洪 敏，趙小平，馬 璟（1.國家上海新藥安全評價研究中心，上海 201203；2.上海益諾思生物技術(shù)有限公司，上海 201203）

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抗體藥物偶聯(lián)物臨床前安全性評價策略

洪 敏1，2，趙小平1，2，馬 璟1，2
（1.國家上海新藥安全評價研究中心，上海 201203；2.上海益諾思生物技術(shù)有限公司，上海 201203）

馬 璟，研究員、博士研究生導師，主要從事藥理學及藥物毒理學研究，現(xiàn)任國家上海新藥安全評價研究中心主任。兼任國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評專家及GLP檢查專家、環(huán)境保護部化學物質(zhì)環(huán)境管理評審專家委員會評審專家、中國毒理學會第六屆理事會常務理事兼副秘書長、中國毒理學會藥物毒理與安全性評價專業(yè)委員會副主任以及該會藥物毒理專業(yè)委員會主任。先后承擔國家863、國家創(chuàng)新藥重大專項等20多項課題研究任務，發(fā)表論文50多篇，部分成果達到了國際先進水平。帶領(lǐng)所在的安評中心發(fā)展成為國內(nèi)為數(shù)不多的、同時通過美國和歐盟GLP等多項國際認證的新藥臨床前安評機構(gòu)。迄今已帶領(lǐng)該安評中心為國內(nèi)外140余家新藥研發(fā)機構(gòu)提供過2700多項安評服務。

摘要：抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）是近年來腫瘤治療研究中的熱點問題。臨床上ADC藥物在增強藥效作用的同時，還極大減小毒副作用，因而前景良好。但該類藥物組成相對復雜，且臨床前安評經(jīng)驗積累較少，為安評帶來挑戰(zhàn)。本文通過分析ADC藥物的作用方式、主要的毒性風險和臨床前/臨床試驗中常見毒性，同時研究已批準ADC藥物毒性試驗，結(jié)合ICH S6（生物技術(shù)藥物臨床前安全性評價）和ICH S9（抗腫瘤藥物研究及評價）指導原則，探討ADC藥物的臨床前安評策略。

關(guān)鍵詞：抗體藥物偶聯(lián)物；安全性評價；腫瘤；分子靶向治療

DOl：10.3867/j.issn.1000-3002.2016.01.002

抗腫瘤藥物是當前藥物研究的熱點。腫瘤的手術(shù)治療或放射治療往往比較局限，化療是轉(zhuǎn)移性腫瘤常規(guī)治療手段，但其在殺滅腫瘤細胞的同時，化療藥物對增殖較快的正常細胞也存在殺傷作用，因而存在較大的系統(tǒng)毒性，嚴重限制藥物的使用。因此，靶向治療在腫瘤治療的研究中受到越來越多的關(guān)注?？贵w藥物偶聯(lián)物（antibody-drug conju-gates，ADC）可作為靶向治療藥物，減少毒性化合物的用量，并作用于特定結(jié)構(gòu)位點，降低系統(tǒng)暴露，從而達到減毒增效的作用。

自1974年ADC概念提出后，隨著單克隆抗體和鼠源性、人鼠嵌合抗體在20世紀80年代臨床試驗的成功，ADC藥物開發(fā)逐漸成為可能［1］。2001年FDA批準首例ADC藥物〔抗CD3抗體吉妥珠單抗（gemtuzumab）+奧佐米星（ozogamicin）〕（Mylotarg）用于臨床（于2010年撤市）；隨后又有2種藥物也在臨床上成功使用，一種是昔單抗凡酯（brentuzusmab vedotin）（Adcetris）用于治療霍奇金淋巴瘤，另一種是阿多曲妥珠單抗依酯T-DM1（ado-trastuzumab em-tansine）（Kadcyla）用于治療人表皮生長因子受體2高表達的乳腺癌。目前，全球已經(jīng)有＞100項的ADC藥物臨床試驗正在進行。隨著國際上ADC藥物應用的成功，國內(nèi)ADC藥物的研究也取得可喜的成績，目前已有部分ADC藥物完成臨床前評價，且更多的藥物正在研究中。ADC藥物作為近年來發(fā)展起來的一類靶向治療藥物，大大降低毒性風險的同時，因其特殊的結(jié)構(gòu)和作用方式，也給臨床前安評帶來挑戰(zhàn)。

