羅 云， 顧亞萍， 廖小平

(上海市嘉定區(qū)安亭醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 201805)

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·臨床研究·

SCH患者左甲狀腺片替代治療前后動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素的變化

羅 云， 顧亞萍， 廖小平

(上海市嘉定區(qū)安亭醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 201805)

目的 觀察亞臨床甲狀腺功能減退左甲狀腺素片替代治療前后動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素的變化。方法 根 據(jù)TSH將研究對(duì)象分為三組： 對(duì)照組： 0.4mU/L10mU/L。比較三組間動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素(BMI、TC、TG、LDL-C、HDL-C、SBP、DBP、HBA1C、HCY、baPWV、baABI)的差異，并對(duì)A、B兩組行左甲狀腺素片替代治療3個(gè)月，比較替代治療后上述危險(xiǎn)因素的變化。結(jié)果 A、B兩組的BMI、TC、TG、LDL-C、HCY、baPWV較健康對(duì)照組顯著升高，HDL-C顯著降低(P<0.05)，B組的TG、LDL-C、HCY、baPWV較A組進(jìn)一步升高，HDL-C進(jìn)一步降低(P<0.05)。經(jīng)過替代治療后，A組TSH、TC、HCY、baPWV較治療前顯著降低(P<0.05)。B組TSH、BMI、TC、TG、LDL-C、HCY、baPWV較治療前顯著降低(P<0.05)。以baPWV作為應(yīng)變量，其他危險(xiǎn)因素為自變量行多元逐步回歸分析，提示baPWV與TSH、TC、LDL-C、HDL-C、HCY獨(dú)立相關(guān)，與其他因素?zé)o關(guān)。結(jié)論 亞臨床甲減存在多種動(dòng)脈粥樣硬化、心腦血管疾病的高危因素，TSH輕度升高階段便可采用小劑量左旋甲狀腺素鈉替代治療，從而改善血脂異常、防止動(dòng)脈硬化癥，以減少心血管疾病的發(fā)生。

亞臨床甲狀腺功能減退； 動(dòng)脈粥樣硬化； 左甲狀腺素鈉； 替代治療

亞臨床甲狀腺功能減退(subclinical hypoth-yroidism, SCH)是以血清促甲狀腺激素(thyrotropin，thyroid stimulating hormone, TSH)水平增高，血清游離甲狀腺激素(FT4)和血清游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)水平在參考范圍內(nèi)為特點(diǎn)的一種內(nèi)分泌代謝性疾病[1]。其患病率為3%～5%,目前主要采用血清TSH>4 mU/L為診斷標(biāo)準(zhǔn)。其主要危害是發(fā)展為臨床甲減和引起血脂增高，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化和心血管疾病[2]。因此，對(duì)亞臨床甲減的診治不容忽視。認(rèn)為亞臨床甲減需要治療的3個(gè)指征為： (1) 高 膽固醇血癥；(2) TSH>10 mU/L；(3) 甲狀腺自身抗體陽性[3]。對(duì)于單純4mU/L

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012至2015年在上海市嘉定區(qū)安亭醫(yī)院內(nèi)分泌科門診及病房住院的80例SCH患者，男36例，女44例。診斷標(biāo)準(zhǔn)均符合血清促甲狀腺激素(TSH)水平增高，血清游離甲狀腺激素(FT4)和血清游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)水平在參考范圍內(nèi)，無明顯甲減癥狀、體征。以上患者均為首次診斷亞臨床甲減且未服用任何甲狀腺治療藥物的患者。同時(shí)除外其他原因引起的甲狀腺機(jī)能異常，如中樞性甲狀腺功能減退癥、低T3綜合征、藥物性甲減、手術(shù)后甲減、放射碘治療后甲減等，排除高血壓、糖尿病、嚴(yán)重心腦血管疾病、外周血管疾病、肝，腎，肺慢性疾病、自身免疫性疾病、服用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑等。40例正常健康者為對(duì)照組。詳細(xì)收集病史，進(jìn)行體格檢查。

1.2 方法

根據(jù)血清TSH水平，將研究對(duì)象分為3組。對(duì)照組： 0.4mU/L10mU/L。3組資料具有可比性。

1.2.1 一般情況 記錄患者性別、年齡、身高、體質(zhì)量，測(cè)量血壓、脈搏及心率，根據(jù)公式計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)=體質(zhì)量/身高(m2)。

1.2.2 生化指標(biāo)檢測(cè) 所有患者晨起空腹抽取靜脈血。應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀化驗(yàn)總膽固醇(total cholesterol, TC)、三酰甘油(triglyceride, TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein, HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein, LDL-C)、空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG)、糖化血紅蛋白(HBA1C)等指標(biāo)。促甲狀腺激素(TSH)，血清游離甲狀腺激素(FT4)、血清游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)，甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody, A-TG)、甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody, A-TPO)。

