黃智昊　鐘陸行

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·食管癌專欄·

食管癌放療技術及放療方式研究進展

黃智昊①鐘陸行②

摘要食管癌（esophageal carcinoma）是最常見的消化道腫瘤之一，其發(fā)病率及死亡率均較高。局部晚期食管癌經(jīng)手術治療后極易復發(fā)，預后不良，以手術為基礎的綜合治療在降低食管癌復發(fā)率、提高患者生存等方面發(fā)揮著重要作用。放射治療作為食管癌綜合治療的重要組成部分，從傳統(tǒng)的二維放療到如今的三維適形放療、調(diào)強適形放療、圖像引導放療、容積弧形調(diào)強放療，其放療技術經(jīng)歷了較大的發(fā)展，一定程度上改變了以往放療靶區(qū)劑量不足、對器官造成危害的劑量過高等缺陷，提高了放療精確度。目前臨床在術前放療、術后放療以及放化療結合等放療方式上有了一些新的認識。本文就食管癌放療技術及放療方式的研究進展進行綜述。關鍵詞食管癌放射治療研究進展

食管癌（esophageal carcinoma）是原發(fā)于食管黏膜上皮的惡性腫瘤，也是最常見的消化道惡性腫瘤之一。在20世紀70年代我國的癌癥死因調(diào)查中，食管癌居第二位，而到了20世紀90年代與2l世紀初則居第四位［1］。放射治療一直是食管癌最重要的治療方式之一，隨著放療技術的提升，以精確定位、精確計劃和精確治療為核心的精確放療得到了快速的發(fā)展，對放療方式的研究也有了新的認識。本文就食管癌放療技術及放療方式的研究進展綜述如下。

1　食管癌放療技術的研究

1.1三維適形放療

三維適形放療（three dimensional conformal radiotherapy，3DCRT）是通過CT圖像重建腫瘤的三維結構，利用適形擋鉛或多葉光柵形成適形靶區(qū)的照射野，使劑量分布在三維空間上與靶區(qū)適形的放療技術。常規(guī)放療因其二維的照射方式以及照射野設置的缺陷，靶區(qū)定位的準確度較差，導致腫瘤靶區(qū)不能接受到足夠的劑量，而周圍正常組織受量又過高。3DCRT可以使高劑量分布區(qū)與靶區(qū)保持高度一致，能夠讓腫瘤靶區(qū)接受到足夠的照射劑量的同時降低周圍正常組織受量，相關的不良反應也得以減少。近年來多宗臨床試驗［2-5］評價了3DCRT的療效，在局部控制率、無疾病生存期較二維放療均有所提高，放射性食管炎、放射性肺炎等不良反應發(fā)生率降低。亦有報道［2-3］在遠期生存上3DCRT較常規(guī)放療也有所提高，其中Lin等［2］所報道5年生存率達到了34%，中位總生存（overall survival，OS）達到了25.2個月。需要指出的是，患者的疾病分期和放療劑量仍是影響其長期生存的關鍵因素。

1.2調(diào)強適形放療

調(diào)強適形放療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）是在三維適形放療基礎上發(fā)展起來的一項新技

1.3圖像引導放療

3DCRT和IMRT放療都是以靜態(tài)CT作為基礎圖像，在放療過程中不作更改，因此由于分次照射所產(chǎn)生的擺位誤差以及靶區(qū)周圍器官組織運動所產(chǎn)生的變化容易造成照射劑量上的改變。圖像引導放療（image guide radiation therapy，IGRT）則是將放射治療設備與影像裝置相結合，在分次治療擺位時和治療中采集圖像和其他信號，并利用它們指導此次治療和后續(xù)分次治療［9］，從而對分次放療過程中腫瘤本身的容積變化和擺位誤差以及因周圍器官運動等因素造成的放療照射劑量分布的改變起到了很好的糾正作用，提升了放療的精確度。劉凱等［10］評價了80例患者通過IGRT治療胸段食管癌的近期療效，結果顯示其近期療效總有效率高達98.5%，且消化道反應和呼吸道反應較IMRT組患者更輕。Nguyen等［11］通過對10例食管癌放療患者（其中9例行IGRT）的隨訪分析，認為IGRT能夠提高靶區(qū)放療受量、降低患者毒性反應并提高患者耐受程度。王振華等［12］將170例胸段食管癌患者隨機分為IGRT組和IMRT組進行對比研究，結果顯示IGRT可以通過糾正和降低擺位誤差使累及器官和靶區(qū)劑量分布更加準確，減少治療過程中的不良反應，從而獲得良好的治療效果。

