糖、核酸等生物大分子均可被適當(dāng)?shù)某瑸V膜截留，水、無機(jī)鹽及其它小分子溶質(zhì)則可通過超濾膜濾出。血液制品的白蛋白、免疫球白和Ⅷ因子是利用超濾技術(shù)進(jìn)行精制提純，去除水、無機(jī)鹽及其它小分子溶質(zhì)。

2.4.4 分裝工序關(guān)鍵設(shè)備

血液制品屬于無菌產(chǎn)品，新版GMP的附錄1無菌藥品對于無菌產(chǎn)品有非常嚴(yán)格的要求，分裝工序、凍干工序要求在B+A級別區(qū)域內(nèi)完成。因?yàn)榉盅b過程也是風(fēng)險(xiǎn)最高的工序，目前血液制品項(xiàng)目多采用帶RABS系統(tǒng)分裝線設(shè)備來完成分裝和帶自動進(jìn)出料系統(tǒng)的凍干設(shè)備完成凍干。這種生產(chǎn)方式能有效降低人員對分裝、凍干過程的干擾。實(shí)現(xiàn)分裝、凍干工序的A級要求。

3 工程設(shè)計(jì)特點(diǎn)

3.1 空調(diào)系統(tǒng)劃分的特殊要求

根據(jù)新版GMP 的要求，血漿融漿區(qū)域、組分分離區(qū)域以及病毒滅活后生產(chǎn)區(qū)域應(yīng)當(dāng)分開設(shè)置，各區(qū)域應(yīng)當(dāng)有獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)，因此空調(diào)系統(tǒng)按照工藝平面分區(qū)的要求嚴(yán)格分開?？照{(diào)系統(tǒng)配有消毒工況和值班工況，采用變頻、節(jié)能、低噪空調(diào)系統(tǒng)[5]。

3.2 低溫潔凈系統(tǒng)設(shè)計(jì)

血液制品的生產(chǎn)部分工序需要在2～8 ℃低溫環(huán)境潔凈環(huán)境下進(jìn)行，需要特殊的低溫冷媒。由于空調(diào)送風(fēng)低于0 ℃，需考慮換熱盤管的融霜措施。由于房間溫度比較低，所以房間內(nèi)濕度容易超標(biāo)，在設(shè)計(jì)上應(yīng)考慮在空調(diào)機(jī)組內(nèi)增加轉(zhuǎn)輪除濕設(shè)備來去除房間內(nèi)的濕量。低溫空調(diào)機(jī)組需要特殊定制，加大翅片間距，空調(diào)機(jī)組結(jié)構(gòu)板保溫層增厚。送回風(fēng)管應(yīng)采用不銹鋼板制作，保溫層加厚。

3.3 防爆凈化系統(tǒng)的設(shè)計(jì)

對于有防爆要求的房間，根據(jù)規(guī)范的要求一般采用直流系統(tǒng)，空調(diào)新風(fēng)機(jī)組和排風(fēng)機(jī)組之間采用乙二醇能量回收系統(tǒng)。防爆空調(diào)系統(tǒng)的風(fēng)機(jī)、電動機(jī)、風(fēng)閥等設(shè)備或活動部件均采取有效、可靠的防爆措施，設(shè)置事故排風(fēng)系統(tǒng)并與濃度報(bào)警連鎖。

3.4 低溫冷媒的設(shè)計(jì)

根據(jù)血液制品的生產(chǎn)特殊要求，設(shè)計(jì)有：-25 ～-30 ℃乙二醇系統(tǒng)；-15～-20 ℃乙二醇系統(tǒng)；-5～0 ℃乙二醇系統(tǒng)。考慮到工藝生產(chǎn)的過程中的降溫、加熱、排空等要求，并且考慮蓄冷等，考慮冷媒系統(tǒng)為開式系統(tǒng)，設(shè)計(jì)有足夠冷媒水箱滿足生產(chǎn)。不同溫度冷媒用于滿足適合的降溫要求，冷媒水箱蓄冷及制冷機(jī)組采用多機(jī)頭方式，滿足不同負(fù)荷需求以減少能耗。

3.5 低溫冷庫的設(shè)計(jì)