1　ADC藥物的結(jié)構(gòu)及作用方式

ADC藥物是采用特定的連接子將抗體和小分子細胞毒藥物連接起來，其主要組成成分包括抗體、連接子和小分子細胞毒藥物（small molecular cytotoxic drug，SM）?？贵w分子主要發(fā)揮靶向投遞作用，小分子藥物發(fā)揮效應。但有些抗體同時存在抗腫瘤的藥效學作用，如Kadcyla中阿多曲妥珠單抗（ado-trastuzumab）和美坦新（maitansine）（美登素）存在協(xié)同作用。

ADC藥物作用方式主要為：①循環(huán)，ADC藥物采用系統(tǒng)暴露的方式給藥，首先進入血液系統(tǒng)，由于抗體相對分子質(zhì)量約為150 ku，而細胞毒藥物相對分子質(zhì)量約為1 ku，ADC藥物循環(huán)中的性質(zhì)基本與“裸”抗體一致。②結(jié)合抗原，抗體識別特異性的抗原位點，該過程將決定靶向投遞的特異性。③內(nèi)化，抗體與細胞膜上受體結(jié)合后，發(fā)生內(nèi)吞。④藥物釋放，連接子在細胞內(nèi)溶酶體中裂解，釋放出小分子細胞毒藥物。⑤發(fā)揮藥物作用，小分子細胞毒藥物發(fā)揮作用，殺傷腫瘤細胞［2］。

除上述常見的ADC藥物設計以外，有些ADC藥物設計不進行內(nèi)化，而在胞外釋放，在局部微環(huán)境發(fā)揮作用。

由于ADC藥物結(jié)構(gòu)較為復雜，且不同ADC藥物設計之間存在較大的差異。即使同一靶點的不同藥物，由于識別位點、連接位點、連接子及所連接小分子的不同，其毒性的差異顯而易見。因此，評價ADC藥物毒性之前，先要了解該ADC藥物的設計。理想的ADC藥物設計需要考慮①抗體的選擇：靶點清晰、腫瘤細胞高表達，正常組織低表達；支持藥物加載、穩(wěn)定、能向細胞內(nèi)化；良好的PK特性；非特異性結(jié)合少；②連接位點：一般有賴氨酸或半胱氨酸殘基，可改構(gòu)進行定向偶聯(lián)；③連接子：在循環(huán)中穩(wěn)定，在細胞內(nèi)能被釋放（如在溶酶體內(nèi)酶切釋放，或抗體降解后釋放）；④細胞毒藥物：高度的藥效學作用，無免疫原性，通過修飾能與連接子結(jié)合，機制清晰［3］。

2　ADC的毒性風險

2.1抗體分子

目前，ADC藥物的抗體分子常采用人源化單抗，對可結(jié)晶片段（crystaliable fragment，F(xiàn)c）段進行修飾，以降低抗體依賴性細胞介導細胞毒性（anti-body-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）和補體依賴性細胞毒性（complement dependent cytotoxicity，CDC）等。首先抗體分子作為生物大分子，存在一般生物大分子的毒性風險，如免疫原性和免疫毒性，以及單抗可能的ADCC作用、CDC作用、腎基底膜免疫復合物沉積等。其次，在ADC藥物中，抗體分子最重要的作用是靶向作用，即將小分子化合物定向投遞到抗原抗體結(jié)合位點。如果抗體選擇性較差或正常組織存在該抗原，則會造成細胞毒藥物投遞到正常細胞中，造成靶向毒性。由于ADC藥物靶向性較強，會造成嚴重的毒性后果。如Jijink等［4］關(guān)于抗-CD44v6比代珠單抗（bivatuzumab）+美坦新臨床試驗報道中，該藥物用于治療頭頸部或消化道的難治性鱗狀細胞癌，但CD44v6在正常皮膚中有表達，患者每周1次給予該藥100和120 mg·m-2，各有1名患者出現(xiàn)皮膚毒性（CD44v6靶點）。高劑量下（140 mg·m-2），1名患者在給藥2次后皮膚壞死并導致死亡，直接導致該藥物終止開發(fā)［4］。第三，除靶向毒性外，循環(huán)過程中的小分子脫落可導致一定程度的脫靶毒性。抗體分子的Fc如存在與免疫細胞Fc受體如FcγRs/ FcRN結(jié)合的活性，易與免疫細胞結(jié)合，造成免疫細胞的殺傷。最后，ADC藥物做為外源性生物大分子，還可能在循環(huán)中吞噬細胞，通過胞飲作用進入胞內(nèi)造成細胞死亡。

