◎ 本刊記者 張萌欣

從復旦大學藥物專利授權(quán)看生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的產(chǎn)學研合作

◎ 本刊記者 張萌欣

3月15日，復旦大學生命科學學院楊青教授團隊研發(fā)出的具有自主知識產(chǎn)權(quán)的腫瘤免疫治療藥物IDO抑制劑，在專利許可轉(zhuǎn)讓中可最高獲得6500萬美元的收益。這條消息立刻引起轟動，可看作我國高校產(chǎn)學研合作的典范和利用自主知識產(chǎn)權(quán)專利進行交易的里程碑式事件。

與復旦大學進行專利交易的美國滬亞公司，是一家專注于中國原創(chuàng)生物醫(yī)藥開發(fā)的公司，遴選出經(jīng)過前期驗證、具有良好應用前途的臨床前或臨床階段候選藥物，利用該公司與海外臨床試驗機構(gòu)和市場建立的合作資源，促進中國原創(chuàng)藥物的國際化進程。滬亞不是嚴格意義上的實驗室研發(fā)機構(gòu)，而更加側(cè)重于對醫(yī)藥市場信息的廣泛和深入調(diào)研，挑選出最有增值獲益可能的藥物化合物，驗證臨床效果后再次進行交易。滬亞在美國圣地亞哥和中國上海設有聯(lián)合總部，在北京、深圳、廣州、杭州、武漢、成都、泰州設有辦事處。其中國辦事處的選址大多位于高新技術(shù)企業(yè)、生物醫(yī)藥企業(yè)和科研機構(gòu)聚集的科技園區(qū)，便于起到與中國生物醫(yī)藥領域的產(chǎn)學研機構(gòu)建立合作關(guān)系的作用。此次IDO抑制劑專利交易也符合滬亞獲得開發(fā)許可權(quán)，進行藥物國際化發(fā)展的商業(yè)模式。滬亞公司豐富的臨床經(jīng)驗，可加快IDO抑制劑的開發(fā)進程，實現(xiàn)早日臨床應用的目標。

復旦大學的此次專利交易，是將IDO抑制劑有償許可給滬亞公司。滬亞公司首先支付復旦大學一定額度的首付款，如果IDO抑制劑在后期的國外臨床試驗中取得良好效果；在歐盟、美國、日本成功上市；年銷售額達到不同的目標，滬亞公司累計向復旦大學支付不超過6500萬美元的費用?？梢钥闯?，在雙方的約定中分階段設置了細致的目標，當各里程目標達成后獲得付款，6500萬美元是付款總額的最高上限。

專利許可與專利轉(zhuǎn)讓有著本質(zhì)上的不同，即復旦大學仍然擁有該專利的所有權(quán)，滬亞公司則在中國大陸及港澳臺地區(qū)外擁有該專利的全球獨家臨床開發(fā)和市場銷售權(quán)利。而在區(qū)域限制之外的中國大陸及港澳臺地區(qū)，復旦大學今后仍然可將該專利許可轉(zhuǎn)讓給國內(nèi)任意第三方機構(gòu)。專利許可僅是讓渡了使用專利技術(shù)的權(quán)利，復旦大學仍然擁有IDO抑制劑的專利權(quán)，這也是國際上比較流行的一種專利交易。

IDO（ 吲 哚 胺-2,3-雙 加 氧酶）是一種細胞內(nèi)含亞鐵血紅素的酶，很多生理病變過程與其相關(guān)。目前現(xiàn)有的IDO抑制劑抑制效力普遍低下，國際上有關(guān)IDO抑制劑藥物的研發(fā)工作競爭熱烈，美國New link Genetics公司與Incyte公司的NLG919與INCB024360兩個化合物已經(jīng)進入臨床試驗，但目前仍無IDO抑制劑藥物進入市場。IDO抑制劑作為具有新藥靶和新機制的藥物，可用于治療腫瘤性疾病、癌癥、阿爾茨海默病、自身免疫性疾病、白內(nèi)障、心境障礙、抑郁癥或焦慮癥等多種重大疾病，其社會和經(jīng)濟效益前景十分廣闊。

楊青教授自2006年從日本回國加入復旦大學后，帶領其研究小組，致力于發(fā)現(xiàn)高活性、新型的IDO抑制劑，研究其在腫瘤、阿爾茨海默病治療方面的作用機制，為腫瘤、阿爾茨海默病等重大疾病的治療提供新型候選藥物和方法。研究團隊的研究系統(tǒng)而深入，從制備重組人IDO、利用天然提取和化學合成方法篩選IDO抑制劑、確定IDO抑制劑有效骨架結(jié)構(gòu)、研究IDO抑制劑抗腫瘤、抗阿爾茨海默癥作用及機制到進行細胞水平和動物水平的抑制效力實驗。可以說，該研究團隊基本完成了一種新型IDO抑制劑的臨床前實驗室研究工作，是進一步推動該抑制劑向臨床試驗轉(zhuǎn)化的時候了。