1.2.3 baPWV、ABI的測(cè)定 利用歐姆龍全自動(dòng)動(dòng)脈硬化檢測(cè)儀VP-1000，對(duì)患者行雙側(cè)肢體PWV、ABI檢測(cè)，在25℃條件，由專業(yè)工作人員進(jìn)行操作，檢測(cè)前患者平臥休息，連續(xù)測(cè)量3次，每次檢測(cè)時(shí)間間隔5min，取3次測(cè)量平均值，baPWV檢測(cè)結(jié)果取雙側(cè)中高值，baABI檢測(cè)結(jié)果取雙側(cè)中低值[9]。

1.2.4 左甲狀腺素片的替代治療 入選的亞臨床甲減患者應(yīng)用左甲狀腺素鈉(優(yōu)甲樂)治療，劑量從小劑量12.5μg/d開始，逐步調(diào)整左甲狀腺素鈉(Levothyroxine)的用量，盡量使TSH在3個(gè)月內(nèi)下降到TSH 0.4～4mU/L，并維持在TSH 0.4～4mU/L之間。3個(gè)月后復(fù)查一般情況、生化資料、甲狀腺功能、baPWV及baABI。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 一般資料比較

3組患者ABI均在正常范圍，進(jìn)一步證實(shí)入選患者均未合并外周動(dòng)脈疾病，排除外周動(dòng)脈疾病對(duì)研究結(jié)果的干擾。與對(duì)照組相比較，A、B兩組的BMI、TC、TG、LDL-C、HCY、baPWV顯著升高，HDL-C顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(P<0.05)與A組相比較，B組的TG、LDL-C、HCY、baPWV進(jìn)一步升高，HDL-C進(jìn)一步降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(P<0.05)，見表1。

表1 三組間臨床和生化指標(biāo)比較

注： 與對(duì)照組比較*P<0.05；與A組比較#P<0.05

2.2 將SCHA組、B組治療前后TSH、BMI、TC、TG、HDL-C、LDL-C、HCY、baPWV、baABI的比較

同組間治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。A組治療后與治療前相比較，TSH、TC、HCY、baPWV顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。B組治療后與治療前相比較，TSH、BMI、TC、TG、LDL-C、HCY、baPWV顯著降低，HDL-C顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 亞臨床甲減A組、B組替代治療后各危險(xiǎn)因素的變化比較

*P<0.05；**P<0.01，與同組治療前比較；△P<0.05，兩組間治療后比較

2.3 SCH組TSH治療前與各指標(biāo)相關(guān)性研究

SCH組TSH與BMI、TC、TG、LDL-C、HCY、baPWV呈正相關(guān)(r值分別為0.51、0.47、0.82、0.70、0.78、0.78，P<0.05)。TSH與HDL-C呈負(fù)相關(guān)(r值為-0.62，P<0.05)。

2.4 SCH組baPWV升高危險(xiǎn)因素的分析

在SCH患者中，以baPWV作為應(yīng)變量，以TSH、TC、TG、LDL-C、HDL-C、HCY作為自變量，行多元逐步回歸分析，提示baPWV與TSH、TC、LDL-C、HDL-C、HCY獨(dú)立相關(guān)，與其他因素?zé)o關(guān),見表3。

表3 baPWV的多元逐步回歸

3 討 論

SCH是一種病理狀態(tài)，其機(jī)制是甲狀腺激素合成和釋放發(fā)生障礙，主要表現(xiàn)為促甲狀腺激素水平的變化。近年來，隨著TSH檢測(cè)技術(shù)不斷提高和改進(jìn)，亞臨床甲狀腺功能減退檢出率也越來越高。由于其臨床表現(xiàn)不典型，早期容易被忽視，最終導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化、血脂異常及心功能不全等不良事件。研究證實(shí)，SCH是心血管疾病獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

本研究發(fā)現(xiàn)，TSH輕度升高的SCH便出現(xiàn)BMI、TC、TG、LDL-C、HCY、baPWV相對(duì)健康對(duì)照組升高，HDL-C降低。且TSH較高的SCH的TG、LDL-C、HCY、baPWV進(jìn)一步升高，HDL-C進(jìn)一步降低。從而再次證實(shí)，SCH早期便可引起脂代謝異常、高同型半胱氨酸血癥及動(dòng)脈僵硬度增加，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生。目前認(rèn)為SCH與脂代謝異常密切相關(guān)原因可能如下： (1) 甲狀腺激素能刺激LDL-C受體活性，甲狀腺功能減退時(shí)LDL-C清除率下降，使LDL-C升高；(2) 甲狀腺功能減退時(shí)脂蛋白脂肪酶活性下降，TC清除率下降，膽固醇、膽酸排泄減少，造成TC升高;(3) 甲狀腺激素能促進(jìn)脂肪組織中TG的合成與動(dòng)員，使血中游離脂肪酸濃度升高和提高脂蛋白酶的活性。甲減時(shí)，流向肝臟的游離脂肪酸增多導(dǎo)致極低密度脂蛋白(VLDL)產(chǎn)生增多，繼而形成高TG血癥。研究發(fā)現(xiàn)，隨著左甲狀腺素片的替代治療，A組TSH、TC、HCY、baPWV顯著降低，B組TSH、BMI、TC、TG、LDL-C、HCY、baPWV顯著降低，HDL-C顯著升高，提示兩組經(jīng)替代治療后不論在改善脂代謝紊亂、或是高HCY血癥上均有所獲益，預(yù)測(cè)遠(yuǎn)期上可降低心腦血管事件的作用。