2.2連接子

ADC藥物常用的連接子主要包括腙鍵、二硫鍵和肽鍵。腙鍵在酸性條件下即可發(fā)生水解，是相對不穩(wěn)定的連接子。Mylotarg即采用腙鍵作為連接子，研究人員認為這是導致Mylotarg失敗的一個重要原因［2］。二硫鍵在細胞內(nèi)高濃度的谷胱甘肽中可發(fā)生水解，因此不易在胞外脫落。肽鍵的結(jié)合最為緊密，僅在溶酶體蛋白水解酶的作用才發(fā)生斷裂［5］。連接子的穩(wěn)定性直接影響細胞毒藥物的非預期解離情況，這種斷裂造成小分子細胞毒藥物在體內(nèi)的暴露，即脫靶毒性。

2.3細胞毒藥物

細胞毒藥物為臨床上常規(guī)使用的化療藥物，決定ADC藥物主要的毒效應譜。由于已在臨床上廣泛使用，其毒性特征一般都比較清楚。根據(jù)藥物類型如微管蛋白聚合抑制劑或DNA損傷劑即能較好地把握其毒性風險。

2.4ADC分子

在抗體和小分子細胞毒藥物通過連接子整合成一個整體后，①藥物抗體比（drug∶antibody ratio，DAR）能明顯影響ADC藥物的毒性。一般認為每個抗體上結(jié)合2～4個毒性化合物的治療窗最大。如DAR過低，則抗體攜帶的效率較低；反之，如DAR過高，機體易將其識別為異物從而快速清除。②當前的ADC藥物一般為不同DAR的混合物，由于不同DAR所致的毒性不一致，DAR的異質(zhì)性將導致毒性的不確定。這種DAR混合物中還可能有未結(jié)合至抗體的細胞毒藥物，造成脫靶毒性。③由于在抗體上增加連接子和小分子細胞毒藥物，可能造成抗體聚合、裂解、空間結(jié)構(gòu)等變化，從而使抗體表現(xiàn)出與裸抗體不一致的特性，導致非預期的毒性。

2.5ADC藥物常見毒性

FDA對收到的20個ADC研究中新藥（invesli-gational new drugs，IND）進行匯總分析，發(fā)現(xiàn)ADC藥物在動物中表現(xiàn)出來的毒性主要為造血系統(tǒng)毒性、肝毒性和生殖毒性，部分還存在皮膚毒性和腎毒性。其中造血系統(tǒng)、肝和生殖系統(tǒng)的毒性與小分子細胞毒藥物直接相關(guān)，而腎毒性可能是抗體所致的免疫反應的繼發(fā)性損傷［6］。

已批準上市的藥物如Adcetris和Kadcyla臨床上的不良反應主要為小分子細胞毒藥物引起的骨髓抑制相關(guān)作用（中性粒細胞減少、敗血癥和出血）、肝毒性和腎毒性。此外，還有部分患者出現(xiàn)注射相關(guān)的毒性，可能與給予大分子蛋白成分有關(guān)［6-7］。

3　已完成的ADC臨床前藥物安全性評價［8-10］

FDA批準上市的3例ADC藥物中，Mylotarg在2001年批準上市，由于上市后風險收益比較小，已在2010年撤市。近年來批準的Adcetris和Kadcyla所完成的臨床前安評實驗具有一定的參考價值，也為后續(xù)ADC藥物開發(fā)中的毒性評價提供了方向。

3.1Adcetris

Adcetris是由Seattle Genetics公司開發(fā)用于治療霍奇金淋巴瘤的ADC藥物，由CD30特異性抗體布妥昔單抗+單甲基金抑素（奧利斯他汀）E （monomethyl auristain E，MMAE）通過纈氨酸-瓜氨酸連接而組成。所完成的臨床前安評試驗見表1。