低溫的冷庫的地面，位于一層時，在設(shè)計(jì)時需考慮防凍脹措施，一層地面抬高，下面設(shè)置自然通風(fēng)的地壟墻或預(yù)埋通風(fēng)鋼管。層高較高的低溫庫，應(yīng)在設(shè)置庫板中間的梁、支撐處考慮減少冷橋損失。低溫冷庫外應(yīng)設(shè)置低溫緩沖間。低溫冷庫冷風(fēng)機(jī)數(shù)量多，如采用電融霜單臺和總?cè)谒β蕰?，從?jié)能角度，低溫高架庫應(yīng)采用熱氟融霜。

3.6 冷源冬季運(yùn)行的保障措施

空調(diào)冷源和工藝?yán)湓淳鶠槿晔褂?，為了保證冷卻水進(jìn)制冷機(jī)組的溫度滿足制冷機(jī)啟動的溫度要求，需要在冷卻塔積水盤設(shè)置加熱措施或在冷卻水供回水管之間設(shè)置旁通管，保證在冬季停機(jī)后冷機(jī)能順利啟動。

3.7 注射水系統(tǒng)設(shè)計(jì)

注射水系統(tǒng)采用高溫循環(huán)，末端降溫，血液制品生產(chǎn)過程需要使用的注射水，根據(jù)GMP 的要求，工程采用高溫循環(huán)，末端使用點(diǎn)降溫的模式。在使用時才將注射水降低至使用溫度，滿足節(jié)能要求。

根據(jù)生產(chǎn)區(qū)域分系統(tǒng)，根據(jù)生產(chǎn)的工藝用水峰谷的情況和生產(chǎn)用水時間段情況分系統(tǒng)，減少能耗。

3.8 供電可靠性保障措施

血液制品項(xiàng)目用電負(fù)荷大，應(yīng)在廠房內(nèi)設(shè)置變電所。凈化空調(diào)系統(tǒng)風(fēng)機(jī)的變頻調(diào)速裝置會引起系統(tǒng)較大含量的諧波，應(yīng)盡量在靠近設(shè)備處設(shè)置凈化空調(diào)系統(tǒng)的變頻調(diào)速裝置，以減少線路因諧波引起的過熱。

血液制品生產(chǎn)的產(chǎn)品價(jià)值大，因此關(guān)鍵的工藝設(shè)備、核心區(qū)域的空調(diào)送風(fēng)、低溫冷庫、低溫冷媒等不允許在關(guān)鍵生產(chǎn)階段或產(chǎn)品保存階段出現(xiàn)故障，需要考慮設(shè)置柴油發(fā)電機(jī)，以確保不間斷供電。

4 結(jié)語

（1）血液制品本身有潛在病毒傳播風(fēng)險(xiǎn)，需要有可靠的病毒滅活，并必須防止滅活前后的制品交叉污染，在工藝流程上采用可靠滅活工藝，車間設(shè)計(jì)做到滅活前后分區(qū)嚴(yán)格分開。

（2）血液制品的融漿區(qū)域、凝血因子產(chǎn)品滅活前、后區(qū)域、白蛋白和免疫球蛋白巴氏滅活前精制區(qū)，屬于多產(chǎn)品同區(qū)域同時制作的高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域，人、物易交叉污染。在這些區(qū)域可考慮按照國際先進(jìn)的人、物“單向流”的模式設(shè)計(jì)，最大限度避免交叉污染。

（3）血液制品的生產(chǎn)過程需要低溫潔凈、低溫冷媒，部分工序使用大量乙醇等；工程設(shè)計(jì)在滿足工藝需求的前提下也要滿足節(jié)能、安全的要求。

參考文獻(xiàn)

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中圖分類號：TQ 460.8

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：2095-817X（2016）02-0020-000

收稿日期：2015-10-26

作者簡介：楊勇（1977—），男，高級工程師，從事醫(yī)藥工程設(shè)計(jì)工作。

Characteristics of Design of Blood Product Manufacturing Facility

Yang Yong, Dong Xiufang, Xing Zhitao
（China Aviation Planning and Design Institute (Group) Co., Ltd, Beijing 100120）

Abstract:Based on the production features of blood products and combined with engineering experience, the process and engineering designs for blood product manufacturing facility were analyzed in this article.

Keywords:blood product; manufacturing facility; design