反映動(dòng)脈僵硬度及預(yù)測(cè)心腦血管事件的“金標(biāo)準(zhǔn)”是主動(dòng)脈脈搏波速度[10]。但由于其操作較為復(fù)雜而難以在臨床常規(guī)檢查中應(yīng)用，常用baPWV替代主動(dòng)脈波傳導(dǎo)速度進(jìn)行動(dòng)脈僵硬度預(yù)測(cè)。通常以baPWV>1400cm/s作為參考值；1400～1800cm/s 為亞健康的開始，必須引起注意，要開始預(yù)防。本研究發(fā)現(xiàn)，SCH患者baPWV均高于參考值1400cm/s，其中A組為(1415.17±53.16) cm/s，B組為(1483.37±53.62) cm/s。多因素逐步回歸提示，除了脂代謝紊亂、高同型半胱氨酸血癥等引起動(dòng)脈硬化的常見危險(xiǎn)因素外，TSH是baPWV升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。由此可見，甲狀腺素有顯著改善血管內(nèi)皮功能的作用，SCH患者甲狀腺激素水平下降，TSH升高，在動(dòng)脈管壁形態(tài)或結(jié)構(gòu)出現(xiàn)改變前，即沒有出現(xiàn)動(dòng)脈IMT增厚、動(dòng)脈粥樣斑塊形成及動(dòng)脈狹窄之前，血管內(nèi)皮舒張功能已開始降低，動(dòng)脈壁的柔韌性降低， 彈性減弱，僵硬度增高，baPWV升高。這與國內(nèi)外學(xué)者研究結(jié)果是相同的[11-12]。研究通過左甲狀腺素片干預(yù),A、B兩組baPWV均明顯下降，其中A組baPWV降至1400cm/s以下，提示SCH引起早起動(dòng)脈僵硬度的增加是可逆的，除了傳統(tǒng)主張的如戒煙、控制體質(zhì)量、多做戶外活動(dòng)、低脂低糖、高維生素高纖維素飲食等改善方式，合理地治療亞臨床甲減同樣有著重要意義。

研究提示SCH雖存在多種動(dòng)脈硬化危險(xiǎn)因素，然而與對(duì)照組相比較收縮壓、舒張壓水平卻無明顯差異。這種情況不能簡(jiǎn)單視為血壓水平正?；蚴抢硐??？紤]可能原因?yàn)樯鲜鲆蛩仉m然可導(dǎo)致血管阻力增加，可使血壓輕度增高，但亞臨床甲減本身可導(dǎo)致心輸出量下降，故血壓表現(xiàn)為相對(duì)正常，這種正?？赡苁遣±硇缘?。

綜上所述，SCH存在多種動(dòng)脈粥樣硬化、心腦血管疾病的高危因素，TSH輕度升高階段便可采用小劑量左旋甲狀腺素鈉替代治療，可改善血脂異常、防止動(dòng)脈硬化癥，以減少心血管疾病的發(fā)生和阻止發(fā)展為臨床型甲減，提高患者的生活質(zhì)量。在使用過程中需考慮藥物應(yīng)用中可能引起的不良反應(yīng)，權(quán)衡利弊，適當(dāng)替代。

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Changes of atherosclerosis risk factors in patients with subclinical hypothyroidism after levothyroxine replacement therapy

LUOYun,GUYa-ping，LIAOXiao-ping

(Dept. of Endocrinology, Anting Hospital, Jiading, Shanghai 201805, China)

Objective To observe the changes of atherosclerosis risk factors in patients with subclinical hypothyroidism after levothyroxine replacement therapy. Methods Eighty patients with subclinical hypothyroidism(SCH) including 48 cases with 4mU/L10mU/L(group B), and 40 normal subjects with 0.4mU/L

subclinical hypothyroidism； atherosclerosis； levothyroxine； replacement therapy

10.16118/j.1008-0392.2016.06.010

2016-04-18

羅 云(1982—)，女，主治醫(yī)師，碩士.E-mail： 46474996@qq.com

廖小平.E-mail： xpliao135@163.com

R 582+2

A

1008-0392(2016)06-0054-05