然而，新藥的臨床轉(zhuǎn)化是異常復雜的高風險高投入事件。藥物的臨床試驗通常要經(jīng)歷三期不同數(shù)量規(guī)模的志愿者試驗，藥物I期臨床試驗需要2年左右時間，II期、III期臨床試驗則分別需要2-3年時間。每一步試驗的失敗都將導致前功盡棄，大量的工作和心血付之東流。根據(jù)塔夫茨大學藥物開發(fā)研究中 心（Tufts Center for the Study of Drug Development）2014年的研究報告，近十年來，一個新藥的研發(fā)總成本達到25.58億美元，其中臨床試驗花費達到14.6億美元，占總費用的57%以上。因此，新藥臨床轉(zhuǎn)化所需要的人力、物力、財力和時間遠遠超過一個從事基礎研究的實驗室所能承擔的范圍，與富有臨床轉(zhuǎn)化試驗經(jīng)驗的企業(yè)進行產(chǎn)學研合作，進一步推動新藥的應用開發(fā)是研究者的最佳選擇。國內(nèi)的醫(yī)藥企業(yè)承擔藥物開發(fā)高風險的能力較差，更尚且不具備在全球市場進行醫(yī)藥產(chǎn)品布局的能力，復旦大學的合作可謂是跨國界的產(chǎn)學研合作、專利輸出典范，是我國促進科學技術(shù)成果轉(zhuǎn)化的好榜樣。正如復旦大學官方評價，是前沿基礎研究走向應用的全新嘗試，希望能在科技創(chuàng)新引領產(chǎn)業(yè)發(fā)展中探索一條創(chuàng)新之路。

近年來，頂尖科學家歸國創(chuàng)業(yè)和國際風投頻繁注資讓中國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)呈現(xiàn)出蓬勃發(fā)展的態(tài)勢，越來越多的中國企業(yè)利用原創(chuàng)科技成果開展國際合作，將專利藥物項目有償許可給國外知名藥企，如中國企業(yè)和黃醫(yī)藥、百濟神州、信達生物、恒瑞醫(yī)藥、康方生物等等，其中信達生物制藥公司與國際藥企禮來公司在2015年10月達成的有關(guān)三個腫瘤免疫治療雙特異性抗體藥物的全球開發(fā)合作協(xié)議，里程碑付款總額更是超過10億美元，成為我國迄今為止金額最大的生物醫(yī)藥國際合作項目。由此可見，復旦大學與滬亞公司的簽訂的專利許可并非天價，是我國高?？蒲谐晒D(zhuǎn)化太少才致使該消息引起轟動。

在未來，隨著我國政府對原始創(chuàng)新成果的日益重視和持續(xù)投入，會有更多的研究成果陸續(xù)涌現(xiàn)。近日，國務院印發(fā)了《實施〈中華人民共和國促進科技成果轉(zhuǎn)化法〉若干規(guī)定》的通知，鼓勵研究機構(gòu)將研究成果向企業(yè)或者其他組織轉(zhuǎn)移。頂層設計已經(jīng)完成，在實踐中更應該以開放的心態(tài)進行產(chǎn)學研合作，加快科技成果走出實驗室創(chuàng)造效益。新藥研發(fā)上市是一項復雜的系統(tǒng)過程，復旦大學與滬亞公司合作，可將其從臨床試驗中解脫出來，繼續(xù)專注于基礎研究工作。國內(nèi)藥企由于新藥研發(fā)風險高周期長、審批復雜、難以進入醫(yī)保目錄等原因，投資新藥的驅(qū)動力不強，借助國際資本“出海發(fā)展”加速產(chǎn)業(yè)化進程不失為一條良策。在實際工作中，由于科技成果轉(zhuǎn)化涉及多方合作，因合作關(guān)系惡化導致合作終止的案例時有發(fā)生。產(chǎn)學研各方既要講究合作也要權(quán)責明晰，研究者的主要精力應放在課題的攻關(guān)上，側(cè)重前端發(fā)開，不應因橫向工作的開展影響正常的科研工作；企業(yè)更應專注成果的放大生產(chǎn)、市場轉(zhuǎn)化，側(cè)重下游與市場的對接；中介服務、投融資機構(gòu)則應側(cè)重解決信息不對稱問題，作好合作制度和機制體制建設，增強合作的可操作性。希望今后有更多的生物醫(yī)藥科研成果通過產(chǎn)學研合作和資本力量轉(zhuǎn)化成功，早日走向市場造福民眾。