該公司在臨床前對Adcetris及MMAE均進行單次給藥毒性和重復給藥毒性實驗，目的在于發(fā)現(xiàn)Adcetris的毒性，以及判斷這種毒性是否由MMAE所造成。FDA尚未審核單次給藥毒性實驗報告，可能因為同時進行了MMAE重復給藥毒性實驗。其重復給藥毒性實驗指標包括體質(zhì)量、臨床觀察、攝食量、臨床病理學檢查、眼科檢查、體格檢查、神經(jīng)系統(tǒng)指標、心電圖、毒代動力學、免疫原性和免疫毒性、大體病理學、組織病理學評價。Herg實驗和遺傳毒性實驗均未采用大分子ADC藥物，僅對小分子細胞毒藥物MMAE進行評價。進行了探索性的生殖毒性實驗，結(jié)果顯示可能存在Ⅱ段生殖毒性。

3.2Kadcyla（T-DM1）

Kadcyla是由Roche公司開發(fā)用于治療HER2高表達乳腺癌的ADC藥物，所含的兩種成分通過二硫鍵相連接。所完成的臨床前安評實驗見表2。

Roche在臨床前主要對Kadcyla進行單次給藥毒性和重復給藥毒性實驗。雖然DM1是臨床上廣泛使用的藥物，其毒性較為清楚，但應FDA要求，補充進行了DM1的單次給藥毒性實驗，以確定其毒效應譜，并分析T-DM1重復給藥毒性實驗毒性是否由DM1造成。其重復給藥毒性實驗指標包括體質(zhì)量、臨床觀察、攝食量、臨床病理學、眼科檢查、體格檢查、神經(jīng)學檢查、ECG、毒代動力學評價、免疫原性和免疫毒性、大體病理學、組織病理學。Herg和遺傳毒性實驗均采用小分子細胞毒藥物DM1，臨床前實驗中未進行生殖毒性評價。

4　ADC藥物安全性評價中毒理學實驗設計［11］

4.1指導原則

目前尚無針對ADC藥物的指導原則，由于ADC既是生物大分子，又存在小分子細胞毒作用。臨床前安評參考ICH S6（生物技術(shù)藥物臨床前安全性評價）及其ICH S6附錄［12-13］，評價小分子細胞毒化合物采用ICH S9（抗腫瘤藥物研究及評價指導原則）［14］。為滿足安評，至少應完成安全藥理實驗、組織交叉實驗、單次給藥毒性實驗、重復給藥毒性實驗和毒動學實驗［15］。根據(jù)ICH S9無需特別關(guān)注生殖毒性和遺傳毒性，但需注意細胞毒藥物存在該方面風險。如進行遺傳實驗和體外Herg實驗，則僅評價小分子細胞毒藥物。

表2　Kadcyla臨床前完成的毒性實驗及結(jié)果

4.2動物種屬選擇

安評一般要求兩個相關(guān)動物種屬，ADC分子代謝特征主要為大分子抗體，相關(guān)動物種屬的確定需根據(jù)組織交叉反應，如僅1個動物種屬存在組織交叉，則僅用該種屬進行實驗，不相關(guān)的種屬易遺漏或誤導藥物的毒性。小分子細胞毒藥物則根據(jù)已有的毒理學實驗或其毒性機制確定動物種屬，至少在1個種屬上評價小分子細胞毒藥物的毒性，以確定其毒性是否與上市藥物一致，同時判斷ADC藥物所致的毒性是否主要由細胞毒藥物造成。國內(nèi)部分研究人員則在ADC重復給藥毒性實驗中設置一個組別，同時給予小分子化合物。

4.3劑量/給藥周期及毒理學終點設置

由于ADC藥物的系統(tǒng)暴露主要由抗體分子決定，因此劑量和給藥周期設計一方面需考慮藥效學劑量，另一方面則根據(jù)抗體分子代謝特征。按照具體問題具體分析的原則進行設計。

選擇毒理學終點時，除應包含一般的毒理學評價終點如體質(zhì)量、攝食量、臨床觀察、臨床病理學和眼科檢查、體格檢查、體溫、心電圖、大體病理學、組織病理學外，還需設置免疫原性和免疫毒性指標，如抗藥物抗體、免疫球蛋白、免疫細胞表型、補體和免疫組織化學檢查等。

5　ADC藥物的藥代/毒代動力學研究

抗體是ADC藥物的主要組成成分，其主要藥代動力學特征與裸抗體類似，即清除率和表觀分布容積較低、半衰期較長、可能存在免疫原性等［16］。但由于在抗體結(jié)構(gòu)基礎上引入了效應分子，需分析的成分更為多樣，同時ADC藥物往往是不同DAR的混合物，使得ADC藥物的藥代動力學研究更為復雜［17］。為評價其藥代動力學，要對總抗體（ADC+游離抗體）、總ADC、游離藥物進行檢測［18］。此外，由于ADC藥物往往存在免疫原性，進行藥代動力學研究時尚需檢測抗藥物抗體，以對其暴露量進行合理評價［19-20］。