1.4容積弧形調(diào)強放療

容積弧形調(diào)強放療（volumetric modulated arc therapy，VMAT）是在IGRT基礎上，集新型高精尖加速器與逆向優(yōu)化治療計劃設計軟件、精密三維和兩維的劑量驗證設備于一體的腫瘤放療最新技術［13］，不但具備IGRT中隨時對腫瘤放射劑量的精度進行調(diào)整從而降低各類誤差的優(yōu)勢，還可以通過持續(xù)改變機架旋轉速度以及多葉準直器的位置來調(diào)整各個角度的劑量強度，并且能在機架旋轉的同時不間斷照射，從而縮短了治療時間，進一步提高了治療精度［14］。Lin等［15］將20例胸段局部晚期食管癌患者分別進行IMRT和VMAT，對比分析發(fā)現(xiàn)雙方具有相似的PTV覆蓋度和肺V10，在脊髓最大受量、心臟平均受量、肺V20上，VMAT組較IMRT組更低。Zhang等［16］將11例上胸段食管癌患者分別進行5野IMRT和單弧、雙弧、三弧VMAT，結果顯示四種放療方式得到了相似的PTV和OAR劑量分布，而VMAT計劃則在心肺受量、適形指數(shù)、機器跳數(shù)以及治療時間上較IMRT計劃更具優(yōu)勢。目前VMAT臨床應用不多，相關報道較少，還有待進一步研究。

2　食管癌放療方式的研究

2.1術前放療

因解剖位置的關系，食管癌容易侵犯周圍的大血管、氣管、支氣管等組織，也容易發(fā)生淋巴結轉移，因此單純手術治療效果較差，手術切除率低，且容易復發(fā)轉移。行術前放療（preoperative radiotherapy）理論上能有效減小腫塊的體積，減輕腫瘤對周圍組織的浸潤，降低局部復發(fā)率，提高手術治療效果。Schwer等［17］將1 033例局部晚期食管癌患者分為單純手術組和術前放療加手術組作比較分析顯示，無論是中位OS或3年生存率，術前放療加手術組較單純手術組均有優(yōu)勢，分別為27個月、18個月和43%、30%。國內(nèi)有研究［18］對比分析了食管癌術前放療的療效，結果顯示術前放療僅在手術切除率和1年生存率方面有優(yōu)勢，手術病死率和并發(fā)癥發(fā)生率方面并未顯示出優(yōu)勢，術后并發(fā)癥患者發(fā)生例數(shù)上甚至更高。目前認為術前放療對于提高手術切除率及降低局部復發(fā)有效果，但同時有可能會增加并發(fā)癥的發(fā)生風險，能否真正提高遠期生存率還不明確，因此尚不推薦行術前單純放療。

2.2術前放化療

對于局部晚期的食管癌患者來說，術前放化療（preoperative chemoradiotherapy）能夠通過放療和化療互補的抗腫瘤作用，協(xié)同殺滅腫瘤細胞，從而降低手術難度和死亡風險，提高R0切除率。目前已有大量的臨床研究［19-22］證實了食管癌術前放化療的優(yōu)勢，以2012年發(fā)表于新英格蘭雜志的CROSS研究具有代表性［19］。該多中心、隨機對照研究共納入分析了366例食管癌患者，其中腺癌275例，鱗癌84例。178例患者手術前接受了為期5周的紫杉醇+卡鉑同步放化療，另188例患者僅行手術治療。結果顯示R0切除率方面術前放化療組達到了92%，手術組僅為69% （P＜0.001），且前者有29%的患者達到了病理學上的完全緩解（pCR）。中位OS術前放化療組達到49.4個月，手術組為24個月（P=0.003）。另有薈萃分析［20］納入了24項研究共4 188例食管癌患者，結果顯示術前放化療較單純手術能明顯降低死亡風險，且無論是鱗癌或腺癌均具有統(tǒng)計學意義。

術前放化療較單純手術能夠改善食管癌患者的生存已經(jīng)獲得廣泛認可，但近期來自法國的FFCD9901研究［23］卻得到了不一樣的結論。該研究入組了195例食管癌患者，其中鱗癌137例，腺癌57例。98例患者術前接受氟尿嘧啶+順鉑的同步放化療，另97例患者僅行手術治療。結果顯示R0切除率兩組分別為93.8%、92.1%（P=0.749），3年生存率為47.5%、53.0%（P=0.940），差異均無統(tǒng)計學意義，而術后死亡率為11.1%、3.4%（P=0.490），術前放化療組更高。該研究入組的患者鱗癌占多數(shù)，對于以鱗癌為主的我國食管癌臨床診治可能更具指導意義。鑒于歐美地區(qū)的食管癌以腺癌為主，術前放化療對食管鱗癌是否真正能夠取得生存獲益還有待觀察。

2.3術后放療

食管解剖位置復雜，單純手術治療食管癌容易出現(xiàn)腫瘤殘留，且淋巴結復發(fā)轉移率高。而術后放療（postoperative radiotherapy）能殺滅殘存的腫瘤細胞，理論上能夠降低局部復發(fā)風險，提高療效。Schreiber等［24］將術后病理分期為T3-4N0M0、T1-4N1M0共1 046例食管癌患者入組，其中363例患者行術后放療，683例患者僅行手術治療。生存分析顯示術后放療提高了病理分期為Ⅲ期的食管癌患者生存率，但未能提高Ⅱ期患者生存療效。Chen等［25］入組了1 715例接受了食管癌切除與三野淋巴結清掃術的患者，其中438例患者接受了術后放療。結果顯示5年生存率全組為32.8%，術后放療組和單純手術組分別為38%和29.6%（P=0.001），進一步分析發(fā)現(xiàn)對淋巴結轉移數(shù)≥3枚的患者獲益更為明顯。而近期來自中山大學汕頭醫(yī)院的報道［26］，通過將154例給予食管癌術后輔助治療（包括67例術后放療，57例術后化療，30例術后同步放化療）的患者與272例食管癌單純手術的患者進行對比分析顯示，術后輔助治療并不能提高生存率，尤其是對于N0的患者。對于國內(nèi)而言目前認為Ⅲ期以上或淋巴結陽性，特別是淋巴結轉移數(shù)≥3枚的食管癌患者行術后放療具有一定的治療價值，可能帶來生存獲益。

2.4術后放化療

對于局部晚期食管癌行手術治療后，行術后放療能夠降低復發(fā)率，提高生存，但放療仍為局部治療，而食管癌為全身性疾病，術后行放化療聯(lián)合（postoperative chemoradiotherapy）能否進一步提高治療效果，目前還有待觀察。林宇等［27］將304例行胸段食管癌三野淋巴結清掃術并術后證實有淋巴結轉移、無遠處血性轉移的患者進行分組分析，其中140例患者行50 Gy的術后單純放療，164例患者行紫杉醇+順鉑的同步放化療。結果顯示全組中位OS為49.7個月，5年生存率43.3%，其中術后同步放化療組和術后單純放療組5年生存率為47.4%、38.6%，中位OS為53.5個月、41.7個月（P=0.03），結論提示術后同步放化療可提高淋巴結陽性胸段食管鱗癌患者的生存率，不良反應患者能夠耐受。Lv等［28］將238例分期為Ⅱ～Ⅲ期食管鱗癌患者分為術前同步放化療組、術后同步放化療組和單純手術組。結果顯示三組中位無進展生存期（progression free survival，PFS）為48、61、39.5個月（P=0.033），中位OS為56.5、72、41.5個月（P= 0.015），術前或術后同步放化療組較單純手術組均有生存優(yōu)勢，但術前放化療和術后放化療組對比分析并無統(tǒng)計學意義。另有一納入了7個臨床試驗，共523例患者的薈萃分析［29］顯示，術后放化療能夠顯著提高生存率并降低局部復發(fā)。從目前的研究來看術后放化療對局部晚期食管癌患者療效較為確切，但缺乏權威的大樣本臨床研究驗證，且對于最佳化療用藥等技術參數(shù)還未形成統(tǒng)一的認識。