6　新型ADC藥物的安全性評價

多數(shù)ADC藥物采用已知的抗體及小分子藥物，但今后發(fā)展的新型小分子細胞毒藥物也將出現(xiàn)在ADC藥物中［21］，這些未經(jīng)臨床驗證的小分子化合物由于毒性不明確，需按照ICH S9單獨完成安評。

此外，由于ADC藥物連接子技術(shù)的發(fā)展，目前已能采用定點偶聯(lián)技術(shù)，通過引入反應性半胱氨酸或非天然氨基酸，完成ADC分子中抗體與小分子藥物的連接。該技術(shù)能形成均一DAR的ADC藥物，克服傳統(tǒng)連接子的脫落、聚沉，并較好地保留抗體分子的特性［22-24］。對于這類較為穩(wěn)定的ADC藥物，也需完成上述安評，但其毒性更易掌控。

7　結(jié)語

ADC藥物是近年來快速發(fā)展的抗腫瘤藥物，目前尚無針對性的指導原則，臨床前安評積累的經(jīng)驗尚不足，而更多新型ADC藥物的出現(xiàn)也給安評帶來挑戰(zhàn)，同時也給腫瘤治療帶來光明。Teicher［25］對ADC藥物的靶點進行綜述，CD19，CD20，CD22，CD25，CD30，CD33，CD40等35個靶點可作為ADC藥物抗原。隨著ADC藥物在腫瘤治療中的應用越來越廣，臨床前安評策略也將逐漸成熟。

參考文獻：

［1］Beck AS，Chari R.World antibody drug conjugate summit Europe［J］.MAbs，2011，3（4）：331-337.

［2］Ducry L，Stump B.Antibody-drug conjugates：linking cytotoxic payloads to monoclonal antibodies ［J］.Bioconjug Chem，2010，21（1）：5-13.

［3］Perez LH.Antibody-drug conjugates：current status and future directions［J］.Drug Discov Today，2014，19（7）：869-881.

［4］Tijink BM，Buter J，de Bree R，Giaccone G，Lang M，Staab A，et al.A phaseⅠdose escala-tion study with anti-CD44v6 bivatuzumab mertan-sine in patients with incurable squamous cell car-cinoma of the head and neck or esophagus［J］. Clin Cancer Res，2006，12（20）：6064-6072.

［5］Ducry L.Challenges inthe developmentand manufacturing of antibody-drug conjugates［J］. Methods Mol Biol，2012，899：489-497.

［6］Saber H，Leighton JK.An FDA oncology analysis of antibody-drug conjugates［J］.Regul Toxicol Pharmacol，2015，71（3）：444-452.

［7］Claro DRA，McGinn K，Kwitkowski V，Bullock J，Khandelwal A，Habtemariam B，et al.US Food and Drug Administration approval summary：bren-tuximab vedotin for the treatment of relapsed Hodgkin lymphoma or relapsed systemic anaplas-tic large-cell lymphoma［J］.Clin Cancer Res，18 （21）：5845-5849.

［8］FDA.Pharmacology review（s），25427Orig1s000 PharmR［EB/OL］.（2013-02-22）［2015-12-18］http：//www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/ nda/2013/125427Orig1s000TOC.cfm.

［9］Poon KA，F(xiàn)lagella K，Beyer JA，Kaur S，Saad O，Yi J，et al.Preclinical safety profile of trastuzumab emtansine（T-DM1）：mechanism of action of its cytotoxic component retained with improved toler-ability［J］.Toxicol Appl Pharmacol，2013，273（2）：298-313.

［10］FDA.Pharmacology review（s），125399Orig1s000 PharmR［EB/OL］.（2011-19-08）［2015-12-18］http：//www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/ nda/2011/125399_adcetris_toc.cfm.

［11］Entwistle J，Brown JG，ChooniedassSA，Macdonald GC.Preclinical evaluation of VB6-845：an anti-EpCAM immunotoxin with reduced immu-nogenicpotential［J］.CancerBiotherRadio，2012，27（9）：582-592.