3　結語

隨著放療技術的不斷提高、放療設備的升級改進，食管癌的放療較以往有著較大的發(fā)展。常規(guī)放療技術存在靶區(qū)遺漏、劑量不足、正常組織受照射過大導致不良反應等問題，適形放療的運用使放射靶區(qū)和放射劑量的精確度上都有了較大的提升，IGRT 和VMAT等技術的出現(xiàn)使對放療精度的調(diào)節(jié)不僅局限于三維空間層面，對于隨時間變化產(chǎn)生的放療擺位誤差或器官運動產(chǎn)生的偏差也可以進行修正。大量現(xiàn)有資料已經(jīng)證實，以手術為基礎的綜合治療是局部晚期食管癌患者的最佳選擇，其中術前放療并發(fā)癥較多且并不能提高遠期生存率，目前應用較少，而術前放化療、術后放療以及術后放化療則有較多研究證實其能夠提高局部控制率，對于T分期較晚或淋巴結陽性的患者可能提高遠期生存率，但仍需大量臨床試驗進一步驗證。

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（2016-02-14收稿）

（2016-05-11修回）

（編輯：武斌校對：鄭莉）

Research progress on radiotherapy of esophageal carcinoma

Zhihao HUANG1，Luxing ZHONG2
Correspondence to：Luxing ZHONG；E-mail：zhongluxing3@163.com
1Jiangxi Medical School of Nanchang University，Nanchang 330006，China；2Department of Oncology，the First Affiliated Hospital of Nanchang University，Nanchang 330006，China

AbstractEsophageal cancer is one of the most common malignant tumors in the digestive tract.Its morbidity and mortality rates are high.Local advanced esophageal cancer relapses easily after operation and has a poor prognosis.Operation-based comprehensive treatment plays an important role in reducing the recurrence rate and increasing the survival rate.Radiotherapy is an important part of comprehensive treatment.From conventional radiotherapy two dimeusional conformal（2DCRT）to three dimensional conformal radiotherapy（3DCRT），intensity modulated radiation therapy（IMRT），image guide radiation therapy（IGRT），and volumetric modulated arc therapy（VMAT），radiotherapy technologies have experienced significant development.This development optimized the dose distribution and improved the accuracy of radiation.It has also provided a new understanding of the methods of radiotherapy，such as preoperation radiotherapy，post-operation radiotherapy，and radiotherapy combined with chemotherapy.The progress of radiotherapy research on esophageal cancer is reviewed in this paper.

Keywords：esophageal carcinoma，radiotherapy，research progress

doi：10.3969/j.issn.1000-8179.2016.12.157

作者單位：①南昌大學江西醫(yī)學院（南昌市330006）；②南昌大學第一附屬醫(yī)院腫瘤科

通信作者：鐘陸行zhongluxing3@163.com術，可根據(jù)不同靶區(qū)的三維形狀和周圍要害器官與靶區(qū)的具體解剖關系對照射野內(nèi)各點的照射束強度進行調(diào)節(jié)，從而在靶區(qū)表面形成特殊的凹形的等劑量分布，這是3DCRT所不能達到的，因此IMRT是更為精確的放療。Kumar等［6］將45例食管癌患者進行兩種放療方式的對比發(fā)現(xiàn)，與3DCRT相比，IMRT能有效降低肺部受量，從而降低放射性肺炎的發(fā)生。Kole等［7］通過對比分析認為IMRT能夠顯著降低心臟及右冠脈受量，左冠脈、肺、肝、腎等組織器官則不明顯。Freilich等［8］將232例食管癌患者分成IMRT和3DCRT兩組，對比發(fā)現(xiàn)兩組患者中位OS分別為2.6年、2.4年，3年生存率為41.5%、44.8%，中位無病生存期（disease free survival，DFS）為1.5年、2年，3年DFS為35.1%、39.1%，差異均無統(tǒng)計學意義，而IMRT在＞Ⅲ級的毒性反應發(fā)生率上較3DCRT更低。IMRT較3DCRT在靶區(qū)適形以及劑量分布上的優(yōu)勢已經(jīng)得到認可，但能否轉化為腫瘤療效的獲益還需要大量臨床資料驗證。

作者簡介

黃智昊專業(yè)方向為胸部腫瘤的放化療及分子靶向治療。

E-mail：351220443@qq.com