［12］Guidance ICH.S6（R1）：Preclinical Safety Evalu-ation of Biotechnology-derived Pharmaceuticals. ［EB/OL］（2011）［2015-12-18］http：//www.ich.org/ fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/ Safety/S6_R1/Step4/S6_R1_Guideline.pdf

［13］Food and Drug Administration，HHS.International ConferenceonHarmonisation；Addendumto InternationalConferenceonHarmonisation Guidance on S6 Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived Pharmaceuticals；Availability. Notice［J］.Fed Register，2012，77（97）：29665-29666.

［14］Guideline ICHHT.Nonclinical evaluation for anti-cancer pharmaceuticals S9［C］//International Con-ference on Harmonization of Technical Require-ments for Registration of Pharmaceuticals for Hu-man Use（ICH）.2009.

［15］Zong Y，Mao Y，Zhang XF，Yuan BJ，Lu GC. Concerns of the safety evaluation of antibodydrug conjugates［J］.Chin J New Drug（中國新藥雜志），2013，22（23）：2759-2764，2778.

［16］Lobo ED，Balthasar JP.Antibody pharmacokinet-ics and pharmacodynamics［J］.J Pharm Sci，2004，93（11）：2645-2668.

［17］Guo JJ，Gao R，Quan TF，Zhu LY，Shi B，Zhao YY，et al.Progress in pharmacokinetic study of antibody-drug conjugates［J］.Acta Pharmaceut Sin（藥學學報），2015，50（10）：1203-1209.

［18］Kamath AV，Iyer S.Preclinical pharmacokinetic considerations for the development of antibody drug conjugates［J］.Pharm Res，2015，32（11）：3470-3479.

［19］Rao CS，Deshpande S.Challenges in antibodydrug conjugate discovery：a bioconjugation and analytical perspective［J］.Bioanalysis，2015，7 （13）：1561-1564.

［20］Stephan JP，Wong WL.Challenges in developing bioanalytical assays for characterization of anti-body-drug conjugates［J］.Bioanalysis， 2011，3 （6）：677-700.

［21］Bornstein GG.Antibody drug conjugates：preclinical considerations［J］.AAPS J，2015，17（3）：525-534.

［22］Behrens CR，Liu B.Methods for site-specific drug conjugation to antibodies［J］.MAbs，2014，6（1）：46-53.

［23］Li CC，Wang M，Zhang J.Perfect coupling of antibodies with small molecule drugs：site-specific conjugation for antibody-drug conjugates［J］.Prog Pharm Sci（藥學進展），2015，39（4）：283-292.

［24］Zhu GD，F(xiàn)uYX.Design of next generation antibody drug conjugates［J］.Acta Pharmaceut Sin（藥學學報），2013，48（7）：1053-1070.

［25］Teicher BA.Antibody-drug conjugate targets［J］. Curr Cancer Drug Tar，2009，9（8）：982-1004.

（本文編輯：齊春會）

Strategy of antibody-drug conjugates in preclinical safety evaluation

HONG Min1，2，ZHAO Xiao-ping1，2，MA Jing1，2
（1.National Center for New Drug Safety Evaluation and Research in Shanghai，Shanghai 201203，China；2.Shanghai Innostar Biotechnology Co.Ltd.，Shanghai 201203，China）

Abstract：Recently，increasing cancer researches focus on antibody-drug conjugates（ADCs）which can improve the anti-tumor potency with less adverse effect while benefiting patients in the future.However，safety evaluation of ADCs is a big challenge because of complex components as well as in experience in preclinical studies.In this review，the authors reviewed the mode of action，hazard risks，and toxicity observed in preclinical/clinical studies of ADCs，summarized the preclinical studies of Adcetris（brentuximab vedotin）and Kadcyla（ado-trastuzumab emtansine），and suggested a better strategy of ADCs in preclinical safety evaluation.

Key words：antibody-drug conjugates；safety evaluation；tumors；molecular targeted therapy

中圖分類號：R967

文獻標志碼：A

文章編號：1000-3002-（2016）01-0007-06

Foundationitem：TheprojectsupportedbyNationalScienceandTechnologyMajorProjectofChina（2012ZX09302002）Corresponding author：MA Jing，E-mail：jma@ncdser.com

收稿日期：（2015-12-13接受日期：2015-12-17）

基金項目：國家科技重大專項（2012ZX09302002）

通訊作者：馬 璟，E-mail：jma@ncdser.com